專利名稱：作為鈉通道阻滯劑的聯(lián)芳取代的吡嗪酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列的聯(lián)芳取代的吡嗪酮化合物。特別是，本發(fā)明涉及作為鈉通道阻滯劑、可用于治療慢性疼痛和神經(jīng)性疼痛的聯(lián)芳取代的吡嗪酮類。本發(fā)明的化合物也可用于治療其它病況，包括膀胱機能障礙、搔癢(pruritis)、癢病(itchiness)、過敏性皮炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙如癲癇癥、躁狂抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥和糖尿病性神經(jīng)病。
背景技術(shù)：
電壓門控離子通道可通過電方式興奮細胞以產(chǎn)生和傳播動作電位并因此對神經(jīng)和肌肉功能具有決定性作用。鈉通道通過介導快速去極化起特定作用，快速去極化構(gòu)成動作電位的上升期，這又激活了電壓門控的鈣和鉀通道。電壓門控鈉通道代表多基因家族。目前為止已經(jīng)克隆和功能性地表達了九個鈉通道亞類。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.& Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels astherapeutic targets.Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。它們在整個肌肉和神經(jīng)組織內(nèi)差異性表達并表現(xiàn)明顯的生物物理學性能。所有的電壓門控鈉通道的特征在于對鈉離子的選擇性比對其它離子的選擇性程度高和它們的電壓依賴性門控。[Catterall，W.A.Structure andfunction of voltage-gated sodium and calcium channels.CurrentOpinion in Neurobiology 1，5-13(1991)]。在負的或者超極化的膜電位，鈉通道關(guān)閉。膜去極化后，鈉通道迅速開放然后失活。鈉通道在開放狀態(tài)時只傳導電流，并且一旦失活，不得不返回由膜超極化促成的靜止狀態(tài)，之后鈉通道可以再開放。不同的鈉通道亞型在其活化和失活的電壓范圍、以及其活化和失活動力學方面有區(qū)別。
鈉通道是不同系列的藥理學藥物的目標，包括神經(jīng)毒素、抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉藥。[Clare，J.J.，Tate，S.N.，Nobbs，M.&Romanos，M.A.Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets.Drug Discovery Today 5，506-520(2000)]。鈉通道二級結(jié)構(gòu)內(nèi)的幾個區(qū)域參與與這些阻滯劑的相互作用，并且大部分是高度保守的。實際上，目前已知的大部分鈉通道阻滯劑以相似的效力影響所有的通道亞型。然而，有可能制備這樣的鈉通道阻滯劑，即其具有治療學選擇性和充分的用于治療癲癇癥(如拉莫三嗪、苯妥英和卡巴酰胺咪嗪)和某些心臟心律不齊(如利多卡因、妥卡尼和美西律)的治療窗。
公知神經(jīng)中的電壓門控Na+通道在神經(jīng)性疼痛中起到關(guān)鍵的作用。周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常在克服最初的損傷后仍導致持續(xù)很久的神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛的例子包括但不限于帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、慢性下背疼痛、幻肢痛、由癌癥和化療引起的疼痛、慢性骨盆疼痛、復合區(qū)域疼痛綜合癥和有關(guān)的神經(jīng)痛。在神經(jīng)性疼痛的人類患者以及動物模型中已經(jīng)顯示，對初級傳入感覺神經(jīng)元造成傷害可導致神經(jīng)瘤形成和自發(fā)性活動，以及喚起活性以應(yīng)答通常無害的刺激。[Carter，G.T.和B.S.Galer，Advances in themanagement of neuropathic pain.Physical Medicine and RehabilitationClinics of North America，2001.12(2)p.447-459]。認為通常處于無自發(fā)的感覺神經(jīng)元的異位活性促進神經(jīng)性疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)。通常推測神經(jīng)性疼痛與損傷神經(jīng)內(nèi)鈉通道活性的增加有關(guān)。[Baker，M.D.和J.N.Wood，Involvement of Na channels in pain pathways.TRENDS inPharmacological Sciences，2001.22(1)p.27-31]。
實際上，在周圍神經(jīng)損傷大鼠模型中，損傷神經(jīng)內(nèi)的異位活性相當于疼痛行為征兆。在這些模型中，鈉通道阻滯劑和局部麻醉劑利多卡因的靜脈內(nèi)給用可抑制異位活性并在不影響一般行為和運動機能的濃度下反轉(zhuǎn)觸覺異常性疼痛。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocainefor neuropathic pain relief.Pain，2000.87p.7-17]。這些有效濃度與在人中表現(xiàn)為臨床有效的濃度相似。[Tanelian，D.L.和W.G.Brose，Neuropathic pain can be relieved by drugs that are use-dependentsodium channel blockerslidocaine，carbamazepine and mexiletine.Anesthesiology，1991.74(5)p.949-951]。在安慰劑對照研究中，連續(xù)輸注利多卡因引起周圍神經(jīng)損傷患者的疼痛得分減少，在單獨研究中，靜脈內(nèi)給用利多卡因減少與帶狀皰疹神經(jīng)痛(PHN)有關(guān)的疼痛強度。[Mao，J.和L.L.Chen，Systemic lidocaine for neuropathic pain relief.Pain，2000.87p.7-17.Anger，T.，等人，Medicinal chemistry ofneuronal voltage-gated sodium channel blockers.Journal of MedicinalChemistry，2001.44(2)p.115-137]。Lidoderm_，以皮膚貼片形式施用的利多卡因，目前是唯一被FDA批準用于治療PHN的藥物。[Devers，A.和B.S.Galer，Topical lidocaine patch relieves a variety ofneuropathic pain conditionsan open-label study.Clinical Journal ofPain，2000.16(3)205-208]。
除了治療神經(jīng)性疼痛之外，鈉通道阻滯劑還在治療癲癇癥和心臟心率不齊方面有臨床應(yīng)用。得自動物模型的最新證據(jù)暗示了鈉通道阻滯劑還可用于在由中風或神經(jīng)創(chuàng)傷引起的缺血條件下的神經(jīng)保護，和用在多發(fā)性硬化患者中。[Clare，J.J.，等人和Anger，T.，等人]。
國際專利出版物WO 00/57877描述了芳基取代的吡唑、咪唑、_唑、噻唑和吡咯及其作為鈉通道阻滯劑的應(yīng)用。國際專利出版物WO01/68612描述了芳基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪和三嗪及其作為鈉通道阻滯劑的應(yīng)用。國際專利出版物WO 99/32462描述了用于治療CNS障礙的三嗪化合物。然而，仍然需要新型的化合物和組合物，其治療性地阻斷神經(jīng)元鈉通道并具有較少的副作用，以及比目前已知的化合物具有更高的效力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及聯(lián)芳取代的吡嗪酮化合物，其是鈉通道阻滯劑，可用于治療慢性疼痛和神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的化合物也可用于治療其它病況，包括尿失禁，癢病，過敏性皮炎和CNS障礙如焦慮癥、抑郁癥、癲癇癥、躁狂抑郁癥和雙相性精神障礙。本發(fā)明還提供了包括單獨的本發(fā)明的化合物或包括本發(fā)明的化合物與一種或多種治療活性化合物的組合、以及可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明進一步包括治療以下疾病的方法急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、尿失禁、癢病、過敏性皮炎和CNS障礙如癲癇癥、躁狂抑郁癥、抑郁癥、焦慮癥和雙相性精神障礙，該方法包括給用本發(fā)明的化合物和藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括式(I)所示的化合物
或其可藥用鹽，其中R1和R2各自獨立地為(a)H，(b)C1-C6-烷基，任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、CF3、OH、NRaRb、COOH、CONRaRb、SO2NRaRb、C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、_唑基、_二唑基、異_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基，(c)-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb，(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(e)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb，或(f)四唑基、三唑基、_唑基、_二唑基、異_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基，其任一種任選被1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN；Ra為(a)H，(b)C1-C6-烷基，任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代CF3和O-(C1-C4)烷基，(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基，(d)NH2，(e)C1-C4-烷基-苯基、C1-C4-烷基-吡啶基，或(f)C3-C7-環(huán)烷基，任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；Rb為
(a)H，或(b)C1-C6-烷基；R3為(a)H，(b)-C1-C4-烷基，任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F、CF3、Cl、N、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COORa、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、_唑基、_二唑基、異_唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基，或者，Ra和Rb與其連接的N一起可形成C3-C7-環(huán)烷基或C3-C7-雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(d)C1-C4-烷基-C(＝O)-Ra、-C1-C4-烷基-C(＝O)-C1-C4-全氟烷基，或(e)-C1-C4-烷基-C3-C7-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；R4和R5各自獨立地為(a)H，(b)-C1-C6-烷基，任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F、CF3和-O-(C1-C4)烷基，(c)-O-C0-C6-烷基、-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN，(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，或(e)F、Cl、Br、I；以及R6、R7和R8各自獨立地為
(a)H，(b)C1-C6-烷基，(c)-O-C1-C6-烷基，任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F和CF3，(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(e)-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN，或(f)F、Cl、Br、I、-ORa、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN，條件是當R6和R7存在于相鄰碳原子上時，R6和R7與它們連接的苯環(huán)一起可形成選自以下的雙環(huán)芳環(huán)萘基、喹啉基和苯并噻唑基，其任一芳環(huán)任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN。
本發(fā)明的一個方面提供化學式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R6不是H并連接在鄰位，所有其它變量如前定義。
本發(fā)明該方面的一實施方案提供化學式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R1是H、COORa或者CONRaRb，所有其它變量如前定義。
本發(fā)明的第二方面提供由化學式(I)或其可藥用鹽所描述的鈉通道阻滯劑，其包括式Ia的化合物 其中R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，所有其它變量如前定義。
本發(fā)明的第三方面提供由化學式(I)或其可藥用鹽所描述的鈉通道阻滯劑，其包括式Ib的化合物 其中R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；R7為H、F、Cl、Br或I；所有其它變量如前定義。
本發(fā)明的第四方面提供由化學式(I)或其可藥用鹽所描述的鈉通道阻滯劑，其包括式Ic的化合物 其中R4和R5各自獨立地為H、F、Cl、Br或I；R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；R7為H、F、Cl、Br或I；所有其它變量如前定義。
本發(fā)明的第五方面提供由化學式(I)或其可藥用鹽所描述的鈉通道阻滯劑，其包括式Id的化合物
其中R4為F、Cl、Br或I；R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；R7為H、F、Cl、Br或I；所有其它變量如前定義。
本發(fā)明的第六方面提供由化學式(I)或其可藥用鹽所描述的鈉通道阻滯劑，其包括式Ie的化合物 其中R1為CONH2；R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，R7為H或F，所有其它變量如前定義。
本文使用的“烷基”以及其它具有前綴“烷”的基團如烷氧基、烷?；⑾┗腿不侵缚蔀橹辨溁蛑ф溁蚱浣M合的碳鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、和庚基?！跋┗?、“炔基”等包括含至少一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指不包含雜原子的碳環(huán)，包括單、二和三環(huán)飽和碳環(huán)，以及稠環(huán)體系。這種稠環(huán)體系可以包括一個作為部分或完全不飽和環(huán)的環(huán)(如苯環(huán))以形成稠環(huán)體系(如苯并碳環(huán))。環(huán)烷基包括諸如螺稠環(huán)體系的稠環(huán)體系。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫萘、金剛烷、2，3-二氫茚基、茚基、芴基、和1，2，3，4-四氫萘(naphalene)。類似地，“環(huán)烯基”是指不含雜原子的碳環(huán)，并包括至少一個非芳香C-C雙鍵，包括單、二和三環(huán)的部分飽和的碳環(huán)，以及苯并環(huán)烯類。環(huán)烯基的例子包括環(huán)己烯基和茚基。術(shù)語“芳基”包括任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，在各環(huán)中具有最多7個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)是芳香的。芳基的例子包括苯基、萘基、2，3-二氫茚基或者聯(lián)苯基。
術(shù)語“環(huán)烷基氧基”，除非另外指明，包括通過C1-2短烷基與氧連接原子連接的環(huán)烷基。
術(shù)語“C0-4烷基”包括含4、3、2、1個碳原子或不含碳原子的烷基。當烷基是端基時不含碳原子的烷基是氫原子取代基，當烷基是橋連基時不含碳原子的烷基是直接鍵。
術(shù)語“雜”，除非另外指明，包括一個或多個O、S或N原子。例如，雜環(huán)烷基和雜芳基包括在環(huán)中含一個或多個O、S或N原子(包括所述原子的組合)的環(huán)狀系統(tǒng)。雜原子替換環(huán)碳原子。因此，例如C5-雜環(huán)烷基是包含4個碳原子到不含碳原子的五元環(huán)。雜芳基的例子包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、_唑基、苯并_唑基、異_唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。雜環(huán)烷基的例子包括氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代嗎啉基。
術(shù)語“雜C0-4烷基”是指含3、2、1個碳原子或不含碳原子的雜烷基。然而，必須存在至少一個雜原子。因此，例如，不含碳原子但有一個N原子的雜C0-4烷基，如果是橋連基則N為-NH-形式，如果是端基則N為-NH2形式。類似的橋連基或端基對于O或S雜原子也是如此。
術(shù)語“胺”，除非另外說明，包括伯、仲和叔胺。
術(shù)語“羰基”，除非另外說明，當羰基是端基時包括C0-6烷基取代基基團。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術(shù)語“哺乳動物”包括人，以及各種動物，例如狗、貓、馬、豬和牛。
術(shù)語“任選取代的”包括取代和未取代的情況二者。因此，例如，任選取代的芳基能表示五氟苯基或苯基環(huán)。另外，任選取代的多個部分諸如例如烷基芳基是指烷基和芳基任選被取代者。如果多個部分中只有一個部分被任選取代，則將具體敘述為如“烷基芳基，芳基任選被鹵素或羥基取代”。
術(shù)語“患者”包括哺乳動物被試者例如人和動物。因此，除了人之外，患者可以是例如狗、貓、馬、豬或牛。
本文中所述的化合物可以包含一個或多個雙鍵，并因此可得到順/反式異構(gòu)體以及其它的構(gòu)象異構(gòu)體。除非另外指明，本發(fā)明包括所有這些可能的異構(gòu)體以及所述異構(gòu)體的混合物。
本文中所述的化合物可以包含一個或多個不對稱中心，并因此可得到非對映異構(gòu)物和光學異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有這些可能的非對映異構(gòu)物及其它們的外消旋混合物、它們的基本上純的拆分對映體、所有可能的幾何異構(gòu)體，及其它們的可藥用鹽。上述化學式中沒有示出在確定位置的確定立體化學。本發(fā)明包括化學式的所有立體異構(gòu)體及其可藥用鹽。另外，還包括立體異構(gòu)體的混合物以及分離的具體立體異構(gòu)體。在使用合成方法制備所述化合物時，或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋或者差向立體異構(gòu)方法時，這些方法的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。
術(shù)語“可藥用鹽”是指從可藥用的無毒的堿或酸制備的鹽。當本發(fā)明的化合物為酸性時，其相應(yīng)的鹽可方便地從可藥用的無毒堿包括無機堿和有機堿制備。得自所述無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(二價和一價)、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、錳(三價、六價和二價)、鉀、鈉、鋅等的鹽。得自可藥用的無毒有機堿的鹽包括伯、仲和叔胺，以及環(huán)胺和取代胺(如天然存在的取代胺和合成的取代胺)的鹽。其它可形成鹽的可藥用的無毒有機堿包括離子交換樹脂，諸如例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇。
當本發(fā)明的化合物為堿性時，其相應(yīng)的鹽可方便地從包括無機酸和有機酸的可藥用的無毒酸制備。所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。本發(fā)明的藥物組合物包括本發(fā)明的化合物(或其可藥用鹽)作為活性成分、可藥用載體、和任選的一種或多種另外的治療劑或者輔劑。所述另外的治療劑可以包括例如i)阿片制劑激動劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動劑或拮抗劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)NMDA受體激動劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)NK1拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(″NSAID″)，ix)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(″SSNRI″)，x)三環(huán)類抗抑郁藥，xi)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xii)鋰，xiii)丙戊酸鹽和xiv)加巴噴丁。本發(fā)明的組合物包括適于口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥的組合物，但是在任何所給定的情況中最適合的給藥途徑將通過特定宿主、活性成分被給用的病況的性質(zhì)和嚴重程度而定。藥物組合物可方便地存在于單位劑型中并可通過藥學領(lǐng)域公知的任何方法制備。
本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療慢性、內(nèi)臟、炎癥性和神經(jīng)性疼痛綜合癥。它們可用于治療由創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或壓迫性損害、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和糖尿病性神經(jīng)病引起的疼痛。本發(fā)明的化合物和組合物還可用于治療慢性下背疼痛、幻肢痛、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復合區(qū)域疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和相關(guān)神經(jīng)痛、與癌癥、化療有關(guān)的疼痛、由HIV和HIV治療誘導的神經(jīng)病變。本發(fā)明的化合物還可用作局部麻醉藥。本發(fā)明的化合物還可用于治療膀胱機能障礙，如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射過度、尿頻和尿失禁，包括預防或治療具有急迫性尿失禁、尿急和尿頻綜合癥狀的膀胱過度活動癥。本發(fā)明的化合物可用于治療腸易激惹綜合征和有關(guān)障礙以及克羅恩氏病。
本發(fā)明的化合物可臨床用于治療癲癇癥以及部分和全面強直性發(fā)作。它們還可用于在由中風或者神經(jīng)創(chuàng)傷引起的缺血條件下的神經(jīng)保護，并用于治療多發(fā)性硬化。本發(fā)明的化合物可用于治療急速心率不齊。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)精神障礙，包括心境障礙，如抑郁，特別是抑郁障礙，例如一次發(fā)作性或者反復性重度抑郁障礙和情緒惡劣障礙，或雙相性精神障礙，例如雙相I障礙、雙相II障礙和循環(huán)性精神障礙；焦慮癥，如伴有或沒有廣場恐怖癥的驚恐癥，沒有驚恐癥病史的廣場恐怖癥，特異恐怖癥如特異動物恐懼癥，社交恐怖癥，強迫癥，精神緊張性精神障礙，包括創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙和急性精神緊張性精神障礙，以及廣泛性焦慮癥。
本發(fā)明的化合物還可用于治療搔癢、皮炎、過敏性皮炎、特應(yīng)性皮炎、癢病、和皮膚搔癢，包括治療動物如狗和貓中的皮膚搔癢、特應(yīng)性皮炎和過敏性皮炎。
可理解，對于抑郁癥或焦慮癥的治療，本發(fā)明的化合物可與以下的其它抗抑郁劑或抗焦慮劑結(jié)合使用如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、α-腎上腺素受體拮抗劑、非典型抗抑郁劑、苯并二氮_類、5-HT1A激動劑或拮抗劑、特別是5-HT1A部分激動劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、及其可藥用鹽。
另外，可理解，本發(fā)明的化合物可以預防有效劑量給用，從而預防上述病況和障礙，以及用于預防其它與鈉通道活性有關(guān)的病況和障礙。
對于局部應(yīng)用，可使用含有本發(fā)明的化合物的霜劑、膏劑、膠凍劑、溶液或者懸浮液等。為了本發(fā)明的目的，漱口劑和含漱劑也處在本發(fā)明的局部應(yīng)用的范圍內(nèi)。
每天約0.01毫克/千克到約140毫克/千克體重的劑量水平可用于治療炎癥性和神經(jīng)性疼痛，或者每位患者每天為約0.5毫克到約7克。例如，炎癥性疼痛可通過給用每天每千克體重約0.01毫克到約75毫克化合物而有效地治療，或者每天每位患者約0.5毫克到約3.5克。神經(jīng)性疼痛可通過給用每天每千克體重約0.01毫克到約125毫克化合物而有效地治療，或者每天每位患者約0.5毫克到約5.5克。
可與載體組合使用以制備單一劑型的活性成分的量將根據(jù)治療主體和具體給藥方式而定。例如，設(shè)計用于對人口服給用的制劑可方便地含有約0.5毫克到約5克的活性劑，其與適當?shù)暮头奖愕牧康妮d體混配，載體可占組合物總量的約5％到約95％。單位劑型通常含有約1毫克到約1000毫克的活性成分，通常為25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克或者1000毫克。
然而，可以理解，對于具體患者的具體劑量水平將根據(jù)各種因素而定。與患者有關(guān)的因素包括患者的年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食。其它因素包括給藥時間和給藥途徑、排泄速率、藥物組合以及經(jīng)歷治療的特定疾病的嚴重性。
在實踐中，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分根據(jù)常規(guī)藥物配制技術(shù)以均質(zhì)混合物的形式與藥物載體混合。載體可采取任何形式，根據(jù)給藥所需的制劑形式而定，如口服或非腸道(包括靜脈內(nèi))。因此，本發(fā)明的藥物組合物可作為適于口服的離散單元如膠囊、扁囊劑或者片劑的形式存在，所述劑型各自含有預定量的活性成分。另外，組合物可以粉末、顆粒、溶液、在含水液體中的懸浮液、非水液體、水包油型乳狀液或者油包水型液體乳狀液的形式存在。除了上述的常用劑型之外，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽還可通過控釋手段和/或給藥裝置給用。組合物可通過藥學領(lǐng)域任何公知的方法制備而成。通常，所述方法包括使構(gòu)成一種或多種必要成分的活性成分與載體結(jié)合的步驟。通常，組合物可通過將活性成分與液體載體或細粉狀固體載體或二者均一地和密切地混合制得。然后可將產(chǎn)品方便地成形為所需形狀。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可包括可藥用載體和式I、Ia、Ib、Ic、或Id的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽還可與一種或多種治療活性化合物組合而引入到藥物組合物中。
使用的藥物載體可為例如固體、液體或者氣體。固體載體的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮氣。
在制備口服劑型的組合物中，可使用任何方便的藥物介質(zhì)。例如，可使用水，二醇，油，醇，調(diào)味劑，防腐劑，著色劑等用于制備口服液體制劑如懸浮液、酏劑和溶液；可使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑用于制備口服固體制劑如粉末、膠囊和片劑。因為片劑和膠囊易于給用，其是優(yōu)選的使用固體藥物載體的口服劑量單位。任選地，可通過標準的含水或非水技術(shù)對片劑包衣。
含有本發(fā)明的組合物的片劑可通過任選地與一種或多種輔助成分或者輔劑一起進行壓制和模壓制得。壓制片可通過在適當?shù)臋C器中壓緊任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或者分散劑混合的自由流動形式(如粉末或者顆粒形式)的活性成分制得。模制片可通過在適當?shù)臋C器中對被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物進行模壓而制得。每一片優(yōu)選含有約0.1毫克到約500毫克的活性成分，每一扁囊劑或者膠囊優(yōu)選含有從約0.1毫克到約500毫克的活性成分。因此，片劑、扁囊劑或者膠囊方便地含有0.1毫克、1毫克、5毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克或者500毫克的活性成分，每天給用一個或兩個片劑、扁囊劑或膠囊，每天一次、兩次或者三次。
適于非腸道給用的本發(fā)明的藥物組合物可作為活性物質(zhì)在水中的溶液或者懸浮液的形式制得。適當?shù)谋砻婊钚詣┛梢园ㄈ缌u丙基纖維素。還可在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散體。另外，可包含防腐劑以防止微生物的有害生長。
適于注射應(yīng)用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌的水溶液或者分散體。另外，組合物可為用于所述無菌注射溶液或分散體即時配制所需的無菌粉末的形式。在所有情況下，最終的注射形式必需是無菌的并且必需是易于注射的有效流體。藥物組合物在生產(chǎn)和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，并因此應(yīng)進行保存以對抗微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或者分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油及其適當?shù)幕旌衔铩?br> 本發(fā)明的藥物組合物可以是適于局部應(yīng)用的形式，例如氣霧劑、霜劑、膏劑、洗液和細粉。另外，組合物可以是在透皮裝置中適用的形式。這些制劑可采用本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽通過常規(guī)處理方法制得。例如，霜劑或膏劑可通過將親水物質(zhì)和水以及約5wt％到約10wt％的化合物一起混合，得到具有所需稠度的霜體或膏體而制備。
本發(fā)明的藥物組合物可以為適于直腸給用的形式，其中載體為固體，如其中混合物形成單位劑量的栓劑。適當?shù)妮d體包括可可脂和其它本領(lǐng)域常用的物質(zhì)。栓劑可方便地通過首先將組合物與軟化的或者熔融的載體混合然后在模具中急冷并成形制得。
除了上述載體成分外，上述的藥物制劑可視情況而定包括一種或多種另外的載體成分，如稀釋劑、緩沖液、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑和防腐劑(包括抗氧化劑)。另外，可引入其它輔劑從而使得制劑與預定接受者的血液是等滲的。含有本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽的組合物還可制備為粉末或者液體濃縮物的形式。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物已發(fā)現(xiàn)可阻滯鈉通道。因此。本發(fā)明一方面是通過給用有效量的本發(fā)明化合物阻滯神經(jīng)元鈉通道而治療和預防哺乳動物中的可檢測到有所改善的病況。所述病況包括例如急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療和預防本文所述的病況，包括人和非人哺乳動物如狗和貓中的急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎癥性疼痛、尿失禁、癢病、過敏性皮炎、搔癢和神經(jīng)性疼痛?？梢岳斫?，對除人之外的哺乳動物的治療是指與本文所述病況有關(guān)的非人哺乳動物的臨床病況的治療。
另外，如上所述，本發(fā)明的化合物可與一種或多種治療活性物質(zhì)組合使用。特別是，本發(fā)明的化合物可以有利地與以下物質(zhì)組合使用i)阿片劑激動劑或拮抗劑，ii)鈣通道拮抗劑，iii)5HT受體激動劑或拮抗劑，包括5-HT1A激動劑或拮抗劑和5HT1A部分激動劑，iv)鈉通道拮抗劑，v)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體激動劑或拮抗劑，vi)COX-2選擇性抑制劑，vii)神經(jīng)激肽受體1(NK1)拮抗劑，viii)非甾體抗炎藥(NSAID)，ix)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和/或選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRI)，x)三環(huán)類抗抑郁藥，xi)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xii)鋰，xiii)丙戊酸鹽，xiv)去甲腎上腺素再攝取抑制劑，xv)單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，xvi)單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMAs)，xvii)α-腎上腺素受體拮抗劑，xviii)非典型抗抑郁劑，xix)苯并二氮雜_，xx)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑，xxi)加巴噴丁，xxii)抗膽堿能藥，和xxiii)毒蕈堿性受體拮抗劑。
本文使用的縮寫具有以下含義(除非另外指出，否則本文未表明的縮寫具有它們常用的含義)Ac(乙?；?，AIBN(2，2′-氮雜雙(異丁腈))，BINAP(1，1′-二-2-萘酚)，Bn(芐基)，CAMP(環(huán)腺苷-3′，5′-一磷酸)，DAST((二乙基氨基)三氟化硫)，DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)，DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)，DIBAL(二異丁基氫化鋁)，DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，Dppf(1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵)，EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)，Et3N(三乙基胺)，GST(谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶)，HMDS(六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazide))，LDA(二異丙基氨基鋰)，m-CPBA(間氯過苯甲酸)，MMPP(一過氧鄰苯二甲酸)，MPPM(一過氧鄰苯二甲酸)，Ms(甲磺?；?；或SO2Me)，MsO(甲磺酸鹽(酯))，NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)，NSAID(非甾體抗炎藥)，o-Tol(鄰甲苯基)，OXONE_(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)，PCC(氯代鉻酸吡啶_)，Pd2(dba)3(雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))，PDC(重鉻酸吡啶_)，PDE(磷酸二酯酶)，Ph(苯基)，Phe(苯二基)，PMB(對甲氧基芐基)，Pye(吡啶二基)，r.t.或RT(室溫)，Rac(外消旋的)，SAM(氨基磺?；?；磺酰胺或SO2NH2)，SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)，SPA(閃爍親近測定法)，TBAF(四正丁基氟化銨)，Th(2-或3-噻吩基)，TFA(三氟乙酸)，TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氫呋喃)，Thi(噻吩二基)，TLC(薄層色譜法)，TMS-CN(三甲基氰化硅烷)，TMSI(三甲基碘硅烷)，Tz(1H(或2H)-四唑-5-基)，XANTPHOS(4，5-雙-二苯基(phosphanyl)-9，9-二甲基-9H-夾氧雜蒽)，C3H5(烯丙基)、Me(甲基)、Et(乙基)、n-Pr(正丙基)、i-Pr(異丙基)、n-Bu(正丁基)、i-Butyl(異丁基)、s-Bu(仲丁基)、t-Bu(叔丁基)、c-Pr(環(huán)丙基)、c-Bu(環(huán)丁基)、c-Pen(環(huán)戊基)、c-Hex(環(huán)己基)。
使用以下的體外和體內(nèi)試驗評價本發(fā)明化合物的生物活性。化合物評價(體外試驗)鈉通道抑制劑的識別基于鈉通道當鈉離子滲透通過激動劑修飾的通道時引起細胞去極化的能力。沒有抑制劑時，激動劑修飾通道暴露在鈉離子下將引起細胞去極化。鈉通道抑制劑將阻止由鈉離子移動通過激動劑修飾鈉通道所引起的細胞去極化。膜電位的改變可以使用電壓敏感式熒光共振能量傳遞(FRET)染料對(其使用兩種組分)確定，其中一種組分為供體香豆素(CC2DMPE)，另一種組分為受體oxanol(DiSBAC2(3))。Oxanol是親脂性陰離子并根據(jù)膜電位遍布膜而分布。在存在鈉通道激動劑但沒有鈉時，細胞內(nèi)部相對于外部為負的，oxanol積聚在膜外部小葉上，香豆素的興奮將引起FRET發(fā)生。加入鈉將引起膜去極化，導致oxanol重新分配到細胞內(nèi)部，并因此引起FRET降低。因此，比率的改變(供體/受體)在膜去極化后增加。在鈉通道抑制劑的存在下，不會發(fā)生細胞去極化，因此oxanol和FRET的分配將保持不變。
穩(wěn)定地用PN1鈉通道(HEK-PN1)轉(zhuǎn)染的細胞在涂有聚賴氨酸的96孔板中以大約140,000個細胞/孔的密度生長。吸出介質(zhì)，細胞用PBS緩沖液洗滌，然后用100μl的10μm CC2-DMPE在0.02％pluronic酸中進行培養(yǎng)。在25℃培養(yǎng)45分鐘后，除去培養(yǎng)基，細胞用緩沖液洗滌兩次。細胞用100μl的DiSBAC2(3)在含20μm藜蘆定、20nm雙鞭甲藻神經(jīng)毒素-3和試驗樣品的TMA緩沖液中進行培養(yǎng)。在25℃在黑暗中培養(yǎng)45分鐘后，將板置于VIPR儀器中，記錄10秒CC2-DMPE和DiSBAC2(3)的熒光發(fā)射。此時，將100μl鹽水緩沖液添加到孔中以測定鈉依賴性的細胞去極化程度，記錄20秒的兩種染料的熒光發(fā)射。在添加鹽水緩沖液之前比率CC2-DMPE/DiSBAC2(3)等于1。沒有抑制劑時，在添加鹽水緩沖液后比率＞1.5。當鈉通道已被已知的標準化合物或試驗化合物完全抑制時，該比率保持為1。因此，有可能用通過監(jiān)控熒光比率的濃度依賴性改變而用滴定法測量鈉通道抑制劑的活性。
電生理學試驗(體外試驗)細胞制備將穩(wěn)定表達PN1鈉通道亞型的HEK-293細胞系在室內(nèi)確立。將細胞在37℃和10％的CO2下在MEM生長培養(yǎng)基(Gibco)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基具有0.5mg/Ml G418、50單位/Ml Pen/Strep和1Ml熱滅活的胎牛血清。對于電生理學記錄，將細胞涂覆在35mm涂有聚D-賴氨酸的小碟上。
全細胞記錄將穩(wěn)定表達PN1鈉通道亞型的HEK-293細胞用全細胞電壓鉗進行檢測(Hamill，等人Pfluegers Archives 39185-100(1981))，使用EPC-9放大器和Pulse軟件(HEKA Electronics，Lamprecht，Germany)。實驗在室溫下進行。電極經(jīng)過火琢達到2-4MΩ的電阻。電壓誤差通過系列電阻補償達最小化，使用EPC-9′嵌入式電路消除電容瞬變現(xiàn)象。在50kHz獲得數(shù)據(jù)并在7-10kHz進行過濾。電解液由以下物質(zhì)組成40mM NaCl，120mM NMDG Cl，1mMKCl，2.7mM CaCl2，0.5mM MgCl2，10mM NMDG HEPES，Ph7.4，和內(nèi)部(移液管)溶液，所述內(nèi)部(移液管)溶液含有110mM Cs-甲磺酸鹽，5mM NaCl，20mM CsCl，10mM CsF，10mM BAPTA(四Cs鹽)，10mM Cs HEPES(Ph7.4)。
以下過程用于評價化合物對靜止和失活狀態(tài)下的通道的穩(wěn)態(tài)親合力。(分別為Kr和Ki)1.使用8ms試驗-脈沖從-90Mv保持電位達到去極化電壓-60Mv到+50Mv，構(gòu)建伏安關(guān)系(IV-曲線)。使用IV-曲線峰值附近的電壓(通常為-10或0Mv)在實驗的其余過程中自始至終用作試驗-脈沖電壓。
2.通過測量在8ms試驗-脈沖隨后是10s的調(diào)整脈沖到-120Mv至-10Mv范圍內(nèi)的電位的過程中的激活電流，構(gòu)建穩(wěn)態(tài)失活(有效性)曲線。
3.在20-50％通道失活的保持電位下施用化合物，在以2s為間隔的8ms試驗脈沖期間監(jiān)控鈉通道關(guān)閉。
4.在化合物平衡后，根據(jù)上述過程2)測定在化合物存在下穩(wěn)態(tài)失活的電壓依賴性。阻滯通道靜止狀態(tài)的化合物使在試驗-脈沖期間引起的電流從所有的保持電位降低，而主要阻滯失活狀態(tài)的化合物使穩(wěn)態(tài)失活曲線的中點發(fā)生移動。使用在負保持電位的最大電流(Imax)以及在對照實驗和化合物存在下穩(wěn)態(tài)失活曲線中點的差異(ΔV)，根據(jù)以下方程計算Kr和Ki
當化合物不影響靜止狀態(tài)時，使用以下方程計算Ki 大鼠福爾馬林爪試驗(體內(nèi)試驗)評價化合物抑制由注射50Ml福爾馬林(5％)引起的行為應(yīng)答的能力。將金屬條帶固定在雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，200-250g)的左后爪上，每只大鼠在塑料筒(15cm直徑)內(nèi)適應(yīng)金屬條帶60分鐘。對大鼠劑量給藥媒介物或者試驗化合物，給藥發(fā)生在(局部)福爾馬林攻擊之前和(系統(tǒng))福爾馬林攻擊之后。對于局部給藥，將化合物在1∶4∶5的乙醇∶PEG400∶鹽水(EPEGS)的媒介物中進行制備，并在給藥福爾馬林之前5分鐘皮下注射到左后爪的背面內(nèi)。對于系統(tǒng)給藥，化合物在EPEGS媒介物中或在Tween80(10％)/無菌水(90％)媒介物中進行制備，并i.v.注射(在福爾馬林給藥后15分鐘通過尾側(cè)靜脈)或p.o.(福爾馬林給用前60分鐘)。使用自動傷害感受分析器(UCSDAnesthesiology Research，San Diego，CA)連續(xù)計數(shù)退縮次數(shù)，歷時60分鐘。統(tǒng)計顯著性使用非配對t試驗通過比較在前期(0-10分鐘)和后期(11-60分鐘)中所檢測到的總退縮次數(shù)進行確定。
使用大鼠CFA模型的體內(nèi)試驗在左后爪的趾面注射0.2毫升的完全弗氏佐劑(CFA結(jié)核分枝桿菌，Sigma；懸浮在油/鹽水(1∶1)乳液中；0.5毫克分枝桿菌/Ml)誘導單側(cè)炎癥。該劑量的CFA生產(chǎn)顯著的后爪腫脹，但是動物仍表現(xiàn)出正常的梳理行為并在試驗期間體重增加。使用Randall-Selitto試驗評價組織損傷后3天的機械痛覺過敏。重復ANOVA測量，然后進行Dunnett′sPost Hoc試驗。
SNL機械異常性疼痛(體內(nèi)試驗)使用校準的von Frey細絲，使用up-down范例在神經(jīng)損傷之前和之后兩周評價觸覺異常性疼痛。將動物置于具有金屬絲網(wǎng)底的塑料籠中，并在各個試驗階段之前馴化15分鐘。為了測定50％的應(yīng)答閾值，將von Frey細絲(強度范圍為到0.4到28.8g)施用于中趾面歷時8秒或直到發(fā)生縮爪應(yīng)答。在正性應(yīng)答后，檢測逐漸增加的較弱刺激。如果對刺激沒有應(yīng)答，則提供逐漸增加的較強刺激。在跨過初始閾值后，在每個試驗階段對每只動物重復該刺激過程四次。在口服試驗化合物后1和2小時評價機械敏感度。
本發(fā)明所述的化合物在上述體外試驗中表現(xiàn)出的鈉通道阻滯活性為約＜0.1mM到約＜50mM。化合物在體外試驗中表現(xiàn)出鈉通道阻滯活性為＜5mM是有利的。化合物在體外試驗中表現(xiàn)出鈉通道阻滯活性＜1mM更有利?；衔镌隗w外試驗中表現(xiàn)出鈉通道阻滯活性＜0.5mM甚至更有利?；衔镌隗w外試驗中表現(xiàn)出鈉通道阻滯活性＜0.1mM更加有利。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)以下提供的一般圖解和實施例中提供的過程制備。以下的圖解和實施例進一步非限制性地描述了本發(fā)明的范圍。
除非另外具體說明，在以下條件下進行試驗過程所有操作在室溫或環(huán)境溫度下進行；也就是說，在18-25℃的溫度范圍內(nèi)進行。溶劑的蒸發(fā)使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓條件(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)使用最高為60℃的浴溫進行。反應(yīng)之后進行薄層色譜法(TLC)，給出的反應(yīng)時間僅僅是示例性的。熔點是未經(jīng)校準的，“d”表示分解。給出的熔點是從上述制備的物質(zhì)獲得的。多晶型現(xiàn)象可使一些制備方法中的具有不同熔點的物質(zhì)分離。所有最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和純度通過以下至少一種技術(shù)確認TLC、質(zhì)譜學、核磁共振(NMR)光譜法或者微量分析數(shù)據(jù)。當給出收率時，其只是示例性的。當給出以(δ)值表示主測量質(zhì)子的NMR數(shù)據(jù)時，以相對于四甲基硅烷內(nèi)標(TMS)為百萬分之幾(ppm)表示，使用所述溶劑在300MHz、400MHz或者500MHz測定。常規(guī)的用于信號形狀的縮寫為s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰等。另外，“Ar”表示芳香信號。化學符號具有它們常用的含義；使用以下縮寫v(體積)，w(重量)，b.p.(沸點)，m.p.(熔點)，L(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當量)。
合成方法本發(fā)明的可根據(jù)以下提供的圖解以及實施例中提供的方法制備。取代基與上文通式所述相同，除非另外說明或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
本發(fā)明的新型化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)容易地合成，參見例如Advanced Organic Chemistry，March，4th Ed.，JohnWiley and Sons，New York，NY，1992；Advanced Organic Chemistry，Carey和Sundberg，Vol.A和B，3rd Ed.，Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990；Protective groups in Organic Synthesis，Green和Wuts，2ndEd.，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；ComprehensiveOrganic Transformations，Larock，VCH Publishers，Ine.，New York，NY，1988；Handbook of Heterocyclic Chemistry，Katritzky和Pozharskii，2nd Ed.，Pergamon，New York，NY，2000及其中引述的文獻中的描述。用于本發(fā)明的化合物的起始原料可使用可容易地購自商業(yè)來源的化學前體的標準合成轉(zhuǎn)化法制備，所述商業(yè)來源包括Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee，WI)；Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)；LancasterSynthesis(Windham，N.H.)；Ryan Scientific(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；Matrix Scientific(Columbia，S.C.)；ArcoS(Pittsburgh，PA)和Trans World Chemicals(Rockville，MD)。
本文所述的化合物合成方法可包括一個或多個保護基操作步驟和純化步驟，如重結(jié)晶、蒸餾、柱色譜法、急驟層析法、薄層色譜法(TLC)、徑向色譜法和高壓色譜法(HPLC)。產(chǎn)物的表征可使用各種化學領(lǐng)域公知技術(shù)進行，包括質(zhì)子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)，紅外和紫外光譜法(IR和UV)，X-射線晶體學，元素分析和HPLC以及質(zhì)譜學(LC-MS)。保護基操作、純化、結(jié)構(gòu)鑒定和定量的方法是化學合成領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。
適當?shù)娜軇┦悄切┲辽俨糠值厝芙庖环N或全部反應(yīng)物并且不會不利地與反應(yīng)物或者產(chǎn)物相互作用的溶劑。適當?shù)娜軇榉紵N(如甲苯、二甲苯)，鹵化溶劑(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)，醚(如乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、苯甲醚)，腈(如乙腈、丙腈)，酮(如2-丁酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮)，醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)和水。還可使用兩種或多種溶劑的混合物。適當?shù)膲A通常為堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬氨基化物如氨基鋰、氨基鈉和氨基鉀；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫銫；堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和乙醇鎂；堿金屬烷基化物，如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、烷基鎂化鹵；有機堿如三甲基胺、三乙基胺、三異丙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、哌啶、N-甲基哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；和雙環(huán)胺如DBU和DABCO。
如上所述，在制備口服劑型形式的組合物中，可使用任何常用的藥物介質(zhì)。例如，在口服液體制劑如懸浮液、酏劑和溶液的情況中，可使用水，二醇，油，醇，調(diào)味劑，防腐劑、著色劑等等；或者，在口服固體制劑如粉末、膠囊和片劑的情況中，可引入載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為片劑和膠囊的易于給用，它們代表其中使用固體藥學載體的最有利的口服劑量單位形式。如果需要，可通過標準的含水或非水技術(shù)對片劑包衣。除了上述的常用劑型之外，在給用本發(fā)明的化合物和組合物中還可使用控釋手段和/或給藥裝置。
可以理解，以下圖解中所述的化合物中存在的官能團當適當時可進一步操作，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員可知的標準官能團轉(zhuǎn)化技術(shù)，從而得到本發(fā)明所述的所需化合物。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的其它的變體和改變都處在本發(fā)明的范圍和教導內(nèi)。本發(fā)明只受到權(quán)利要求的限制。
本發(fā)明的吡嗪酮化合物可根據(jù)以下的圖解和實施例所概述進行制備?；蛘?，本發(fā)明的化合物可根據(jù)以下文獻中所述的方法的改進法制備Taylor，Takahashi和Kobayshi(Heterocycles 1996，43(2)，437-442)，和Beccallie和Marchesini(Synthesis，1991，861-862)。
圖解1 適當?shù)匿宕蛘叩獯揭彝?可以使用由Sakamoto T.等人所述條件[Chem Phann.Bull.28571-577(1980)]用SeO2氧化，得到相應(yīng)的羧酸，該羧酸不經(jīng)分離，然后可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的α-酮酸酯2。2與適當?shù)亩?反應(yīng)，任選隨后通過N-烷基化對NH進行保護，可提供吡嗪酮4和5的區(qū)域異構(gòu)體的混合物。通過色譜法分離區(qū)域異構(gòu)體4和5，然后通過這些各個異構(gòu)體與適當取代的芳基硼酸6進行Pd-催化的交叉偶聯(lián)Suzuki反應(yīng)[Huff，B.等人，Org.Synth.7553-60(1997)；Goodson，F(xiàn).E.等人Org.Synth.7561-68(1997)]，得到二苯基吡嗪酮7和9。當7中的R1是羧酸酯(R1＝COOR)時，其可水解得到相應(yīng)的羧酸(R1＝COOH)，該羧酸然后可用適當?shù)陌稲a-NH-Rb在適當?shù)聂人峄钚詣┤玺驶溥?CDI)的存在下進行處理，得到酰胺8?；蛘撸?可用過量的氨在極性溶劑如甲醇中進行處理，得到相應(yīng)的一級酰胺8(其中Ra＝Rb＝H)。還可采用上述化學法使吡嗪酮區(qū)域異構(gòu)體9轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當?shù)孽０费苌铩?br> 圖解2 在圖解1的替代方案中，硼酸6可與適當取代的3-碘代溴苯10偶聯(lián)，得到聯(lián)苯11，聯(lián)苯然后可用正丁基鋰處理、隨后用草酸二乙酯處理，得到α-酮酸酯12。12與適當?shù)亩?反應(yīng)，隨后通過酸水解和酰胺化，如圖解1所示，得到吡嗪酮酰胺13和14的混合物。分離區(qū)域異構(gòu)體13和14，然后用TMSCHN2處理，得到N-甲基吡嗪酮15和16。
圖解3 吡嗪酮13和14還可用其它適當?shù)耐榛噭┻M行烷基化，得到吡嗪酮17和18。
圖解4 在另一如圖解4所述的方法中，適當取代的酮酸酯2可以與二氨基丙酸甲酯(19)縮合，得到吡嗪酮酸20，其可以與適當?shù)姆蓟鹚?縮合，得到相應(yīng)的聯(lián)苯基吡嗪酮羧酸21。吡嗪酮羧酰胺22和23可以如圖解4所示從羧酸21制備。
圖解5 還可使用圖解5所示的替代方法合成吡嗪酮羧酸21。芳基鹵化物(或三氟甲磺酸酯)24可以與適當取代的芳基硼酸25在Suzuki條件下偶聯(lián)，得到相應(yīng)的聯(lián)苯基甲基酮26，其可以被氧化，得到所需的酮酸酯12。
適當?shù)娜軇┦悄切┲辽俨糠值厝芙庖环N或全部反應(yīng)物并且不會不利地與反應(yīng)物或者產(chǎn)物相互作用的溶劑。適當?shù)娜軇┌ǚ紵N(如甲苯、二甲苯)，鹵化溶劑(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯)，醚(如乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、苯甲醚)，腈(如乙腈、丙腈)，酮(如2-丁酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮)，醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)和水。還可使用兩種或多種溶劑的混合物。適當?shù)膲A包括堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物，如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氫化鈣；堿金屬氨基化物如氨基鋰、氨基鈉和氨基鉀；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉和碳酸氫銫；堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和乙醇鎂；堿金屬烷基化物，如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、烷基鎂化鹵；有機堿如三甲基胺、三乙基胺、三異丙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、哌啶、N-甲基哌啶、嗎啉、N-甲基嗎啉、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶；和雙環(huán)胺如DBU和DABCO。
實施例1 步驟1下式的制備 將裝有攪拌棒、冷凝器和隔膜的100毫升圓底燒瓶中用N2沖洗并加入3-溴苯乙酮(2.50g)和無水吡啶(20mL)，然后加入二氧化硒(2.8g)。將反應(yīng)混合物加熱到100℃。1小時后，將反應(yīng)冷卻到室溫，減壓蒸除吡啶。得到的粘稠油狀物在50ml的1N HCl和50ml的EtOAc中分配。水相再用50ml的EtOAc提取一次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到的粗品酸與10ml的無水甲苯共沸。
向含有粗品酸的100毫升圓底燒瓶中順序地加入無水DMF(20ml)、Cs2CO3(4.11g)和碘甲烷(3.58g)。混合物在N2下在40℃加熱1小時，冷卻到室溫，用200ml飽和NH4Cl溶液稀釋，用200ml EtOAc/己烷(1/1)提取兩次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過硅膠柱色譜法純化(25％EtOAc/己烷)，得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)8.22(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)，4.0(s，3H)MSm/e 243/245(M+1)+
步驟2下式的制備 將裝有攪拌棒和隔膜的50毫升的圓底燒瓶用N2沖洗并加入得自步驟1的酮酸甲酯(0.500g)、無水甲醇(10mL)和2，3-二氨基丙酸甲酯(0.772g)[從2，3-二氨基丙酸制備，購自Sigma-Aldrich]。在5分鐘內(nèi)向得到的混合物(白色懸浮液)中滴加甲醇鈉溶液(3.4ml，25％w/w)。如此得到的黃色反應(yīng)混合物在室溫下在空氣中攪拌30分鐘，之后真空濃縮。得到的黃色固體用50ml的1N HCl溶液酸化，用50ml EtOAc提取(2次)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。如此獲得的粗品吡嗪酮羧酸經(jīng)真空干燥，然后用于后面的反應(yīng)。
向粗品吡嗪酮羧酸在無水DMF(5ml)中的溶液中順序地加入Cs2CO3(0.652g)和碘甲烷(0.568g)，將混合物加熱到40℃，持續(xù)1小時，然后將反應(yīng)冷卻到室溫，用50ml飽和NH4Cl溶液稀釋，用50ml EtOAc提取(2次)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到N-甲基吡嗪酮的區(qū)域異構(gòu)體混合物。通過硅膠柱色譜法分離異構(gòu)體(50-75％EtOAc/己烷)，得到區(qū)域異構(gòu)體1(N-甲基吡嗪酮甲酯)。
1H NMR(CDCl3)8.54(t，J＝2Hz，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.69(s，3H)MSm/e 323/325(M+1)+區(qū)域異構(gòu)體21H NMR(CDCl3)8.57(t，J＝2Hz，1H)，8.38(d，J＝8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.62(s，3H)MSm/e 323/325(M+1)+步驟32-(三氟甲氧基)苯基硼酸在-78℃將正丁基鋰(5.9ml，9.5mmol)加入到1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(2g，8.2mmol)的四氫呋喃(28ml)溶液中，并攪拌45分鐘，向反應(yīng)混合物中滴加硼酸三異丙基酯(2.58ml，11.1mmol)，然后在16小時內(nèi)使溶液慢慢地回溫到室溫。反應(yīng)混合物用水淬滅，用2N NaOH堿化，用乙酸乙酯提取。水溶液用2N HCl酸化，在室溫攪拌1小時，并提取到乙酸乙酯中。有機層用水、鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾和濃縮，得到產(chǎn)物(1.10g，65％)，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.53(ddd，J＝9.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(br s，2H)，MS(M+H)206.9.
步驟4下式的制備 將裝有攪拌棒的10毫升圓底燒瓶中加入得自步驟2的芳基溴化物(0.08g)和得自步驟3的2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.153g)，然后加入KF(0.086g)和無水二氧雜環(huán)己烷(1ml)。然后順序地加入Pd(OAc)2(0.011g)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(0.035g)，將混合物加熱到100℃，持續(xù)2小時。冷卻到室溫后，混合物用10毫升飽和NH4Cl稀釋，用10毫升EtOAc/己烷(1/1)提取兩次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗品混合物通過硅膠柱色譜法純化(50％EtOAc/己烷)，得到純的所需的聯(lián)苯基吡嗪酮化合物。
將如上獲得的甲基酯置于裝有攪拌棒的厚壁的25毫升管中，然后加入1毫升的2M的氨-甲醇溶液。將管在干冰浴中冷卻到-78℃，并進一步加入液氨(～1ml)，用Teflon旋塞閥密封管后，將管加熱到40℃，持續(xù)12小時，然后冷卻到室溫。通過減壓緩慢蒸發(fā)除去溶劑和過量試劑，獲得的灰白色固體通過反相HPLC純化(10-90％CH3CN/H2O)，得到所需的吡嗪酮酰胺。
1H NMR(CDCl3)8.42(t，J＝1.5Hz，1H)，8.37(d，J＝8Hz，1H，8.25(s，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，3.70(s，3H)MSm/e 390(M+1)+實施例2
步驟1下式的制備 向裝有攪拌棒的25毫升圓底燒瓶中加入1-溴-3-碘代苯(1.01g)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(0.580g)，然后加入2M的Na2CO3水溶液(3ml)、甲苯(10ml)和d(Ph3P)4(0.139g)。將混合物加熱到100℃，持續(xù)2小時，然后冷卻到室溫，用30毫升飽和NH4Cl稀釋，并用30毫升己烷提取(2次)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，粗品混合物通過硅膠柱色譜法純化(使用己烷)，得到那所需的聯(lián)苯基溴化物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.32(m，2H)MS(ESI)m/e 301/303(M+1)+步驟2下式的制備 在-78℃在5分鐘內(nèi)向得自上述步驟1的聯(lián)苯基溴化物(0.600g)的無水THF(5ml)溶液中滴加入1.6M的nBuLi的己烷溶液(1.42ml)。得到淺黃色溶液，在-78℃攪拌15分鐘后，通過套管被加入到另一個裝有預冷(-78℃)的草酸二乙酯(0.907g)的無水THF(5ml)溶液的燒瓶中。在-78℃攪拌30分鐘后，反應(yīng)用30毫升飽和NH4Cl淬滅，用20毫升EtOAc/己烷(1/1)提取兩次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。粗品混合物通過硅膠柱色譜法純化(15％EtOAc/己烷)，得到所需的酮酸酯。
1H NMR(CDCl3)8.10(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.66-7.60(m，4H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，4.47(q，J＝7.5Hz，2H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H)MS(ESI)m/e 323(M+1)+步驟3下式的制備 在環(huán)境溫度下向得自上述步驟2的酮酸酯(0.410g)在無水甲醇(6ml)中的溶液中加入2，3-二氨基丙酸甲酯(0.525g)，得到白色懸浮液。攪拌15分鐘后，在5分鐘慢慢地加入NaOMe(2.35ml，25％w/w)的溶液。得到的黃色反應(yīng)物在室溫下在空氣中攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。得到的固體用1N HCl(40ml)處理，用EtOAc(2×40ml)提取。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮并真空干燥。將如此獲得的粗品吡嗪酮羧酸用于下述的后續(xù)步驟。
在N2下向裝有攪拌棒和隔膜的50毫升圓底燒瓶中加入粗品酸(得自上述步驟)和無水DMF(4ml)并加入1，1′-羰基二咪唑(0.437g)，將混合物在40℃加熱15分鐘。然后一次性加入NH4OAc(0.406g)，混合物攪拌過夜。反應(yīng)用50毫升飽和NH4Cl溶液稀釋，用50毫升EtOAc提取(2次)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過硅膠柱色譜法純化(EtOAc)，得到所需吡嗪酮酰胺。
1H NMR(CD3OD)6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.52(s，1H)，6.40(s，3H)，6.26(d，J＝8Hz，1H)，6.11(t，J＝8Hz，1H)，6.03(t，J＝8Hz，1H)，5.97(t，J＝8Hz，1H)，5.89(t，J＝8.5Hz，1H)MSm/e 360(M+1)+
步驟4下式的制備

在0℃向酰胺(得自步驟3)(0.268g)在乙醚(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液中加入0.75ml的2M的TMSCHN2在己烷中的溶液。得到的黃色混合物在0℃攪拌1小時，并真空濃縮，粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(10-90％CH3CN/H2O)，得到所需的N-甲基化產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)8.34(d，J＝7.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.19(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)MS(ESI)m/e 374(M+1)+.
本發(fā)明的其它實施例提供如下。
表1



表2



表3



表4


表5



實施例116 向酰胺(實施例32)(0.060g)在DMF(1mL)中的溶液中加入氯丙酮(0.029g)和碳酸鉀(0.043g)。得到的混合物在40℃攪拌40分鐘，然后用10毫升飽和NH4Cl溶液稀釋，用20毫升EtOAc/己烷(1/1)提取兩次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，純化，得到所需的甲基酮。
1H NMR(CD3OD)8.47(m，1H)，8.36(s，1H)，8.20(s，1H)，7.67(m，1H)，7.63(m，1H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，5.13(s，2H)，2.15(s，3H).
MSm/e 434(M+1)+.
實施例117 步驟1下式的制備
在-78℃向3-(三氟甲氧基)氟苯(1g，5.5mmol)在10mL THF中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M，3.75mL)。得到的溶液在-78℃攪拌30分鐘。加入含I2(2.1g，8.25mmol)的THF(5mL)。將混合物回溫到室溫，然后用含Na2CO3的飽和Na2S2O3(1∶10)(30mL)淬滅。粗產(chǎn)物用醚提取。醚層經(jīng)硫酸鈉干燥，并通過短的硅膠柱過濾，得到所需的碘化物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.39(m，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(t，J＝6.0Hz，1H)MS(ESI)m/e 307(M+1)+步驟2下式的制備 向芳基碘化物(1.4g)(得自上述步驟1)在無水二氧雜環(huán)己烷(20mL)中的溶液中加入3-乙?；交鹚?2.5g)和KF(0.87g)，然后加入Pd(dppf)2Cl2(376毫克)。將混合物加熱到90℃，持續(xù)2小時。冷卻到室溫后，混合物通過硅藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。濾液真空濃縮，如此獲得的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用含10％醚的己烷，得到所需產(chǎn)物，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)8.05(m，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.61(s，1H)，7.60(s，1H)，7.42(m，1H)，7.22(d，J＝12Hz，1H)，7.20(m，1H)MS(ESI)m/e 299(M+1)+步驟3下式的制備
向聯(lián)苯基苯乙酮(2.8g)(得自上面緊接著的步驟2)在無水吡啶(40mL)中的溶液中加入二氧化硒(2.1g)，混合物在100℃加熱2小時。濾出沉淀的硒(黑色)，濾液減壓濃縮。得到的殘余物用10％NaOH處理，用醚提取。水層酸化，用EtOAc提取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物，為固體。
1H NMR(CDCl3)8.46(d，J＝8Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.67(t，J＝15Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，7.21(t，J＝18Hz，1H).
MS(ESI)m/e 329(M+1)+步驟4下式的制備 向酮酸(2g)(得自步驟3)在DMF(50mL)中的溶液中加入硫酸二甲酯(1.5g)和K2CO3(3.3g)?；旌衔镌?0℃攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，得到的殘余物溶于EtOAc中，用1N HCl洗滌，硫酸鈉干燥并通過硅膠柱色譜法純化。
1H NMR(CDCl3)8.12(d，J＝8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.63(t，J＝15Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.19(t，J＝18Hz，1H)MS(ESI)m/e 343(M+1)+步驟5下式的制備
向酮酸酯(1.5g)(得自步驟4)在甲醇(10mL)中的溶液中加入2，3-二氨基丙酸甲酯(1.2g)，然后加入40％NaOMe(5.7mL)。混合物在室溫攪拌2小時，然后用濃酸酸化。在室溫攪拌過夜后，減壓蒸除溶劑。然后將得到的殘余物溶于10％KOH，用醚洗滌，用HCl酸化?；旌衔镉肊tOAc提取，得到粗產(chǎn)物，其通過反相色譜法純化，得到1.2g的最終吡嗪酮羧酸。
1H NMR(CD3OD)8.49(d，J＝9Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(t，J＝16Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.26-7.32(m，2H).
MS(ESI)m/e 395(M+1)+實施例118 向吡嗪酮羧酸(1.2g)(得自實施例117步驟5)在無水DMF(10mL)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(1.4g)?；旌衔镌?0℃加熱15分鐘，然后向反應(yīng)中一次性加入無水NH4OAc(1.5g)?；旌衔镌谑覝財嚢柽^夜，然后用飽和NH4Cl溶液(50mL)稀釋，用EtOAc提取(2次)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，通過反相色譜法純化。
1H NMR(CD3OD)8.49(d，J＝9Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.07(s，1H)，7.59(t，J＝16Hz，1H)，7.47-7.54(m，2H)，7.26-7.32(m，2H).
MS(ESI)m/e 394(M+1)+
實施例119 向酰胺(100毫克)(得自實施例118)在無水DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(36毫克)和2-碘代乙醇(90毫克)。反應(yīng)混合物在50℃加熱2小時，然后冷卻到室溫并真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc，用1NHCl洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。得到的粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(1∶2的丙酮∶乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)8.46(d，J＝8Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，7.50(t，J＝16Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.27-7.34(m，2H).
MS(ESI)m/e 438(M+1)+實施例120 步驟13，4-二氟-6-(三氟甲氧基)芐基溴的制備 向2-溴-4，5-二氟苯酚(5g，24mmol)和N-甲基嗎啉(5.3mL，48mmol)在無水THF(20mL)中的冷(0℃)的溶液中加入氯代二硫代甲酸苯基酯(3.4mL，24mmol)。得到的溶液在室溫攪拌1小時。除去溶劑后，將殘余物溶于醚中，用水和鹽水洗滌。然后醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到硫代碳酸酯，為白色固體，8.5g，99％收率。然后將該硫代碳酸酯溶于位于塑料瓶中的二氯甲烷中。在-78℃，加入HF-吡啶，然后少量多次加入二溴乙內(nèi)酰脲。反應(yīng)混合物在2小時回溫到室溫。在室溫攪拌另外2小時后，反應(yīng)用2N NaOH水溶液淬滅，用醚提取。分離有機層，用水和鹽水洗滌。然后醚層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物施用于硅膠柱色譜法上，得到最終產(chǎn)物，為無色油狀物，6.0g，92％收率，該產(chǎn)物用于后面的步驟2中。
步驟23，4-二氟-6-(三氟甲氧基)芐基硼酸的制備 向3，4-二氟-6-(三氟甲氧基)苯基溴(2g，7.2mmol)在無水THF(20mL)中的溶液中加入異丙基氯化鎂(5.4mL，2M，在THF中，11mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時，然后用硼酸三異丙基酯(2g，11mmol)淬滅。得到的混合物在室溫攪拌14小時。最后，該反應(yīng)用2NHCl處理，并攪拌3小時。分離有機層，水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶于2N NaOH中，用醚洗滌(一次)。然后將水層酸化到pH～1，并用乙酸乙酯提取。濃縮后，收集產(chǎn)物，為灰白色固體。
1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)7.76(t，J＝19Hz，1H)，7.15(dd，J＝12，19Hz，1H)，5.08(bs，2H).
MS(ESI)m/e 243(M+1)+步驟3下式的制備
在N2下向3，4-二氟-6-(三氟甲氧基)芐基硼酸(得自上述步驟2)(263毫克，1.1mmol)、1-(3′-溴代苯)-3-羧基吡嗪酮(得自實施例250步驟1)(200毫克，0.68mmol)和Na2CO3(2N，4mL)在乙醇(4ml)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(56毫克，0.01mmol)。得到的黃色懸浮液在90℃攪拌6小時。冷卻到室溫后，減壓除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯和2NHCl之間分配。水層用乙酸乙酯提取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濃縮后，產(chǎn)物通過高真空泵干燥，并用于步驟4。
步驟4下式的制備 將得自步驟3的粗品酸溶于無水DMF中并用羰基二咪唑(165毫克，1.0mmol)處理。反應(yīng)在55℃攪拌2小時，然后加入乙酸銨(250毫克，過量)。在室溫攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌。濃縮后，粗產(chǎn)物通過真空泵干燥。將粗品吡嗪酮酰胺(50毫克，0.11mmol)溶于無水DMF(1ml)中，用1-碘乙醇(29毫克，0.18mmol)和碳酸鉀(24毫克，0.18mmol)處理。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用水和鹽水洗滌。濃縮后，最終產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，得到黃色固體。
1H NMR(CDCl3)(δ，ppm)8.35(m，2H)，7.53(m，3H)，7.46(bs，1H，)，7.37(t，J＝17Hz，1H)，4.27(d，J＝6Hz，2H)，4.08(d，J＝6Hz，2H).
MS(ESI)m/e 456(M+1)+表6

表7


表8


表9


表10



實施例177

步驟1下式的制備

在0℃向2-溴-4-氟苯酚(5g)在THF(100mL)中的溶液中加入N-甲基嗎啉(5.25g)和氯代二硫代甲酸苯基酯(5.18g)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)洗滌兩次，用鹽水(100mL)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需的黃原酸酯，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)7.65(m，2H)，7.51(m，2H)，7.38(m，1H)，7.08-7.16(m，3H).
MS(ESI)m/e 344(M+1)+步驟2下式的制備

向250ml塑料瓶中的HF/吡啶(4.4M，4mL)中加入黃原酸酯(1g)(得自上述步驟1)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。將瓶子冷卻到-78℃并在攪拌下按份加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(5.1g)。反應(yīng)混合物回溫到室溫；通過NMR監(jiān)控反應(yīng)進展。反應(yīng)混合物通過傾入到15gNaOH/100g冰的混合物中小心地被中和。得到的混合物通過硅藻土墊過濾，用醚洗滌。分離濾液，有機層用10％KOH和IN HCI洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過硅膠柱色譜法純化(使用己烷)，得到所需的芳基溴化物，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)7.42(m，1H)，7.33(m，1H)，7.38(m，1H)，7.09(m，1H).
MS(ESI)m/e 192(M+1)+步驟3下式的制備 在室溫下向芳基溴化物(得自上述步驟2)(5g)在THF(25mL)中的溶液中加入異丙基鎂化氯(15mL，2.0M，在THF中)。在環(huán)境下攪拌2小時，向反應(yīng)中加入B(OiPr)3并攪拌過夜。反應(yīng)用1N HCl淬滅，在室溫攪拌30分鐘，用EtOAc提取。在真空除去溶劑后得到的殘余物，溶于10％KOH中，用醚提取。水相用濃鹽酸酸化，用EtOAc提取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到芳基硼酸，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)7.28-7.32(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)MS(ESI)m/e 225(M+1)+步驟4下式的制備
向裝有攪拌棒的250毫升Schlenk燒瓶中加入1.0g硼酸(得自上述步驟3)和1.0g的3-溴-苯基吡嗪酮羧酸(得自實施例1步驟2)，然后加入15毫升EtOH和20毫升1M Na2CO3。將反應(yīng)混合物用N2沖洗后，加入Pd(dppf)Cl2(69毫克)。將反應(yīng)混合物在95℃加熱1小時，然后在80℃保持過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，真空除去揮發(fā)物。將80毫升的2％KOH加入到殘余物中。得到的混合物通過硅藻土墊過濾，以除去顏色較重的鈀殘余物。將濾液用3N HCl酸化，用75毫升EtOAc提取(兩次)。有機物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1.2克的粗產(chǎn)物。該物質(zhì)另外通過從CH3CN和H2O的混合溶劑重結(jié)晶進行純化，得到0.71g的淺褐色固體，為第一批物質(zhì)。
MS(ESI)m/e 395(M+1)+實施例178下式的制備 向羧酸(得自實施例177步驟4)(0.707g)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.5g)。得到的反應(yīng)混合物在室溫攪拌10分鐘，在50℃攪拌15分鐘。冷卻到室溫后，加入固體NH4OAc(1.0g)。在室溫攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋。過濾形成的沉淀物，用水(100mL)洗滌并風干，最終產(chǎn)物分離，為淺黃色固體(0.67g)。
MS(ESI)m/e 394(M+1)+實施例179和180 通過借助注射泵在2小時內(nèi)將2-對甲苯磺酸基-1，3-丙二醇(根據(jù)Kurimura，M.；Achiwa，K.；Chem Pharm Bull，Jap.1993，41，627-629所述方法制備)(196mg)在DMF(3mL)中的溶液加入到吡嗪酮(實施例32)(0.1g)、K2CO3(36mg)在DMF(1mL)中的混合物中進行處理，同時將反應(yīng)混合物在90℃下加熱。在90℃加熱另外的2小時后，將反應(yīng)冷卻到室溫，加入水(1.5mL)和5滴TFA。得到的溶液被注射到反相HPLC柱中，通過Gilson HPLC純化(10-90％CH3CN/H2O)，得到52毫克的粘性物質(zhì)。該物質(zhì)另外通過制備薄層色譜板純化，用3∶2的丙酮/乙酸乙酯洗脫，得到179(22毫克)和180(10.5毫克)，為白色固體。
實施例179MS(ESI)m/e 376(M+1)+1H NMR(CD3OD)8.45(m，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.62(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(m，1H)，4.0(m，2H)，3.9(m，2H)實施例180MS(ESI)m/e 376(M+1)+1H NMR(CD3OD)8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.31(s，1H)，7.6(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝8.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，4.48(dd，J＝13.2，2.9Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.84(m，1H)，3.60(d，J＝5.3Hz，2H).
表11




實施例250

步驟1下式的制備

將裝有攪拌棒和隔膜的50毫升的圓底燒瓶用N2沖洗并加入酮酸甲酯(得自實施例1步驟1)(0.500g)、無水甲醇(10mL)和2，3-二氨基丙酸甲酯(0.772g)[從2，3-二氨基丙酸制備，購自Sigma-Aldrich]。在5分鐘內(nèi)向得到的混合物(白色懸浮液)中滴加甲醇鈉溶液(3.4mL，25％w/w)。如此得到的黃色反應(yīng)混合物在室溫下在空氣中攪拌30分鐘，之后真空濃縮。得到的黃色固體用1N HCl溶液(50mL)酸化，用EtOAc(50mL)提取(2次)。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。如此獲得的粗品吡嗪酮羧酸經(jīng)真空干燥，然后通過反相色譜法使用乙腈和水純化。
1H NMR(d6-DMSO)8.49(t，J＝1.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.66(m，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H).
步驟2下式的制備 向裝有攪拌棒的250毫升Schlenk燒瓶中加入2-三氟甲氧基苯基硼酸(1.0g)和溴代苯基吡嗪酮羧酸(得自上述步驟1)(1.0g)，然后加入EtOH(15毫升)和1M Na2CO3(20毫升)。將反應(yīng)混合物用N2沖洗，加入Pd(dppf)Cl2(69毫克)。將混合物在95℃加熱1小時，然后在80℃保持過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫，減壓除去揮發(fā)物。得到的殘余物溶于2％的KOH(80mL)，得到的混合物通過硅藻土墊過夜，除去顏色較重的鈀殘余物。濾液用3N HCl酸化，用EtOAc提取(75mL；2次)。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物(1.2g)，該物質(zhì)進一步通過從CH3CN和H2O的混合溶劑中重結(jié)晶純化，得到0.71g的淺褐色固體。
1H NMR(CD3OD)8.41(s，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42(m，3H).
MS(ESI)m/e 377(M+1)+
步驟3下式的制備 向得自步驟2的羧酸(0.707g)在無水DMF(5mL)中的溶液中加入CDI。得到的反應(yīng)混合物在室溫攪拌10分鐘，在50℃再攪拌15分鐘。冷卻到室溫后，加入固體NH4OAc(1.0g)。在室溫攪拌過夜后，反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋。過濾形成的沉淀物，用水洗滌并風干，得到最終酰胺產(chǎn)物，為淺黃色固體(0.67g)。
1H NMR(CD3OD)8.51(s，1H)，8.42(m，1H)，8.08(s，1H)，7.6(m，3H)，7.48(m，2H)，7.43(m，1H).
MS(ESI)m/e 376(M+1)+
表12


表13



表14





權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物 或其可藥用鹽，其中R1和R2各自獨立地為(a)H，(b)C1-C6-烷基，任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、CF3、OH、NRaRb、COOH、CONRaRb、SO2NRaRb、C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、_唑基、_二唑基、異_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基，(c)-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb，(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(e)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb，或(f)四唑基、三唑基、_唑基、_二唑基、異_唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基，其任一種任選被1-3個獨立地選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN；Ra為(a)H，(b)C1-C6-烷基，任選被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代CF3和O-(C1-C4)烷基，(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基，(d)NH2，(e)C1-C4-烷基-苯基、C1-C4-烷基-吡啶基，或(f)C3-C7-環(huán)烷基，任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；Rb為(a)H，或(b)C1-C6-烷基；R3為(a)H，(b)-C1-C4-烷基，任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F、CF3、Cl、N、OH、O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COORa、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、-C(＝NH)NH2、四唑基、三唑基、咪唑基、_唑基、_二唑基、異_唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基，或者，Ra和Rb與其連接的N一起可形成C3-C7-環(huán)烷基或C3-C7-雜環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基，(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，或(d)C1-C4-烷基-C(＝O)-Ra、-C1-C4-烷基-C(＝O)-C1-C4-全氟烷基，或(e)-C1-C4-烷基-C3-C7-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被一個或多個選自以下的取代基取代F、Cl、Br、OH、-O-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基；R4和R5各自獨立地為(a)H，(b)-C1-C6-烷基，任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F、CF3和-O-(C1-C4)烷基，(c)-O-C0-C6-烷基、-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN，(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，或(e)F、Cl、Br、I；以及R6、R7和R8各自獨立地為(a)H，(b)C1-C6-烷基，(c)-O-C1-C6-烷基，任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F和CF3，(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基、-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，(e)-O-苯基、-O-C1-C4-烷基-苯基、-O-吡啶基、-O-C1-C4-烷基-吡啶基，其中苯基和吡啶基任選被1-3個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN，或(f)F、Cl、Br、I、-ORa、苯基或吡啶基，其中苯基和吡啶基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN，條件是當R6和R7存在于相鄰碳原子上時，R6和R7與它們連接的苯環(huán)一起可形成選自以下的雙環(huán)芳環(huán)萘基、喹啉基和苯并噻唑基，其任一芳環(huán)任選被1-4個獨立選自以下的取代基取代F、Cl、Br、I和CN。
2.由化學式(I)描述的權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽，其中R6不是H并R6連接在鄰位，所有其它變量如前定義。
3.權(quán)利要求2的化合物，或其可藥用鹽，其中R1是H、COORa或者CONRaRb，所有其它變量如前定義。
4.權(quán)利要求1的化合物，其由式Ia表示 或其可藥用鹽，其中R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基，所有其它變量如前定義。
5.權(quán)利要求1的化合物，其由式Ib表示 或其可藥用鹽，其中R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；R7為H、F、Cl、Br或I；所有其它變量如前定義。
6.權(quán)利要求1化合物，其由式Ic表示 或其可藥用鹽，其中R4和R5各自獨立地為H、F、Cl、Br或I；R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；R7為H、F、Cl、Br或I；所有其它變量如前定義。
7.權(quán)利要求1化合物，其由式Id表示 或其可藥用鹽，其中R4為F、Cl、Br或I；R6為ORa或C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；R7為H、F、Cl、Br或I；所有其它變量如前定義。
8.選自以下的化合物
及其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
14.選自以下的化合物
和其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
22.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示
或其可藥用鹽。
23.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，進一步包括選自以下的第二治療劑i)阿片劑激動劑，ii)阿片劑拮抗劑，iii)鈣通道拮抗劑，iV)5HT受體激動劑，v)5HT受體拮抗劑，vi)鈉通道拮抗劑，vii)NMDA受體激動劑，viii)NMDA受體拮抗劑，ix)COX-2選擇性抑制劑，x)NK1拮抗劑，xi)非甾體抗炎藥，xii)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，xiii)選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，xiv)三環(huán)類抗抑郁藥，xv)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xvi)鋰，xvii)丙戊酸鹽，和xviii)加巴噴丁。
25.一種治療或預防疼痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
26.一種治療慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎癥性疼痛和/或神經(jīng)性疼痛綜合癥的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
27.一種治療由創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或者壓迫性損害、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、癌癥和/或化療引起的或與其有關(guān)的疼痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
28.一種治療慢性下背疼痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
29.一種治療幻肢痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
30.一種治療由HIV引起和HIV治療引起的神經(jīng)病變、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復合區(qū)域疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和/或相關(guān)神經(jīng)痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
31.一種進行局部麻醉的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
32.一種治療腸易激惹綜合征和/或克羅恩氏病的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
33.一種治療癲癇癥和/或部分和全面強直性發(fā)作的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
34.一種在由中風或者神經(jīng)創(chuàng)傷引起的缺血條件下的神經(jīng)保護方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
35.一種治療多發(fā)性硬化的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
36.一種治療雙相性精神障礙的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
37.一種治療急速心律不齊的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
38.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求2的化合物，或其可藥用鹽，和可藥用載體。
39.權(quán)利要求38的藥物組合物，進一步包括選自以下的第二治療劑i)阿片劑激動劑，ii)阿片劑拮抗劑，iii)鈣通道拮抗劑，iv)5HT受體激動劑，v)5HT受體拮抗劑，vi)鈉通道拮抗劑，vii)NMDA受體激動劑，viii)NMDA受體拮抗劑，ix)COX-2選擇性抑制劑，x)NK1拮抗劑，xi)非甾體抗炎藥，xii)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，xiii)選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，xiv)三環(huán)類抗抑郁藥，xv)去甲腎上腺素調(diào)節(jié)劑，xvi)鋰，xvii)丙戊酸鹽，和xviii)加巴噴丁。
40.一種治療或預防疼痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
41.一種治療慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎癥性疼痛和/或神經(jīng)性疼痛綜合癥的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
42.一種治療由創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、神經(jīng)壓迫或者壓迫性損害、帶狀皰疹神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病、癌癥和/或化療引起的疼痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
43.一種治療慢性下背疼痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
44.一種治療幻肢痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
45.一種治療由HIV引起和HIV治療引起的神經(jīng)病變、慢性骨盆疼痛、神經(jīng)瘤疼痛、復合區(qū)域疼痛綜合癥、慢性關(guān)節(jié)炎疼痛和/或相關(guān)神經(jīng)痛的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
46.一種進行局部麻醉的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
47.一種治療腸易激惹綜合征和/或克羅恩氏病的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
48.一種治療癲癇癥和/或部分和全面強直性發(fā)作的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
49.一種在由中風或者神經(jīng)創(chuàng)傷引起的缺血條件下的神經(jīng)保護方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
50.一種治療多發(fā)性硬化的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
51.一種治療雙相性精神障礙的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
52.一種治療急速心律不齊的方法，包括下述步驟對有需要的患者給用治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了由式I表示的聯(lián)芳取代的吡嗪酮化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了包括有效量的單獨的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物與一種或多種其它治療活性化合物的組合、以及可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明提供了治療與鈉通道活性有關(guān)或由鈉通道活性引起的病況的方法，所述病況包括例如急性疼痛、慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)性疼痛、尿失禁、癢病、過敏性皮炎、癲癇癥、腸易激惹綜合征、抑郁癥、焦慮癥、多發(fā)性硬化和雙相性精神障礙，該方法包括給用有效量的單獨的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物與一種或多種其它治療活性化合物的組合。本發(fā)明提供了進行局部麻醉的方法，包括給用有效量的單獨的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物與一種或多種其它治療活性化合物的組合，以及可藥用載體。
文檔編號B05B1/14GK1938031SQ200580010131
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月29日
發(fā)明者梁軍, P·K·查科拉瓦蒂, D·E·龐, W·H·帕森斯, 邵鵬程, 葉楓, 周碧珊 申請人:默克公司