專利名稱：鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物包被的血管擴張支架，具體涉及一種含有鉀通道阻滯劑藥物包被的血管支架。
背景技術(shù)：
冠狀動脈支架置入術(shù)是將金屬支架永久性置入冠脈病變處，由它支撐住血管壁，以保持冠脈血管的開放，它有效地解決了冠脈急性關(guān)閉和PTCA術(shù)后再狹窄的兩大問題，目前已成為心肌血管重建的主要手段。在許多醫(yī)院的心導(dǎo)管室，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療80～90％的病例置入冠狀動脈支架。近年來，冠脈支架置入術(shù)的應(yīng)用日益廣泛，支架置入術(shù)大幅度地降低了PTCA術(shù)后早期并發(fā)癥的發(fā)生率，并可使術(shù)后遠期再狹窄下降10％。但支架置入術(shù)本身亦面臨著因血栓形成致遠期再狹窄的問題，即使在肝素等藥物的嚴(yán)格抗凝治療下，冠狀動脈內(nèi)術(shù)后遠期再狹窄率一般為15～25％。因此，尋求更有效的方法降低遠期再狹窄率已成為心血管介入領(lǐng)域的研究重點。
目前，雖然通過藥物治療等辦法能夠在一定程度上預(yù)防術(shù)后再狹窄的發(fā)生，但是療效并不顯著，并且易引起出血等嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)?，F(xiàn)在可以肯定，通過對冠狀動脈支架的改進，是控制冠狀動脈再狹窄最根本、最有效的方法。長期以來，眾多學(xué)者一致認為支架附近血小板粘附和聚集，引起血栓形成，是導(dǎo)致再狹窄發(fā)生的主要原因。二十多年以來，科學(xué)家們通過改進支架的材料和設(shè)計、研制多聚物涂層支架、纖維蛋白涂層支架、肝素涂層支架、多聚物支架、內(nèi)皮細胞種植支架等，雖然可以在一定程度上抑制附近血小板粘附和聚集，防止血栓形成，但卻不能顯著地減少再狹窄的發(fā)生，再狹窄率仍然保持在15％左右。
直到九十年代后期，科學(xué)家們才認識到引起再狹窄的最主要因素并不是由于支架處血栓的形成，而是支架處血管平滑肌細胞的增殖和移行，也正是由于對引起支架再狹窄的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論的正確認識，才大大地推動了支架領(lǐng)域的發(fā)展。以此理論為基礎(chǔ)，BX公司研制的VELOCITYTM支架——雷怕霉素(Rapamycin)藥物洗脫支架，使支架再狹窄率一下子降到0～3.2％之間，被認為是支架領(lǐng)域的一座里程碑。該支架2002年4月被歐洲允許臨床使用，2003年4月獲得美國FDA進入臨床應(yīng)用的許可。
因此，越來越多的支架研究和開發(fā)機構(gòu)把注意力放到尋找有效地抑制血管平滑肌細胞增殖和移行的藥物上，目前某些研發(fā)機構(gòu)研制的他克莫司(Tacrolimus)、放線菌素D、紫杉醇等藥物洗脫支架在初步臨床試驗中再狹窄率都在5％左右。可見，尋找新一代的抑制血管平滑肌細胞的藥物，研制新型藥物洗脫支架是當(dāng)今支架的發(fā)展趨勢。
最近，大量的基礎(chǔ)研究表明，鉀通道尤其是鈣激活的鉀通道，與血管平滑肌細胞增殖和移行的關(guān)系密切，鉀通道阻滯劑可以有效地抑制血管平滑肌細胞的增殖和移行。用鉀通道阻滯劑作為制備防治再狹窄的藥物，其抑制血管再狹窄的效果顯著，但由于特異高效的鉀通道阻滯劑毒性大，因而不易進行全身系統(tǒng)的用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決鉀通道阻滯劑毒性大不易進行全身系統(tǒng)用藥的缺點，研制一種鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架，它主要由管網(wǎng)狀血管支架、藥物和聚合物涂層組成，藥物通過聚合物涂層包被在血管支架表面，所述藥物為鉀通道阻滯劑藥物中的一種或幾種，所述鉀通道阻滯劑藥物包括4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)、四乙胺(tetraethylammonium，TEA)、克霉唑(clotrimazole)、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑((1-[(2-chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-pyrazole，TRAM-34)、北非蝎毒素(charybdotoxin，CTX)。本發(fā)明是將鉀通道阻滯劑藥物通過聚合物涂層包被在金屬支架表面，其結(jié)構(gòu)主要由金屬支架、聚合物涂層、藥物共同組成。血管支架表面涂覆一層帶微孔的聚合物涂層，藥物經(jīng)過浸涂方式吸附于聚合物涂層的微孔中，以此構(gòu)成微孔釋放藥物的支架結(jié)構(gòu)。具體操作時可以首先制備帶微孔的聚合物涂層，然后將藥物吸附于微孔之內(nèi)，通過毛細管原理將藥物釋放，藥物涂層厚度為2～200μm。本發(fā)明中所述的涂膜或涂覆可以采用浸涂和噴涂兩種方式進行，藥物采用浸涂方式，以免造成噴涂的浪費，而聚合物涂層采用噴涂，因為濃度高時浸涂容易造成掛膜。本發(fā)明所述的聚合物要求具備良好的機械性性能，即具有較高的斷裂伸長率，并且與支架具有很好的粘附性，聚合物為微孔的聚合物材料，包括多聚乳酸(polylactic acid-PLA)、明膠蛋白(gelatin)、聚硅氧烷(Polysiloxane)、正聚脂(polyorthoesters)、聚醚酯(polyoxaesters)、聚脂酰胺(polyamidoeters)、聚磷酸酯(polyphosphazenes)、聚氨酯(polyurethanes-PU)、硅樹脂(silicones)、聚硅氧烷(polysiloxane)或微孔陶瓷。溶劑的選擇應(yīng)綜合聚合物的粘度、聚集狀態(tài)及溶劑的蒸發(fā)速率等因素綜合考慮。首選的溶劑包括丙酮(acetone)、二甲基亞砜(DMSO)、甲苯(toluene)、二氯甲烷(methylene chloride)、氯仿(chloroform)、醋酸乙酯(ethyl acetate)等中的一種或幾種的混合。本發(fā)明具有如下優(yōu)點首先，大量的基礎(chǔ)研究表明，鉀通道尤其是鈣激活的鉀通道，與血管平滑肌細胞增殖和移行的關(guān)系密切，鉀通道阻滯劑可以有效地抑制血管平滑肌細胞的增殖和移行，用鉀通道阻滯劑作為制備防治再狹窄的藥物，其抑制血管再狹窄的效果顯著；本發(fā)明不同于以往藥物涂層支架的作用機理，從一個全新的作用途徑，作用于細胞膜表面的鉀離子通道，抑制管平滑肌細胞增殖和移行，起到防治再狹窄的作用。其次，由于特異高效的鉀通道阻滯劑毒性大，因而不易進行全身系統(tǒng)的用藥，該支架在置入動脈血管后，藥物涂層中的藥物在血管局部緩慢釋放，使局部藥物濃度較高，機體的藥物濃度較低，不會對機體產(chǎn)生影響，可很好地防治支架處再狹窄的發(fā)生，該血管內(nèi)支架可使介入治療后再狹窄發(fā)生率下降到5％以下。
具體實施例方式具體實施方式
一本實施方式的鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架由管網(wǎng)狀血管支架、藥物和聚合物涂層組成，藥物通過聚合物涂層包被在血管表面，所述藥物為鉀通道阻滯劑藥物中的一種或幾種，所述鉀通道阻滯劑藥物包括4-氨基吡啶(4-aminopyridine，4-AP)、四乙胺(tetraethylammonium，TEA)、克霉唑(clotrimazole)、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑((1-[(2-chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-pyrazole，TRAM-34)、北非蝎毒素(charybdotoxin，CTX)。所述聚合物為微孔的聚合物材料，它包括多聚乳酸(polylactic acid-PLA)、明膠蛋白(gelatin)、聚硅氧烷(Polysiloxane)、正聚脂(polyorthoesters)、聚醚酯(polyoxaesters)、聚脂酰胺(polyamidoeters)、聚磷酸酯(polyphosphazenes)、聚氨酯(polyurethanes-PU)、硅樹脂(silicones)、聚硅氧烷(polysiloxane)等和微孔陶瓷。所述血管支架包括316L不銹鋼支架、鎳支架或鉭支架，它們經(jīng)激光切割而成，整體成網(wǎng)形管狀結(jié)構(gòu)。
具體實施例方式
二本實施方式是這樣實現(xiàn)的a、向10g正硅酸己酯(TEOS)中加入10g水，再加入0.1gHCL，在40℃混合分散2小時形成溶膠；b、然后噴涂于支架表面，涂層厚度控制在2～200μm，再將支架置于80℃烘箱固化24小時，然后將其在150～500℃的條件下干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架；c、再將該支架浸于0.1～10％鉀通道阻滯劑乙醇溶液中5～50分鐘，取出支架后在40℃真空干燥脫除溶劑，即制備成鉀通道阻滯劑藥物涂層支架。
具體實施例方式
三本實施方式是這樣實現(xiàn)的a、向10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，在70℃分散1小時形成溶膠；b、然后噴涂于支架表面，涂層厚度2～200μm，再將支架于150℃條件下固化24小時，然后將其在150～500℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架；c、再將該支架浸于0.1～10％鉀通道阻滯劑乙醇溶液中5～50分鐘，取出支架后40℃真空干燥脫除溶劑，即制備成鉀通道阻滯劑藥物涂層支架。
具體實施例方式
四本實施方式是這樣實現(xiàn)的a、10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，在70℃分散1小時形成溶膠；b、然后噴涂于支架表面，藥物涂層厚度2～200μm，再將支架于150℃條件下固化24小時，然后將其在150～500℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架；c、再將該支架浸于0.1～10％含有鉀通道阻滯劑和雷怕霉素(rapamycin)的乙醇溶液中5～50分鐘，取出支架后在40℃真空干燥脫除溶劑，即制備成鉀通道阻滯劑藥物涂層支架。
具體實施例方式
五本實施方式是這樣實現(xiàn)的a、10g正硅酸己酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gHCL，在40℃條件下混合分散均勻后2小時形成溶膠；b、然后噴涂于支架表面，涂層厚度2～200μm，再將支架置于80℃烘箱固化24小時，然后將其在150～500℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架；c、再將該支架浸于0.1～10％含有鉀通道阻滯劑和雷怕霉素(rapamycin)的乙醇溶液中5-50分鐘，取出支架后40℃真空干燥脫除溶劑，即制備成鉀通道阻滯劑藥物涂層支架。
權(quán)利要求
1.鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架，它由管網(wǎng)狀血管支架、藥物和聚合物涂層組成，藥物通過聚合物涂層包被在血管表面，其特征在于所述藥物包含鉀通道阻滯劑藥物中的一種或幾種，所述鉀通道阻滯劑藥物包括4-氨基吡啶、四乙胺、克霉唑、(1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-吡唑、北非蝎毒素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架，其特征在于所述聚合物為多聚乳酸、明膠蛋白、聚硅氧烷、正聚脂、聚醚酯、聚脂酰胺、聚磷酸酯、聚氨酯、硅樹脂、聚硅氧烷或微孔陶瓷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架，其特征在于所述血管支架為316L不銹鋼支架、鎳支架或鉭支架。
全文摘要
鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架，它涉及一種藥物包被的血管擴張支架，具體涉及一種含有鉀通道阻滯劑藥物包被的血管支架。本發(fā)明的鉀通道阻滯劑藥物涂層血管內(nèi)支架，它由管網(wǎng)狀血管支架、藥物和聚合物涂層組成，藥物通過聚合物涂層包被在血管表面，所述藥物包含鉀通道阻滯劑藥物中的一種或幾種，所述鉀通道阻滯劑藥物包括4－氨基吡啶、四乙胺、克霉唑、(1－[(2－氯苯基)二苯甲基]－吡唑、北非蝎毒素。本發(fā)明用鉀通道阻滯劑作為制備防治再狹窄的藥物，其抑制血管再狹窄的效果顯著；作用于細胞膜表面的鉀離子通道，抑制管平滑肌細胞增殖和移行，起到防治再狹窄的作用，該血管內(nèi)支架可使介入治療后再狹窄發(fā)生率下降到5％以下。
文檔編號A61F2/00GK1600384SQ20041004394
公開日2005年3月30日 申請日期2004年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月19日
發(fā)明者楊寶峰, 岳朋, 崔浩 申請人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)