5】
[0069]
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方案中，用于檢測(cè)生物標(biāo)志物THSD7A的探針可w是選自下組的至少 一種；SEQIDNO: 109至142,例如，選自下組的至少一種；SEQIDNO: 109的探針，包含SEQ IDNO: 110至120的探針組，包含SEQIDNO: 121至131的探針組，和包含SEQIDNO: 132 至142的探針組。用于檢測(cè)生物標(biāo)志物THSD7A的引物可W是SEQIDN0:270的引物，SEQ IDNO:271的引物，或包含兩種引物的引物化但不限于此。
[007引用于檢測(cè)生物標(biāo)志物MET的探針可W是選自下組的至少一種；SEQIDN0:143至 154,例如，SEQIDN0:143的探針，包含SEQIDN0:144至154的探針組，或其組合。用于 檢測(cè)生物標(biāo)志物MET的引物可W是SEQIDN0:272的引物，SEQIDN0:273的引物，或包含 該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[007引用于檢測(cè)生物標(biāo)志物RAB31的探針可W是選自下組的至少一種；SEQIDNO: 155 至177,例如，選自下組的至少一種；SEQIDNO: 155的探針，包含SEQIDNO: 156至166的 探針組，和包含SEQIDNO: 167至177的探針組。用于檢測(cè)生物標(biāo)志物RAB31的引物可W 是SEQIDN0:278的引物，SEQIDN0:279的引物，或包含該兩種引物的引物化但不限于 此。
[0074] 用于檢測(cè)生物標(biāo)志物FAM126A的探針可W是選自下組的至少一種；SEQIDN0:178 至200和225至235,例如，選自下組的至少一種；SEQIDNO: 178的探針，包含SEQID NO: 179至189的探針組，包含SEQIDNO: 190至200的探針組，和包含SEQIDNO:225至 235的探針組。用于檢測(cè)生物標(biāo)志物FAM126A的引物可W是SEQIDN0:274的引物，SEQID N0:275的引物，或包含該兩種引物的引物化但不限于此。
[00巧]用于檢測(cè)生物標(biāo)志物P肥1的探針可W是選自下組的至少一種；SEQIDN0:201至 212,例如，SEQIDNO:201的探針，包含SEQIDNO:202至212的探針組，或其組合。用于 檢測(cè)生物標(biāo)志物P肥1的引物可W是SEQIDN0:276的引物，SEQIDN0:277的引物，或包 含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0076] 用于檢測(cè)生物標(biāo)志物CHML的探針可W是選自下組的至少一種；SEQIDN0:213至 224,例如，SEQIDN0:213的探針，包含SEQIDN0:214至224的探針組，或其組合。用于 檢測(cè)生物標(biāo)志物CHML的引物可W是SEQIDN0:282的引物，SEQIDN0:283的引物，或包 含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0077] 用于檢測(cè)生物標(biāo)志物ST8SIA4的探針可W是選自下組的至少一種；SEQIDN0:236 至247,例如，SEQIDNO:236的探針，包含SEQIDNO:237至247的探針組，或其組合。用 于檢測(cè)生物標(biāo)志物ST8SIA4的引物可W是SEQIDNO: 280的引物，SEQIDN0:281的引物， 或包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0078] 用于檢測(cè)生物標(biāo)志物CAV1的探針可W是選自下組的至少一種；SEQIDN0:248至 259,例如，SEQIDN0:248的探針，包含SEQIDN0:249至259的探針組，或其組合。用于 檢測(cè)生物標(biāo)志物CAV1的引物可W是SEQIDN0:284的引物，SEQIDN0:285的引物，或包 含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0079] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物邸F1A1的探針可W是SEQIDNO:262的探針，但不限于此。 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物邸F1A1的引物可W是SEQIDN0:290的引物，SEQIDN0:291的引物 或包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0080] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物RPL23A的探針可W是SEQIDNO:260的探針，但不限于此。 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物RPL23A的引物可W是SEQIDN0:286的引物，SEQIDN0:287的引物 或包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0081] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物TPT1的探針可W是SEQIDN0:261的探針，但不限于此。用 于檢測(cè)參照標(biāo)志物TPTl的引物可W是SEQIDN0:288的引物，SEQIDN0:289的引物或包 含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0082] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物HUWE1的探針可W是SEQIDNO:266的探針，但不限于此。用 于檢測(cè)參照標(biāo)志物HU肥1的引物可W是SEQIDN0:298的引物，SEQIDN0:299的引物或 包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0083] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物MTR3的探針可W是SEQIDN0:268的探針，但不限于此。用 于檢測(cè)參照標(biāo)志物MTR3的引物可W是SEQIDN0:302的引物，SEQIDN0:303的引物或 包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0084] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物SRSF3的探針可W是SEQIDNO: 263的探針，但不限于此。用 于檢測(cè)參照標(biāo)志物SRSF3的引物可W是SEQIDN0:292的引物，SEQIDN0:293的引物或 包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0085] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物HNRNPC的探針可W是SEQIDNO: 265的探針，但不限于此。 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物HNRNPC的引物可W是SEQIDN0:296的引物，SEQIDN0:297的引物 或包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0086] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物SMARCA4的探針可W是SEQIDNO: 269的探針，但不限于此。 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物SMARCA4的引物可W是SEQIDN0:304的引物，SEQIDN0:305的引 物或包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0087] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物WDR90的探針可W是SEQIDN0:267的探針，但不限于此。用 于檢測(cè)參照標(biāo)志物WDR90的引物可W是SEQIDN0:300的引物，SEQIDN0:301的引物或 包含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0088] 用于檢測(cè)參照標(biāo)志物TUT1的探針可W是SEQIDNO: 264的探針，但不限于此。用 于檢測(cè)參照標(biāo)志物TUT1的引物可W是SEQIDN0:294的引物，SEQIDN0:295的引物或包 含該兩種引物的引物對(duì)，但不限于此。
[0089] 另一個(gè)實(shí)施方案提供了預(yù)測(cè)抗c-Met抗體對(duì)受試者的影響（或受試者對(duì)抗c-Met 抗體的應(yīng)答性或敏感性）或?yàn)榭筩-Met抗體應(yīng)用（例如，抗c-Met抗體的施用或治療）選 擇（或鑒定）受試者的方法，其包括測(cè)定（或測(cè)量）來(lái)自受試者的生物學(xué)樣品中生物標(biāo)志 物的存在和/或水平（例如生物標(biāo)志物的存在和/或量）。在該方法中，可W使用參照標(biāo)志 物作為比較參照實(shí)施生物標(biāo)志物的存在和/或水平的測(cè)定或測(cè)量。
[0090] 例如，在CAV1，F(xiàn)AM126A，MET,RAB31，ST8SIA4,和 / 或THSD7A的情況中，在基因的 表達(dá)水平較高時(shí)，可W確定（或預(yù)測(cè)）抗c-Met抗體能展現(xiàn)出效果（即使用抗c-Met抗體 的治療是有效的）或生物學(xué)樣品或獲得（分離或分開(kāi)）生物學(xué)樣品的受試者適合于應(yīng)用抗 c-Met抗體。另外，在CMHL和/或PHC1的情況中，在表達(dá)水平較低時(shí)，可W確定（或預(yù)測(cè)） 抗c-Met抗體能展現(xiàn)出效果（即使用抗c-Met抗體的治療是有效的）或生物學(xué)樣品或獲得 (分離或分開(kāi)）生物學(xué)樣品的受試者適合于應(yīng)用抗c-Met抗體。
[0091] 生物標(biāo)志物的表達(dá)水平可W通過(guò)將其與參照標(biāo)志物的表達(dá)水平比較評(píng)估。例如， 可W參考表6,使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR;例如競(jìng)爭(zhēng)PCR，實(shí)時(shí)PCR(RT-PCR)，等等）實(shí)施生 物標(biāo)志物表達(dá)的評(píng)估和抗c-Met抗體的效果和/或適用性的確定（或預(yù)測(cè)）。
[009引【表6】
[0093]
[009引 （ACt=參照標(biāo)志物的Ct值（循環(huán)闊值）（如果使用兩種或更多種參照標(biāo)志物，該 術(shù)語(yǔ)意指"參照標(biāo)志物的Ct值的平均值-生物標(biāo)志物的Ct值）
[0096] 在表6中，參照標(biāo)志物可W是選自下組的至少一種；EEF1A1，RPL23A，TPT1，HUWE1， MATR3,SRSF3,HNRNPC，SMARCA4,WDR90,和TUT1，如上文描述的。
[0097] 本文中描述的方法可W進(jìn)一步包括對(duì)于每種生物標(biāo)志物，測(cè)定可W與生物標(biāo)志物 比較的參照標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)值，如表6中列出的。可W如下測(cè)定參照標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)值，例如（i)在（a) 已知為抗-c-Met抗體敏感的受試者群體（亦稱為"效力組"）和化）已知為抗-c-Met抗體 不敏感（例如抗性）的受試者群體（亦稱為"非效力組"）中對(duì)每種生物標(biāo)志物測(cè)定Act; 并（ii)將來(lái)自（a)和化）的Act取平均值W提供參照表達(dá)值。如上文解釋的，Act是一 種或多種參照標(biāo)志物巧EF1A1，RPL23A，TPT1，皿肥 1，MATR3,SRSF3,HNRNPC，SMARCA4,WDR90， 和TUT1)的平均Ct值-計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)值的給定生物標(biāo)志物的Ct值。效力組和非效力組 可W通過(guò)確認(rèn)抗-c-Met抗體效力（例如抗癌效力，如抑制癌細(xì)胞增殖等）的在前體內(nèi)測(cè)試 (例如臨床測(cè)試）或離體測(cè)試（例如細(xì)胞測(cè)試）來(lái)確定。
[0098] 或者，可W通過(guò)比較來(lái)自受試者的生物學(xué)樣品中生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與參照樣 品中生物標(biāo)志物的表達(dá)水平測(cè)定"低或高表達(dá)水平"。參照樣品可W是抗c-Met抗體沒(méi)有 效果（如抗-c-Met抗體不敏感組）或?qū)筩-Met抗體具有抗性（例如抗-c-Met抗體非效 力組或抗-c-Met抗體抗性組）的任何細(xì)胞或組織。例如，參照樣品可W是選自下組的至少 一種；細(xì)胞系H1373 (ATCC,C化-5866)，肥C1806 (ATCC,C化-2335)，Caki-1 (ATCC,HTB-46)， S邸R3 (ATCC,HTB-30)，BT474 (ATCC,HTB-20)，HT-29 (ATCC,HTB-38)，LoVo(ATCC,C(X-229)， 肥T116(ATCC,OX-247)，SW620(ATCC,OX-227)，Lsl74T(ATCC,化-188)，和由于抗c-Met抗 體的重復(fù)和/或持續(xù)施用而對(duì)抗c-Met抗體獲得抗性的細(xì)胞。因此，預(yù)測(cè)抗c-Met抗體對(duì) 受試者的影響或?yàn)榭筩-Met抗體應(yīng)用（例如，抗c-Met抗體的施用或治療）選擇（或鑒定） 受試者的方法可W進(jìn)一步包括如下的步驟，即比較生物學(xué)樣品中生物標(biāo)志物的表達(dá)水平與 參照樣品中生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，如上文描述的。在此情況中，所述方法可W進(jìn)一步包 括測(cè)量參照樣品中生物標(biāo)志物的表達(dá)水平的步驟。所述方法可W進(jìn)一步包括如下的步驟， 即確定（預(yù)測(cè)或選擇）在生物標(biāo)志物（選自下組的至少一種；CAV1，F(xiàn)AM126A，MET,RAB31， ST8SIA4,和THSD7A)的表達(dá)水平高于參照樣品的表達(dá)水平時(shí)或者在生物標(biāo)志物（CMHL， raCl，或其組合）的表達(dá)水平低于參照樣品的表達(dá)水平時(shí)，抗c-Met抗體對(duì)生物學(xué)樣品或獲 得（分離）生物學(xué)樣品的受試者具有影響或者生物學(xué)樣品或獲得（分離）生物學(xué)樣品的受 試者適合于應(yīng)用抗c-Met抗體。
[0099] 測(cè)量生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的水平可包括i)用用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo) 志物的分子或試劑來(lái)處理生物學(xué)樣品（與其反應(yīng)或接觸）；并ii)定量分析反應(yīng)混合物W 測(cè)定生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟i)之前，可W進(jìn)一步實(shí) 施提供生物學(xué)樣品的步驟，其中該制備步驟可W包括從患者獲得（分離）生物學(xué)樣品或獲 得已從患者分離的生物學(xué)樣品。在步驟i)中，用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的分子或 試劑可W是如上文描述的。在一個(gè)實(shí)施方案中，用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的分子 或試劑可W與通用標(biāo)記物綴合，所述標(biāo)記物如巧光、二抗、珠（例如磁性珠或聚苯己締珠）、 染料、或其任意組合。步驟i)可W配置為通過(guò)向生物學(xué)樣品添加用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參 照標(biāo)志物的分子或試劑W形成復(fù)合物。在步驟ii)中，反應(yīng)混合物可W是得自生物標(biāo)志物 或參照標(biāo)志物與用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的分子或試劑之間的相互作用（結(jié)合） 的復(fù)合物，其可W在步驟i)中獲得。定量分析可包括在將復(fù)合物從生物學(xué)樣品分離后量化 復(fù)合物、綴合于復(fù)合物的標(biāo)記物、或從復(fù)合物分離的生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物。
[0100] 測(cè)量生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的水平可包括i)用用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo) 志物的分子或組合物來(lái)處理生物學(xué)樣品（與其反應(yīng)或接觸）；并ii)定量分析反應(yīng)混合物 W測(cè)定生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟i)之前，可W進(jìn)一步 實(shí)施提供生物學(xué)樣品的步驟，其中該制備步驟可W包括從患者獲得（分離）生物學(xué)樣品或 獲得已從患者分離的生物學(xué)樣品。在步驟i)中，用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的分 子或組合物可W是如上文描述的。在一個(gè)實(shí)施方案中，用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物 的分子或組合物可W與通用標(biāo)記物綴合，所述標(biāo)記物如巧光、二抗、珠（例如磁性珠或聚苯 己締珠）、染料、或其任意組合。步驟i)可W配置為通過(guò)向生物學(xué)樣品添加用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo) 志物或參照標(biāo)志物的分子或組合物W形成復(fù)合物。在步驟ii)中，反應(yīng)混合物可W是得自 生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物與用來(lái)檢測(cè)生物標(biāo)志物或參照標(biāo)志物的分子或組合物之間的相 互作用（結(jié)合）的復(fù)合物，其可W在步驟i)中獲得。定量分析可包括在將復(fù)合物從生物學(xué) 樣品分離后量化復(fù)合物、綴合于復(fù)合物的標(biāo)記物、或從復(fù)合物分離的生物標(biāo)志物或參照標(biāo) 志物。
[0101] 受試者可W指適合于用抗C-Met抗體的療法應(yīng)用的任何患者。受試者可W是任何 哺乳動(dòng)物，例如，靈長(zhǎng)類諸如人或猴，曬齒類（大鼠或小鼠），等等。例如，受試者可W是患有 癌癥的患者。生物學(xué)樣品可W是選自下組的至少一種；細(xì)胞、組織、體液（例如血液、血清、 血漿等），等等，其從受試者（例如任何哺乳動(dòng)物，例如，靈長(zhǎng)類，諸如人或猴，曬齒類（大鼠 或小鼠），等等）分離，或人工培養(yǎng)。例如，生物學(xué)樣品可W是癌細(xì)胞或癌組織，或從細(xì)胞或 組織提取的DNA或RNA，或從細(xì)胞或組織分離的蛋白質(zhì)。生物學(xué)樣品可W是未加工的樣品或 經(jīng)加工的樣品（例如RRPE(經(jīng)福爾馬林固定的經(jīng)石蠟包埋的）樣品）。
[0102] 在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者可W是癌癥患者。癌癥可W與c-Met的過(guò)表達(dá)和/或異 ?；罨嘘P(guān)。癌癥可W是實(shí)體瘤或血液癌癥。癌癥可W是原發(fā)性癌癥或轉(zhuǎn)移性癌癥。例如， 癌癥可W是但不限于選自下組的一種或多種；鱗狀細(xì)胞癌（squamouscellcarcinoma)，小 細(xì)胞肺癌（small-celllungcancer),非小細(xì)胞肺癌（non-small-celllungcancer),肺 腺癌（adenocarcinomaofthelung)，鱗狀細(xì)胞肺癌（squamouscellcarcinomaofthe lung),腹膜癌（peritonealcarcinoma),皮膚癌（skincancer),皮膚或眼球中的黑素瘤， 直腸癌（rectalcancer),肛口附近的癌癥，食管癌（esophaguscancer),小腸腫瘤（small intestinaltumor)，內(nèi)分泌腺癌（endocrineglandcancer)，甲狀旁腺癌（parathyroid cancer)，腎上腺癌（a化enalcancer)，軟組織肉瘤（soft-tissuesarcoma),尿道癌 (uret虹alcancer),慢性或急性白血病，淋己細(xì)胞性淋己瘤（lympho巧ticlymphoma),肝 細(xì)胞瘤化巧atoma)，胃癌（gastriccancer)，胃腸癌（gastrointestinalcancer),膜腺 癌（pancreaticcancer),成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（glioblastoma),宮頸癌（cervicalcancer)， 卵巢癌（ovariancancer),肝癌（livercancer),膀脫癌 〇3ladde;rcancer),肝細(xì)胞腺瘤 (hepatocellularadenoma)，乳腺癌化reastcancer)，結(jié)腸癌（coloncancer)，大腸癌 (largeintestinecancer)，子宮內(nèi)膜癌（endometrialcarcinoma)或子宮癌（uterine carcinoma),唾液腺腫瘤（salivaryglandtumor)，腎癌（ki化eycancer)，前列腺癌 (prostatecancer),外陰癌（vulvarcancer)，甲狀腺癌（thyroidcancer),頭或頸癌 化eadorneckcancer)，腦癌化raincancer)，骨肉瘤（osteosarcoma)，等等。在一個(gè)實(shí) 施方案中，受試者可W是患有肺癌（例如肺癌腺癌、非小細(xì)胞腺癌，等等）的患者。
[0103] 可W通過(guò)使用能夠與基因雜交的引物、探針或適體的任何