用于確定樣本流體中的分析物的濃度的系統(tǒng)和方法
【專利說明】
[0001] 本申請為分案申請，其母案的發(fā)明名稱為"用于確定樣本流體中的分析物的濃度 的系統(tǒng)和方法"，申請日為2010年12月23日，申請?zhí)枮?01080060168. 1。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種供在測量流體中的分析物的濃度時使用的測量方法和設(shè)備。本發(fā) 明更具體地但非排他性地涉及可以被用于測量血液中的葡萄糖濃度的方法和設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0003] 測量物質(zhì)的濃度、尤其是在存在其它混雜物質(zhì)的情況下在許多領(lǐng)域中是重要的， 并且尤其是在醫(yī)療診斷中。例如，諸如血液的體液中的葡萄糖的測量結(jié)果對糖尿病的有效 治療而目是關(guān)鍵性的。
[0004] 糖尿病治療通常涉及兩個類型的胰島素治療：基礎(chǔ)和丸劑?；A(chǔ)胰島素涉及連續(xù) 的、例如定時釋放的胰島素。丸劑胰島素治療提供附加劑量的更快起作用的胰島素以調(diào)節(jié) 由各種因素引起的血糖的波動，包括糖和碳水化合物的膳食時間新陳代謝等。血糖波動的 適當調(diào)節(jié)要求血液中的葡萄糖濃度的準確測量。做不到這一點可能產(chǎn)生極端的并發(fā)癥，包 括失明或削弱的四肢中的循環(huán)，這可能最終使糖尿病患者喪失他或她的手指、手、腳等的使 用。
[0005] 已知用于測量血液樣本中的分析物(例如葡萄糖）的濃度的多種方法。此類方法 通常屬于兩類中的一個：光學方法和電化學方法。光學方法一般地涉及反射率或吸收率光 譜學以觀察試劑中的光譜移位。此類移位是由產(chǎn)生指示分析物濃度的色彩變化的化學反 應(yīng)引起的。替換地，電化學方法一般地涉及指示分析物濃度的安培計或庫侖計響應(yīng)。參見 例如授予Columbus的美國專利No. 4, 233, 029、授予Pace的美國專利No. 4, 225, 410、授予 Columbus的美國專利No. 4, 323, 536、授予Muggli的美國專利No. 4, 008, 448、授予Lil ja等 人的美國專利No. 4, 654, 197、授予Szuminsky等人的美國專利No. 5, 108, 564、授予Nankai 等人的美國專利No. 5, 120, 420、授予Szuminsky等人的美國專利No. 5, 128, 015、授予White 的美國專利No. 5, 243, 516、授予Diebold等人的美國專利No. 5, 437, 999、授予Pollmann等 人的美國專利No. 5, 288, 636、授予Carter等人的美國專利No. 5, 628, 890、授予Hill等人 的美國專利No. 5, 682, 884、授予Hill等人的美國專利No. 5, 727, 548、授予Crismore等人 的美國專利No. 5, 997, 817、授予Fujiwara等人的美國專利No. 6, 004, 441、授予Priedel等 人的美國專利No. 4, 919, 770、授予Shieh的美國專利No. 6, 054, 039以及授予Beaty等人的 美國專利No. 6, 645, 368,其全部被整體地通過引用結(jié)合到本文中。
[0006] 為了用戶的方便起見，減少顯示血液樣本中的葡萄糖水平的指示所需的時間多 年來已經(jīng)是系統(tǒng)設(shè)計員的目標。測試時間已經(jīng)從花費約兩分鐘來顯示讀數(shù)的早期比色產(chǎn) 品減少至約20~40秒的時間。最近，已經(jīng)描述了短于十秒的測試時間（參見例如美國專 利No. 7, 276, 146和7, 276, 147)，并且當前市場上的多個產(chǎn)品廣告了約五秒的測試時間。 在各種專利申請中已經(jīng)討論了小于兩秒的最短測試時間（參見例如美國專利申請公開物 No. 2003/0116447A1和2004/0031682A1)。但就結(jié)果基本上受到混雜干擾物的影響而言，用 這些技術(shù)，未完全達到短測試時間的實際實用性。
[0007] 用于測量血液中的化學制品的濃度的電化學方法的重要限制是混雜的變量對分 析物的擴散和實際的各種活性成組的影響。對血糖測量結(jié)果的準確度的限制示例包括血液 組成或狀態(tài)(而不是被測量的方面）的變化。例如，血細胞比容(紅血球的濃度）或血液中的 其它化學制品的濃度的變化可能影響血液樣本的信號生成。血液樣本的溫度變化是測量血 液化學作用中的混雜變量的另一示例。在其中結(jié)果未被針對諸如血細胞比容和溫度的其它 變量或干擾物進行補償?shù)膽?yīng)用中，短測試時間之后報告的血糖響應(yīng)的實用性是有問題的。
[0008] 相對于血液樣本中的血細胞比容，現(xiàn)有技術(shù)方法已經(jīng)依賴于紅血球從樣本中的血 漿的分離，例如，借助于玻璃纖維過濾器或者包含用僅允許血漿進入膜的成孔劑的試劑膜。 用玻璃纖維過濾器進行的紅血球的分離增加測量所需的血液樣本的尺寸，這與測試儀表客 戶的預(yù)期相反。多孔膜僅在減少血細胞比容效果時是部分有效的，并且必須與增加的延遲 時間和/或AC測量結(jié)果(參見下文）相組合地使用以實現(xiàn)期望的準確度。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)方法還已嘗試通過使用包括樣本在測試條試劑上的較長培育時間的DC 測量結(jié)果、從而減小樣本血細胞比容對測量葡萄糖值的影響的幅值來減少或消除血細胞比 容干擾。此類方法還遭受大大增加的測試時間。
[0010] 在美國專利No. 7, 407, 811以及本申請的母案的公開中教導了用以減少或消除血 細胞比容和溫度干擾的其它嘗試，其中，向樣本施加低振幅的AC電勢以便基于相角（在本 文中也稱為"相位")和從電流響應(yīng)到AC激勵信號的導納信息來確定某些樣本特性。如所教 導的，在連續(xù)塊中施加 AC激勵信號的多個頻率，后面是常規(guī)DC激勵信號。然而，那些公開 指示了本發(fā)明人的存在必須施加每個頻率、以便從AC和DC激勵信號兩者獲得有用的、已知 的且合理地可再現(xiàn)的信息的最小時間極限的意見。盡管那樣，實際上從完整的AC方法可實 現(xiàn)的最短總測試時間是3秒。替換地，為了在小于3秒中實現(xiàn)實際分析，對在AC激勵期間 所使用的頻率塊數(shù)目施加限制，即是2個塊而不是4個。然而，減少所使用的頻率塊的數(shù)目 可能對在修正多個干擾物(例如血細胞比容和溫度）時可獲得的準確度水平具有負面影響。 如在AC激勵的這些先前公開中所教導的，通過獲得多個修正因數(shù)能夠針對多個干擾物實 現(xiàn)所指示葡萄糖的修正，諸如源自于AC信號激勵的多個頻率的相位和/或?qū)Ъ{響應(yīng)數(shù)據(jù)。 當多個修正因數(shù)測量干擾物的單獨或不同方面時，或者當其受到一個干擾物而不是另一個 的影響時，其是特別有益的。
[0011] 此外，還可以將被用于確定期望分析物濃度的修正因數(shù)或者甚至測量結(jié)果用于計 算并可選地報告附加參數(shù)，諸如血液的血細胞比容水平或血細胞比容范圍。通過減少潛在 修正因數(shù)的數(shù)目，例如，測量來自AC激勵的僅兩個而不是三個、四個或更多頻率的相位和/ 或?qū)Ъ{，潛在有用的信息可能被拋棄。例如，諸如血細胞比容水平或血細胞比容范圍的信息 對于用戶而言可能是有用信息，尤其是對于臨床環(huán)境中的保健提供者而言，在那里，可以在 例行血糖測試中識別由于疾病或治療而對醫(yī)療上顯著異常的血細胞比容更加敏感的病人。 例如，除葡萄糖濃度之外還提供血細胞比容水平在某些環(huán)境中將是有價值的信息片，作為 由現(xiàn)有技術(shù)提出的解決方案的結(jié)果，其可能被丟失。
[0012] 因此，需要一種即使在存在混雜變量的情況下也更準確地測量血糖的系統(tǒng)和方 法，所述混雜變量包括血細胞比容、溫度和血液中的其它化學制品的濃度的變化。此外需要 具有小于2秒的測試時間的此類系統(tǒng)和方法。同樣地需要用小于2秒的測試時間來準確地 測量任何生物流體的任何在醫(yī)療上顯著的成分的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的目的是提供此類系 統(tǒng)和方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 在一個實施例中，公開了一種用于確定生物流體的醫(yī)療上顯著的成分的濃度的方 法，包括以下步驟：向生物流體施加具有AC分量的第一信號；測量對第一信號的第一電流 響應(yīng)；向生物流體施加包括DC信號的第二信號；測量對第二信號的第二電流響應(yīng)；將第一 和第二響應(yīng)組合；以及確定醫(yī)療上顯著的成分的濃度指示。在其它實施例中，用于完成各步 驟的時間不超過約2秒。在其它實施例中，來自該方法的總系統(tǒng)誤差不超過約10%。在其它 實施例中，第一信號包括包含多頻率激勵波形的AC信號，其中，一般地同時地施加而不是 連續(xù)地施加不同的AC頻率以便使用于完成第一和第二信號的施加的時間最小化。
[0014] 本發(fā)明可用于多種醫(yī)療上顯著的成分(或者分析物，因為其還稱為例如葡萄糖、乳 酸、膽固醇、三酸甘油酯等，葡萄糖是最突出的分析物）和生物流體(或樣本流體)，例如血 液、血清、血衆(zhòng)、尿液等，血液是最典型的不例。
[0015] 根據(jù)本文中的描述和如在所附權(quán)利要求中所闡述的，將理解系統(tǒng)和方法的其它實 施例。
【附圖說明】
[0016] 將參照附圖僅以示例的方式進一步描述本發(fā)明，在附圖中： 圖1是用于使用具有約3. 6 μπι的試劑層厚度的生物傳感器的測量的電流對比時間的 圖，其被針對樣本施加與DC激勵的時間之間的時間參數(shù)化。
[0017] 圖2是示出在本文所述的第一共變研究中使用的葡萄糖、血細胞比容和溫度水平 的表格。
[0018] 圖3用表格方式舉例說明用于本文所述的第一研究的激勵信號分布和時序。
[0019] 圖4用圖的方式舉例說明用于本文所述的第一研究的激勵信號分布和時序。
[0020] 圖5是用于來自本文所述的第一研究的未修正測量數(shù)據(jù)的標準化誤差對比基準 葡萄糖的圖。
[0021] 圖6是用于使用本文所述的方法修正的圖5的數(shù)據(jù)的標準化誤差對比基準葡萄糖 的圖。
[0022] 圖7是用于使用具有約1. 6 μπι的試劑層厚度的生物傳感器的測量的電流對比時 間的圖，其被針對樣本施加與DC激勵的施加之間的時間參數(shù)化。
[0023] 圖8是示出本文所述的第一研究中的AC響應(yīng)的穩(wěn)定化的導納對比時間的圖。
[0024] 圖9是示出本文所述的第一研究中的生物傳感器試劑條的截面厚度的圖。
[0025] 圖10是示出在本文所述的第一研究中使用的全血樣本的葡萄糖、血細胞比容和 溫度水平的表格。
[0026] 圖11舉例說明被用于本文所述的第二研究的激勵信號分布和時序。
[0027] 圖12是示出在本文所述的第二研究中使用的三個試劑厚度的測量性能的表格。
[0028] 圖13是用于本文所述的第二研究的標準化誤差對比基準葡萄糖水平的圖。
[0029] 圖14是示出用于在本文所述的第二研究中獲得的未修正DC數(shù)據(jù)的預(yù)測葡萄糖對 比基準葡萄糖的Clark誤差網(wǎng)格。
[0030] 圖15是示出用于使用AC測量數(shù)據(jù)修正的圖14的DC數(shù)據(jù)的預(yù)測葡萄糖對比基準 葡萄糖的Clark誤差網(wǎng)格。
[0031] 圖16是在本文所述的第三研究中使用的一個實施例多正弦激勵波形的圖。
[0032] 圖17A是用于使用本文公開的方法獲得的第三共變血糖測量研究的200ms導納和 相位響應(yīng)數(shù)據(jù)的表格。
[0033] 圖17B是來自圖17A的數(shù)據(jù)表的導納幅值對比血細胞比容的圖。
[0034] 圖17C是來自圖17A的數(shù)據(jù)表的相位對比血細胞比容的圖。
[0035] 圖18是示出本文所述的第三研究中的幾個測試時間處的未修正血糖測量結(jié)果評 估以及用于使用本文公開的方法修正的相同數(shù)據(jù)的測量結(jié)果評估兩者的表格。
[0036] 圖19是用于來自本文所述的第三研究的未修正測量數(shù)據(jù)的標準化誤差對比基準 葡萄糖的圖。
[0037] 圖20是用于使用本文公開的方法修正的圖19的數(shù)據(jù)的標準化誤差對比基準葡萄 糖的圖。
[0038] 圖21是示出用于圖19的未修正數(shù)據(jù)和圖20的已修正數(shù)據(jù)兩者的預(yù)測葡萄糖對 比基準葡萄糖的Clark誤差網(wǎng)格。
[0039] 圖22是示出本文所述的第四研究中的幾個測試時間處的未修正血糖測量結(jié)果評 估以及用于使用本文公開的方法修正的相同數(shù)據(jù)的測量結(jié)果評估兩者的表格。
[0040] 圖23是用于來自本文所述的第四研究的未修正測量數(shù)據(jù)的標準化誤差對比基準 葡萄糖的圖。
[0041] 圖24是用于使用本文公開的方法修正的圖23的數(shù)據(jù)的標準化誤差對比基準葡萄 糖的圖。
[0042] 圖25是示出用于圖23的未修正數(shù)據(jù)和圖24的已修正數(shù)據(jù)兩者的預(yù)測葡萄糖對 比基準葡萄糖的Clark誤差網(wǎng)格。
[0043] 圖26是示出用于本文所述的第四共變研究的結(jié)果的目標對比實際值的表格。
[0044] 圖27是來自本文所述的第四共變研究的導納幅值對比血細胞比容的圖。
[0045] 圖28是來自本文所述的第四共變研究的相位對比血細胞比容的圖。
[0046] 圖29是源自于測量序列的示例性電流響應(yīng)，該測量序列包括多頻率AC激勵波形、 后面是DC激勵，在具有93 mg/dL的目標葡萄糖濃度和70%血細胞比容的全血樣本上執(zhí)行。
[0047] 圖30是已知潤濕試劑施加過程中的根據(jù)涂層重量的估計和測量干燥涂層膜厚度 的表格。
[0048] 圖31是來自本文所述的第五共變研究的導納幅值對比血細胞比容的圖。
[0049] 圖32是在不同測試時間處測量并按血細胞比容共變的DC電流響應(yīng)的圖。
[0050] 圖33是來自本文所述的第五研究的用于在900ms處測量的未修正DC測量數(shù)據(jù)的 標準化誤差對