專利名稱：新的苯基烷氧基-苯基衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些式I的苯基烷氧基-苯基衍生物和類似物，涉及制備這些化合物的方法，這些化合物可用于與胰島素抗性有關的臨床疾病中，涉及它們的治療應用的方法和含有它們的藥用組合物。
背景技術：
胰島素抗性，定義為發(fā)生在許多患有或未患有糖尿病個體中的、在整個身體或單一組織如骨骼肌、心肌、脂肪和肝臟中對胰島素作用的敏感性的降低。胰島素抗性綜合征IRS指一組臨床表現，包括胰島素抗性，伴隨有血胰島素過多、可能的II型糖尿病、動脈高血壓、向心性(內臟的)肥胖、表現為脂蛋白水平紊亂的不良脂血癥(dyslipidemia)，其典型特征為VLDL(極低密度脂蛋白)濃度升高和HDL(高密度脂蛋白)濃度降低、小的致密LDL(低密度脂蛋白)顆粒的存在以及纖維蛋白溶解作用降低。
最新的流行病學研究證實，具有胰島素抗性的個體存在著極大增加的心血管疾病發(fā)病率和死亡率、特別是罹患心肌梗塞和中風的危險性。在非-胰島素依賴性糖尿病中，與動脈粥樣硬化相關疾病引起的死亡占全部死亡的最高可達80％。
在臨床醫(yī)學中，目前對需要增加IRS中的胰島素敏感性并由此改善血脂蛋白異常的認識僅限于認為所述血脂蛋白異?？梢詫е聞用}粥樣硬化的加速發(fā)展。
此外，目前仍沒有可以利用的、足以改善與IRS有關的代謝性疾病的藥物療法。迄今為止，II型糖尿病的治療還集中在對與該病有關的碳水化合物代謝失控的改善上。通過促分泌素如磺酰脲刺激內源性胰島素分泌以及(如果必要)給予外源性胰島素是使血糖水平正常所經常使用的方法，但這將進一步增加胰島素抗性(如果有的話)且不能改善IRS的其它臨床癥狀，也不能降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。此外，這樣的治療還涉及與低血糖有關的并發(fā)癥的嚴重危險性。
其它的治療方法集中在葡萄糖的代謝或吸收的異常上，包括雙胍類如二甲雙胍，或葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖。盡管這些藥物在某種程度上是有效的，但它們受到限制的臨床效果與其副作用有關。
一種新的治療方法涉及胰島素敏化劑如噻唑烷二酮的使用，所述噻唑烷二酮至少通過對核受體的激動作用而部分介導它們的作用。環(huán)格列酮為此類藥物的原型。在IRS的動物模型中，這些化合物似乎通過改善胰島素敏感性來改善胰島素抗性和有關的高甘油三酯血癥和高胰島素血癥以及糖尿病中的高血糖，胰島素的敏感性是通過主要在脂肪細胞中對脂質轉運和加工的作用來改善的，其結果是增強了在骨骼肌、肝和脂肪組織中胰島素的作用。
據報道，由于不能接受的毒性或者因為顯示出的不充分的效果，環(huán)格列酮以及隨后所述的噻唑烷二酮在臨床應用方面的開發(fā)已經中止。
因此，存在著對具有胰島素敏化特性的、新的和更好的化合物的需求。
同時待審的PCT申請SE00/02383公開了式(I)的化合物在治療與胰島素抗性相關疾病方面的用途 還公開了這種化合物的立體異構體和光學異構體和外消旋物以及藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑合物和晶型，在該式中A位于鄰位、間位或對位并代表 或 其中當X為0時R為氰基，當X為1時R為-BRa或SCORa，其中B為O、S、SO或SO2，其中Ra代表氫、烷基、芳基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任選被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、鹵素、-OH、SH、-O烷基、O-芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd、或-SO2Rd，其中Rc代表氫、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；-BB1Ra，其中當B為S、SO或SO2時B1為O，或當B為O時B1為S、SO或SO2，并且其中B和Ra與上面的定義相同；或者R為NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra與上面的定義相同；R2代表烷基、鹵素、芳基、烷基芳基、鏈烯基、炔基、硝基或氰基，并且其中所述烷基、芳基、鏈烯基、烷基芳基和炔基任選被Rb取代，其中Rb與上面的定義相同；-BRa，其中B和Ra與上面的定義相同；-SO2NRaRf，其中Rf代表氫、烷基、?；⒎蓟蛲榛蓟?，并且Ra與上面的定義相同；-SO2ORa，其中Ra與上面的定義相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra與上面定義相同；-NRcCOORd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc與上面的定義相同，Rk代表氫、烷基、芳基或烷基芳基；或者R2為-NRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；R1、R3和R4相同或不同，各代表氫、烷基、芳基、鏈烯基、炔基、氰基、鹵素或烷基芳基，其中烷基、芳基、鏈烯基或炔基任選被Rb取代；n為一個1到6的整數；X為一個0或1的整數；m為一個1到6的整數；D位于鄰位、間位或對位，并且代表烷基、酰基、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任選被Rb取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk與上面的定義相同；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk與上面的定義相同；-ORa，其中Ra與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；-SO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；-SORd，其中Rd與上面的定義相同；-SRc，其中Rc與上面的定義相同；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra與上面的定義相同；-SO2ORa，其中Ra與上面的定義相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra與上面的定義相同；
D′位于鄰位、間位或對位，并代表氫、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb與上面的定義相同；-ORf，其中Rf與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；D″位于鄰位、間位或對位，并代表氫、烷基、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb與上面的定義相同；-ORf，其中Rf與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同。
本申請書不要求在該申請書中所公開的化合物的權益。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 和其立體異構體和光學異構體和外消旋物以及藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑合物和晶型，在式中A位于鄰位、間位或對位并且表示 或 其中當x為0時R為氰基，當x為1時R為-BRa、OCORa或SCORa，其中B為O、S、SO或SO2，其中Ra代表氫、烷基、芳基、烷基芳氧基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任選被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、鹵素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(優(yōu)選Rb選自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、鹵素和-OH)，其中Rc代表氫、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；-BB1Ra，其中當B為S、SO或SO2時B1為O，或當B為O時B1為S、SO或SO2，并且其中B和Ra與上面的定義相同；或者R為-NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra與上面的定義相同；R2代表烷基、鹵素、芳基、烷基芳基、鏈烯基、炔基、硝基或氰基，并且其中所述烷基、芳基、鏈烯基、烷基芳基和炔基任選被Rb取代，其中Rb與上面的定義相同；-BRa，其中B和Ra與上面的定義相同；-SO2NRaRf，其中Rf代表氫、烷基、?；?、芳基或烷基芳基，并且Ra與上面的定義相同；-SO2ORa，其中Ra與上面的定義相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra與上面定義相同；-NRcCOORd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc與上面的定義相同，Rk代表氫、烷基、芳基或烷基芳基；或者R2為-NRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；R1、R3和R4相同或不同，各代表氫、烷基、芳基、鏈烯基、炔基、氰基、鹵素或烷基芳基，其中所述烷基、芳基、鏈烯基或炔基任選被Rb取代；x為一個0或1的整數(優(yōu)選x為1)；E代表式i的基團
或式ii的基團 式中X為S、O、NRz(其中Rz與下面的定義相同)、CH＝N或N＝CH，并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；或者E代表式iii的基團 式中X為S、O、NRz、-CH＝N或N＝CH，并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；其中Rz代表氫、烷基、芳基、烷氧基芳基、烷基聯苯基、烷氧基烷基芳基、?；摫交?、烷基苯二酰亞氨基、SO2Rz、CORd或烷基芳基(優(yōu)選Rz選自氫、烷基和烷基芳基)并且其中的烷基、芳基、烷氧基芳基或烷基芳基任選被Rb取代一次或多次，其中Rb選自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、鹵素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(優(yōu)選Rb選自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、NH2、＝O、鹵素和-OH)，其中Rc代表氫、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；或者E代表式iv的基團C3-C8環(huán)烷基 iv或者E代表式v的基團
其通過氮原子與L相連；或者E代表式vi的基團 或者E代表式vii的基團 其中D代表H、烷基、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任選被Rb取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk與上面的定義相同；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk與上面的定義相同；-ORa，其中Ra與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；-SO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；-SORd，其中Rd與上面的定義相同；-SRc，其中Rc與上面的定義相同；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra與上面的定義相同；-SO2ORa，其中Ra與上面的定義相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra與上面的定義相同；m為一個0或1的整數(優(yōu)選m為1)；
D’代表氫、烷基、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb與上面的定義相同；-ORf，其中Rf與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；CH＝CH-COORc，其中Rc與上面的定義相同；D”代表氫、烷基、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb與上面的定義相同；-ORf，其中Rf與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同。
L代表O或具有1到6個碳原子的亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選被一個或多個下面的基團間斷或封端O、S、SO、SO2、CO、NR1、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，條件是它們不相互連接，并且其中亞烷基鏈的碳可被一個或多個烷基、羥基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、鹵素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基取代，條件是當E為式i的基團時，L不代表[CH2]n-CH2-O，其中n為1到6的整數；并且Rt代表H、烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基或烷基聯苯基，其中各烷基鏈可被一個或多個羥基或烷氧基取代并且任選被一個或多個O間斷，條件是兩個雜原子不連接在同一碳原子上。
優(yōu)選L代表O、一個C1、C2、C3、C4或C5亞烷基鏈或者式(CH2)aZ1(CH2)bZ2的基團，其中a為0、1、2或3；Z1為不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，b為1、2或3并且Z2為不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、或RtN-CO-NRt，其中Rt與上面的定義相同，并且所有的亞烷基鏈任選被一個或多個下面的基團取代烷基、羥基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、鹵素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基，其中Rd與上面的定義相同，條件是Z1和Z2不同時不存在。
“藥學上可接受的鹽”，當這樣的鹽可能存在時，包括藥學上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。一種合適的式I化合物的藥學上可接受的鹽是例如具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸所形成的酸加成鹽；或例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺所形成的鹽。
式I化合物的在體內可水解的酯正好為母體分子的前體藥物的一種類型。設計了所述母體分子的其它前體藥物如酰胺前體藥物，并可以通過本領域技術人員能力范圍內的常規(guī)方法制備。式I化合物的前體藥物屬于本發(fā)明范圍內。各種前體藥物是本領域已知的。這些前體藥物衍生物的實例，參見a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard編輯，(Elservier，1985)和Methods in Enzymology.42309-396，由K.Widder等編輯(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，笫5章“Design and Application ofProdrugs”，由H.Bundgaard編輯，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
前體藥物的優(yōu)選實例包括式I化合物的在體內可水解的酯。對于羧基的合適的藥學上可接受的酯包括C1-8烷基酯、C5-8環(huán)烷基酯、環(huán)胺酯、C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲酯、C1-6鏈烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-環(huán)己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，其中烷基、環(huán)烷基和環(huán)氨基任選由如苯基、雜環(huán)基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、芳氧基或芐氧基取代，并可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為其中R代表羥基的前藥。
還應該理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑合物如水合物以及非溶劑合物的形式存在。應該理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑合物形式。
當取代基ORa代表烷基芳基時，優(yōu)選的烷基芳基是芐基。
貫穿說明書和所附帶的權利要求書全文，所給定的化學式或化學名稱將包括所有立體異構體、旋光異構體和外消旋體以及分開的對映體的不同比例的混合物(當這樣的異構體和對映體存在時)，以及其藥學上可接受的鹽和其水合物等溶劑合物。采用常規(guī)技術如層析或分級結晶可以分離異構體。通過分離外消旋體如通過分級結晶、拆分或HPLC可以分離對映體。通過分離異構體的混合物如通過分級結晶、HPLC或快速層析可以分離非對映體?；蛘撸ㄟ^手性合成在不會引起外消旋化或差向異構化的條件下，可以從手性原料中制備立體異構體，或者通過使用手性試劑衍生化制備立體異構體。所有立體異構體均包括在本發(fā)明范圍內。
以下定義將適用于本說明書和所附帶權利要求書全文。
除了另外說明或指出，術語“烷基”指具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基為取代或未取代。術語“低級烷基”指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或具有3個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基為取代或未取代。所述烷基和低級烷基的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直鏈和支鏈戊基和己基，以及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除了另外說明或指出，術語“烷氧基”指基團O-烷基，其中烷基如上所定義。
除了另外說明或指出，術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。
除了另外說明或指出，術語“芳基”指取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或任何這些基團的稠合的環(huán)系統(tǒng)如萘基。
除了另外說明或指出，術語“取代的”指如上所定義的烷基或芳基，其由一個或更多個烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、氨基、巰基、硝基、羥基、酰基、芳基或氰基取代。
除了另外說明或指出，術語“烷基芳基”指 其中n是整數1-6和Rr和Ri相同或不同，并且每一個代表氫或如上所定義的烷基或芳基。
除了另外說明或指出，術語“?；敝富鶊F 其中Rj是氫、如上所定義的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。
除了另外說明或指出，術語“鏈烯基”和“炔基”指具有一個或更多個雙鍵或三鍵并最多具有6個碳原子、優(yōu)選3個碳原子的直鏈或支鏈的、取代或未取代的不飽和烴基。
除了另外說明或指出，術語“保護基團”指如在由Greene和Wuts編輯的標準教科書“Protecting groups in Organic Synthesis”，第二版(1991)中所述的保護基團。保護基團也可以是聚合物樹脂如Wang樹脂或2-氯代三苯甲基氯樹脂。
制備方法本發(fā)明的化合物可按照下面任一種方法，如下面概述的那樣制備。但是，本發(fā)明并不限于這些方法，所述化合物也可如現有技術中對結構相關化合物所述的方法制備。
A.R或R2定義為-ORd、-SCORd、-SRd、-OSO2Rd、-NRcCOORa、-NRcCORa、-NRaCONRaRk或-NRcSO2Rd的式I化合物可通過各個R或R2基團分別為例如-OH、-SH或-NHRa的式I化合物與適合的試劑如thioate、磺酰鹵、異氰酸酯、氯甲酸酯或醚的加成試劑如烷基鹵或芳基鹵反應來制備。所述反應可按照本領域技術人員熟悉的方法進行或者如實施例中所述的那樣進行。對于烷基或芳基醚的形成來說，適合的參考資料有“Comprehensive Organic Transformations”R.C.Larock(VCH Publishers Inc.)1989，445-448頁。對于硫醚的合成，參見“Advanced Organic Chemistry”J.March(第4版)，John Wiley &Sons，407-409頁，對于磺酸酯的合成，參見498-499頁，對于酰胺的合成，參見417-418頁，對于胺的合成，參見411-413頁。
B.R或R2定義為-SRa或-SCORa的式I化合物可通過各個R或R2基團分別為例如-OSO2Ra的式I化合物與適合的試劑[分別為YSRa或YSCORa(其中Y為陽離子)]反應來制備。所述反應適合于在室溫下，在一種惰性溶劑(如DMF或甲醇)中，用一種適合的還原劑(如硼氫化鈉、LiAlH4或DIBAH)來進行。
C.烯烴形式的式I化合物還原成飽和形式的式I化合物可通過使用還原碳碳雙鍵的各種已知的還原方法來進行，如在適合的催化劑鎂汞齊或鈉汞齊的存在下，在低級醇如甲醇中進行，或者在氫轉移試劑，如2，5-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的存在下進行。
所述催化氫化可在醇、溶纖劑、質子極性有機溶劑、醚、低級脂族酸中進行，特別是可在單獨的甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯或乙酸中或它們的混合物中進行。所用催化劑的例子包括鈀黑、載于活性炭上的鈀、氧化鈀或Wilkinson催化劑。根據目標反應的反應性，所述反應可在不同溫度和壓力下進行。
在與2，5-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的氫轉移反應情況下，將等量的反應劑混合并在惰性氣氛或真空下將混合物加熱到熔化(140-250℃)。
D.本發(fā)明的式I化合物可通過式VIII化合物 式中X100為離去基團，如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根和式IXb的化合物 上述式中E、L、R1、R2、R3、R4、X100和D″與上面的定義相同進行烷基化反應來制備，并且如果需要可接著除去任何保護基團。
在所述烷基化反應步驟中，式IX的化合物與式VIII的化合物在一種或多種堿如碳酸鉀、三乙基芐基氯化銨、氫化鈉、LDA、丁基鋰或LHMDS的存在下和在一種惰性溶劑如乙腈、DMF或二氯甲烷中，在適合的溫度下反應適合的時間。所述反應可如實施例中所述或按照已知的文獻方法(Synth.Comm.19(788)1167-1175(1989))來進行。
式VIII的化合物可使用標準方法由式X的醇制備
式中E、L、D″、R1和R3與上面的定義相同。
式X的化合物可通過用已知的將羰基還原成羥基的還原劑，如硼氫化鋰或硼氫化鈉還原式III化合物來制備，或者通過使式III的化合物與一種有機金屬化合物，如有機鋰或格氏試劑，通過標準方法反應來制備。
E.本發(fā)明的式I化合物可通過式VI的化合物與式XI的化合物，按照上述反應類似的方法進行反應來制備，可能需要另外的保護基 式中D″、R1、R2、R3、R4、R101、x和R與上面的定義相同。
式XI的化合物可通過已知的方法，由商品原料和式IV或V的化合物來制備。
采用常規(guī)技術，可以將本發(fā)明的化合物從它們的反應混合物中分離出來。
本領域的技術人員應該理解，為了以替代的方式和在某些場合下，以更方便的方式得到本發(fā)明的化合物，前述的各個反應步驟可以以不同的順序進行，和/或各個反應可以在總的路線的不同階段進行(即化學轉化可以在與此前具體反應有關的中間體不同的中間體上進行)。
在制備A-E的任何前述方法中，必要時，羥基、氨基或其它反應基團可以用如在由Greene和Wuts編輯的標準教科書“Protectivegroups in Organic Synthesis”第二版(1991)中所述的保護基團保護。所述保護基團也可以是樹脂如Wang樹脂或2-氯代三苯甲基氯樹脂。官能團的保護和去保護可以在上述任一反應步驟之前或之后發(fā)生。根據本領域技術人員熟知技術可以除去保護基團。
術語“惰性溶劑”指不以對所需產物的產率有不利影響的方式與原料、試劑、中間體或產物反應的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明的化合物通常通過口服、胃腸外、靜脈內、肌內、皮下或以其它注射的方式、口腔、直腸、陰道、經皮和/或鼻腔和/或通過吸入，以含有活性成分(或者作為游離酸，或者藥學上可接受的有機堿或無機堿的加成鹽)的藥物制劑形式，以藥學上可接受的劑型給藥。根據所述疾病和需要治療的病人以及給藥途徑，可以以不同的劑量給予組合物。
本發(fā)明的化合物也可以與其它用于治療與動脈硬化的形成和發(fā)展有關的疾病如高血壓、高脂血癥、血脂蛋白異常、糖尿病和肥胖癥的藥物聯合給藥。
本發(fā)明化合物治療性治療人的合適的日劑量大約為0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.01-1mg/kg體重。
根據本發(fā)明的另一方面，也提供包含任何本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的衍生物與藥學上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的藥物制劑。
藥理學特性本發(fā)明的式(I)的化合物用于預防和/或治療與對胰島素的敏感性降低(胰島素抗性)有關的和與代謝性疾病有關的臨床病癥。這些臨床病癥包括，但不限于腹部多脂癥、動脈高血壓、高胰島素血癥、高血糖癥、II型糖尿病和以出現胰島素抗性為特征的血脂蛋白異常。這種血脂蛋白異常也稱為致動脈粥樣硬化脂蛋白分布型表型B，其特征為中度升高的非-酯化的脂肪酸、升高的富含極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的顆粒、低的高密度脂蛋白(HDL)顆粒水平膽固醇和小的、致密的低密度脂蛋白(LGL)顆粒的存在。希望用本發(fā)明的化合物治療可以降低與動脈粥樣硬化有關的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。這些心血管疾病包括大血管病(macro-angiophaties)引起的心肌梗死、腦血管疾病和下肢外周動脈功能不全。由于式I化合物的胰島素敏化作用，也期望它們可以預防或延緩II型糖尿病的發(fā)展，因而減緩與I型糖尿病的慢性高血糖有關的臨床癥狀如引起腎病、視網膜損害和下肢外周血管疾病的微血管病(micro-angiophaties)的發(fā)展。此外，所述化合物可以用于治療與胰島素抗性有關的心血管系統(tǒng)以外的各種疾病如多囊卵巢綜合征。
實施例1H NMR和13C NMR的測量在Varan Mercury 300或VarianUNITY加400、500或600分光計上，分別在300、400、500和600MHz的1H頻率和分別在75、100、125和150MHz的13C頻率下進行。以delta標度(δ)進行測量。
除非另外說明外，用溶劑作為內標，化學位移以ppm為單位。
略縮詞IRS 胰島素抗性綜合癥LDA 二異丙基氨基化鋰LHMDS 六甲基甲硅烷基氨基化鋰DMF 二甲基甲酰胺DEAD 偶氮二甲酸二乙酯ADDP 偶氮二羰基二哌啶EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺DCC 二環(huán)己基碳二亞胺HBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
TBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽PyBop苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷并鏻六氟磷酸鹽TEA 三乙胺DIPEA二異丙基乙胺TLC 薄層層析THF 四氫呋喃HO-SuN-羥基琥珀酰亞胺Pd/C 披鈀碳HOBtxH2O 1-羥基苯并三唑-水合物DIBAH二異丁基氫化鋁DMSO 二甲基亞砜t三重峰s單峰d雙重峰q四重峰qvint五重峰m多重峰br 寬峰bs 寬的單重峰dm 多重雙峰bt 寬的三重峰dd 雙重雙峰實施例1N′-(2，4-二氟苯基)-N-(2-{4-[(2S)-2-乙氧基-3-羥丙基]苯基}乙基)-N-庚基脲(i)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)丙酸乙酯將(2S)-2-乙氧基-3-(4-羥苯基)丙酸乙酯(11.44g，48.01mmol)溶解于240mL二氯甲烷中并冷卻到-40℃。加入TEA(7.29g，72.04mmol)并將溫度降低到-60℃。將三氟甲磺酸酐(8.88mL，52.81mmol)溶解于150mL冷的二氯甲烷中并用20分鐘緩慢加入到反應混合物中。將反應混合物在-60℃攪拌1.5小時。將產物用冷的1M硫酸氫鉀溶液洗滌，水相用二氯甲烷洗滌，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)、過濾并真空蒸發(fā)而得到17.94g棕色油，將其進行硅膠層析純化，使用2∶1庚烷∶乙酸乙酯作為洗脫液，得到17.33g(收率97.5％)純物質。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.13(t，3H)，1.20(t，3H)，2.96-3.07(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.15(q，2H)，7.17(dm，2H)，7.32(dm，2H).
13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.0，14.9，38.5，60.9，66.3，79.5，113.9，117.1，120.3，121.0，123.5，131.2，137.9，141.8，148.4，171.9.
(ii)(2E)-3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙烯酸叔丁酯在氬氣氣氛下，將(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧}苯基)丙酸乙酯(0.994g 2.69mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.78mL，5.37mmol)和三鄰甲苯基膦(0.302g，0.99mmol)溶解于無水DMF(6mL)中。加入溶解于一些DMF中的乙酸鈀(72.4mg，0.322mmol)、LiBr(1.2g，13.81mmol)和TEA(經氫氧化鉀干燥，0.543g，5.37mmol)，使用一些DMF將其洗下(總共使用10.74mL DMF)。將反應混合物在90℃攪拌64小時。1小時后，加入更多的TEA(0.75mL)并在42小時后，再加入TEA(0.75mL)。加入水和乙酸乙酯，但是各相變黑，相分離變得不可能，因此潷析出乙酸乙酯相并加入更多的乙酸乙酯。將該過程重復幾次。合并的乙酸乙酯相用水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并真空除去溶劑，粗制產物進行硅膠層析純化，使用二氯甲烷∶甲醇(0-10％甲醇的梯度)作為洗脫液，得到0.7g(收率75％)所需產物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.15(t，3H)，1.21(t，3H)，1.53(s，9H)，2.99-3.04(m，2H)，3.30-3.39(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，4.01(dd，1H)，4.16(q，2H)，6.33(d，1H)，7.25(dm，2H)，7.43(dm，2H)，7.56(d，1H).
13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.1，15.0，28.2，39.1，60.9，66.2，79.8，80.4，119.7，127.8，129.9，133.1，139.4，143.3，166.3，172.2.
(iii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-{叔丁氧基}-3-氧代丙基)苯基]丙酸乙酯在常壓下，使用Pd/C(濕，5％)作為催化劑，將(2E)-3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙烯酸叔丁酯(0.614g，1.76mmol)在乙醇中氫化1.5小時。將混合物在hyflo上過濾并真空蒸發(fā)掉溶劑，得到0.447g(收率72％)所需產物。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.13(t，3H)，1.19，(t，3H)，1.39(s，9H)，2.49(t， 2H)，2.85(t，2H)，2.93-2.97(m，2H)，3.28-3.36(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.94-3.99(m，1H)，4.13(m，2H)，7.07-7.11(m，2H)，7.11-7.15(m，2H).
13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.1，14.9，27.9，30.6，36.9，38.8，60.6，66.0，80.1，128.1，129.3，134.8，138.9，172.1，172.3.(1個碳丟失)(iv)3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙酸將三氟乙酸(2.20ml，28.45mmol)加入到(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-{叔丁氧基}-3-氧代丙基)苯基]丙酸乙酯(0.43g，1.22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，并在室溫下攪拌3小時。真空蒸發(fā)掉溶劑得到0.36g(收率101％，含一些殘余的TFA)所需產物。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)1,15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.72(t，2H)，2.95(t，2H)，3.02-3.06(m，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.21(q，2H)，7.12-7.18(m，4H).
13C-NMR(125MHz；CDCl3)13.7，14.4，30.0，35.5，38.5，62.2，66.9，80.2，128.2，129.5，134.4，138.4，174.3，180.2.
(v)(2S)-3-[4-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯在氮氣氣氛下，將3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙酸(0.13g，0.44mmol)和無水TEA(47mg，0.46mmol)溶解于無水苯(1.14mL)中并攪拌幾分鐘。加入二苯基磷?；B氮化物，將混合物回流30分鐘。加入無水芐醇(57mg，0.53mmol)，將混合物回流20小時，接著在室溫下攪拌3.5小時。再加入芐醇(0.15mL)并將混合物回流19小時以上，然后真空蒸發(fā)掉溶劑，將粗產物進行硅膠層析純化，使用庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫液，得到118mg(收率67％)所需產物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.16(t，3H)，1.21(t，3H)，2.79(t，2H)，2.98(dd，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.16(q，2H)，5.09(s，2H)，7.09(dm，2H)，7.17(dm，2H)，7.32-7.38(m，5H).
13C-NMR(75MHz；CDCl3)14.1，15.0，35.6，38.8，42.1，60.8，66.1，66.6，80.1，128.0，128.4，128.5，128.6，129.6，135.3，136.5，136.8，156.2，172.4.
(vi)(2S)-3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯使用Pd/C(1匙)作為催化劑，在常壓下將(2S)-3-[4-(2-{[(芐氧基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(2.45g，6.14mmol)在乙酸乙酯(51mL)中氫化2.5小時。經hyflo過濾后，真空蒸發(fā)掉溶劑。粗產物進行硅膠層析純化，使用25∶1-1∶25梯度的THF甲醇(NH3-飽和)作為洗脫液。將含產物的第一洗脫分在Millipore濾器上過濾并與含產物的后一洗脫分合并，得到0.84g(收率52％，包括副產物)的所需產物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.15(t，3H)，1.20(t，3H)，1.82(bs，2NH)，2.69-2.78(m，2H)，2.9-3.0(m，4H)，3.30-3.41(m，1H)，3.54-3.64(m，1H)，3.97-4.03(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，7.07-7.17(m，4H).
13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.1，15.0，38.8，39.3，43.3，60.7，66.1，80.1，128.7，129.6，135.0，137.8，172.4.
(vii)(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚?；被?乙基]苯基}丙酸乙酯將(2S)-3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(320mg，1.206mmol)和庚酸(157mg，1.206mmol)在DCM(10mL)中混合。依次加入EDC(243mg，1.266mmol)和DMAP(147mg，1.206mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后順序用1％鹽酸、水、1％碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)掉溶劑。順序使用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)和MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫液將殘渣在柱(ISOLUTE，SI，2g/6mL)上進行層析，得到166mg所需產物，收率37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.35(m，6H)，1.56-1.64(m，2H)，2.12(t，J＝7Hz，2H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.99-3.02(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，3.51(q，J＝7Hz，2H)，3.59-3.66(m，1H)，4.02(dd，J＝7，6Hz，1H)，4.19(q，J＝7Hz，2H)，5.43(s，br，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)and 7.20(d，J＝8Hz，2H).
(viii)(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇鹽酸鹽將(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚?；被?乙基]苯基}丙酸乙酯(204mg，0.54mmol)的四氫呋喃(5mL，無水)溶液在冰浴中冷卻。加入甲硼烷二甲硫醚絡合物(2M乙醚溶液，0.7mL)。15分鐘后除去冷浴。將反應混合物加熱到緩慢回流6小時，然后冷卻到室溫。滴加鹽酸(10％，0.3mL)。將混合物攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)至干。順序使用DCM∶MeOH(1∶99)和MeOH∶DCM(2∶98)作為洗脫液將殘渣在柱(ISOLUTE，SI，2g/6mL)上層析，得到兩種產物。所獲得的其中一種是(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇鹽酸鹽，51mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.39(m，8H)，1.88-1.96(m，2H)，2.71(dd，J＝14,8Hz，1H)，2.84(dd，J＝14,6Hz，1H)，2.93-2.97(m，2H)，3.12-3.28(m，4H)，3.41-3.62(m，5H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)and 9.71(s，br，2H).
(ix)N′-(2，4-二氟苯基)-N-(2-{4-[(2S)-2-乙氧基-3-羥丙基]苯基}乙基)-N-庚基脲將(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇鹽酸鹽(21mg，0.059mmol)和三乙胺(0.009mL，0.065mmol)在DCM中混合。加入2，4-二氟苯基異氰酸酯(9.2mg，0.059mmo)。將混合物攪拌過夜。加入水。有機相用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)掉溶劑得到一種油狀混合物。順序使用DCM和MeOH/DCM(1∶99)作為洗脫液對所述油狀混合物進行柱(ISOLUTE，SI，200mg/1mL)層析，得到17mg所需產物，收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.35(m，8H)，1.59-1.66(m，2H)，1.99(t，J＝6Hz，1H)，2.72(dd，J＝14,8Hz，1H)，2.86(dd，J＝14,6Hz，1H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.24(t，J＝7.7Hz，2H)，3.40-3.63(m，7H)，6.31(s，br，1H)，6.81-6.87(m，2H)，7.17(s，4H)and 8.01-8.07(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.0，15.50，22.53，26.94，28.54，29.0，31.71，34.55，36.99，48.16，49.98，63.60，65.17，80.92，103.11(t，2JCF＝24Hz)，110.98(d，2JCF＝25Hz)，122.42(d，3JCF＝8Hz)，124.02(m)，128.79(2C)，129.72(2C)，136.50，136.67，152.28(d，1JCF＝239Hz)，153.48 and 157.60(d，1JCF＝233Hz).
生物活性本發(fā)明化合物的生物活性可在Umeob/ob種的肥胖糖尿病鼠中驗證。各組受試小鼠每日一次管飼受試化合物7天。實驗的最后一天在給藥后2小時在非進食狀態(tài)將動物麻醉，并從切開的動脈采血。分析血漿的葡萄糖、胰島素和甘油三酸值濃度。一組同齡未處理的肥胖糖尿病鼠作為對照。在實驗前和實驗后測量鼠的體重并比較受試動物和對照動物的增重情況。受試組鼠的各葡萄糖、胰島素和甘油三酸酯水平值以對照組相應值的百分比表示。
計算所需的“治療效果”，即葡萄糖、胰島素和甘油三酸酯三個項目低于對照動物的平均百分降低率。
權利要求
1.一種通式(I)的化合物 和其立體異構體和光學異構體和外消旋物以及藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑合物和晶型，在式中A位于鄰位、間位或對位并且表示 或 其中當X為0時R為氰基，當X為1時R為-BRa、OCORa或SCORa，其中B為O、S、SO或SO2，其中Ra代表氫、烷基、芳基、烷基芳氧基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任選被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、鹵素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(優(yōu)選Rb選自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、鹵素和-OH)，其中Rc代表氫、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；-BB1Ra，其中當B為S、SO或SO2時B1為O，或當B為O時B1為S、SO或SO2，并且其中B和Ra與上面的定義相同；或者R為-NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra與上面的定義相同；R2代表烷基、鹵素、芳基、烷基芳基、鏈烯基、炔基、硝基或氰基，并且其中所述烷基、芳基、鏈烯基、烷基芳基和炔基任選被Rb取代，其中Rb與上面的定義相同；-BRa，其中B和Ra與上面的定義相同；-SO2NRaRf，其中Rf代表氫、烷基、?；?、芳基或烷基芳基，并且Ra與上面的定義相同；-SO2ORa，其中Ra與上面的定義相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra與上面定義相同；-NRcCOORd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc與上面的定義相同，Rk代表氫、烷基、芳基或烷基芳基；或者R2為-NRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；R1、R3和R4相同或不同，各代表氫、烷基、芳基、鏈烯基、炔基、氰基、鹵素或烷基芳基，其中所述烷基、芳基、鏈烯基或炔基任選被Rb取代；x為一個0或1的整數(優(yōu)選x為1)；E代表式i的基團 或式ii的基團 式中X為S、O、NRz(其中Rz與下面的定義相同)、CH＝N或N＝CH并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；或者E代表式iii的基團 式中X為S、O、NRz、-CH＝N或-N＝CH并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；其中Rz代表氫、烷基、芳基、烷氧基芳基、烷基聯苯基、烷氧基烷基芳基、酰基聯苯基、烷基苯二酰亞氨基、SO2Rz、CORd或烷基芳基(優(yōu)選Rz選自氫、烷基和烷基芳基)并且其中的烷基、芳基、烷氧基芳基或烷基芳基任選被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、鹵素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(優(yōu)選Rb選自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、鹵素和-OH)，其中Rc代表氫、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；或者E代表式iv的基團C3-C8環(huán)烷基iv或者E代表式v的基團 其通過氮原子與L相連；或者E代表式vi的基團 或者E代表式vii的基團 其中D代表H、烷基、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任選被Rb取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcCORa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd與上面的定義相同；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk與上面的定義相同；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk與上面的定義相同；-ORa，其中Ra與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；-SO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；-SORd，其中Rd與上面的定義相同；-SRc，其中Rc與上面的定義相同；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra與上面的定義相同；-SO2ORa，其中Ra與上面的定義相同；-CONRcRa，其中Rc和Ra與上面的定義相同；-OCONRfRa，其中Rf和Ra與上面的定義相同；m為一個0或1的整數(優(yōu)選m為1)；D′代表氫、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb與上面的定義相同；-ORf，其中Rf與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；CH＝CH-COORc，其中Rc與上面的定義相同；D”代表氫、烷基、?；⒎蓟?、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2；-NRfRb，其中Rf和Rb與上面的定義相同；-ORf，其中Rf與上面的定義相同；-OSO2Rd，其中Rd與上面的定義相同；L代表O或具有1到6個碳原子的亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選被一個或多個下面的基團間斷或封端O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，條件是它們不相互連接，并且其中亞烷基鏈的碳可被一個或多個烷基、羥基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、鹵素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基取代，條件是當E為式i的基團時，L不代表[CH2]n-CH2-O，其中n為1到6的整數；并且Rt代表H、烷基、芳基、烷基芳基、烷基環(huán)烷基或烷基聯苯基，其中各烷基鏈可被一個或多個羥基或烷氧基取代并且任選被一個或多個O間斷，條件是兩個雜原子不連接在同一碳原子上。
2.權利要求1的化合物，其中L代表O、一個C1、C2、C3、C4或C5亞烷基鏈或者式(CH2)aZ1(CH2)bZ2的基團，其中a為0、1、2或3；Z1為不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，b為1、2或3并且Z2為不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O或RtN-CO-NRt，其中Rt與上面的定義相同，并且所有的亞烷基鏈任選被一個或多個下面的基團取代烷基、羥基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、鹵素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基，其中Rd與上面的定義相同，條件是Z1和Z2不同時不存在。
3.權利要求1的式I化合物作為藥物的用途。
4.一種藥物制劑，所述藥物制劑包括權利要求1的式I化合物和藥學上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
5.權利要求1的式I化合物在制備用于治療或預防對胰島素降低了敏感性的患者相關疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式I的苯基烷氧基－苯基衍生物和類似物，涉及制備這些化合物的方法，這些化合物可用于與胰島素抗性有關的臨床疾病中，涉及它們的治療應用的方法和含有它們的藥用組合物。
文檔編號A61P5/50GK1535261SQ02814947
公開日2004年10月6日 申請日期2002年5月30日 優(yōu)先權日2001年6月1日
發(fā)明者J·費格爾哈格, L·李, E·－L·林斯特德特阿爾斯特馬, J 費格爾哈格, ち炙固氐綠匕⒍ 固羋 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司