r>[0081] -方面，本文提供一種治療患有阻塞性氣道疾病或處于該疾病風(fēng)險中的患者中所 述疾病的方法，其包括給予患者治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
[0082] -方面，本文提供一種治療疾病的方法，該方法包括給予對其有需要的受試者有 效量的本文公開的化合物或本文公開的組合物。
[0083] 在進(jìn)一方面，本文公開的化合物的有效量在每天大約化g至大約1000 mg的范圍，例 女日，大約IOyg至大約500mg，大約0.05至大約lOOmg，或者大約0.1至大約50mg。
[0084] -方面，提供本文公開的化合物或藥物組合物用于制備藥物的用途。
[0085] -方面，提供了本文公開的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或藥物組合物用于制備治 療W下疾病的藥物的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、O-I抗膜蛋 白酶缺乏癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充血性屯、力衰竭、動脈粥樣硬化、屯、肌梗 死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、炎癥 性腸病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、追疾、阿爾茨海默病或敗血癥。
[0086] -方面，提供了本文公開的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或藥物組合物在治療W下 疾病的藥物的制造中的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、O-I抗膜 蛋白酶缺乏癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損 傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、炎癥性腸病、銀屑 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化或敗血癥。
[0087] -方面，提供了本文公開的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或藥物組合物在治療W下 疾病的藥物的制造中的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、O-I抗膜 蛋白酶缺乏癥、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛 風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或敗血癥。
[0088] -方面，提供一種調(diào)節(jié)對其有需要的受試者中DPPI水平的方法，其包括W對調(diào)節(jié) 所述受試者中的所述DPPI水平有效量給予所述受試者一定量本文公開的化合物或其藥學(xué) 可接受的鹽或本文公開的組合物。
[0089] 一方面，所述DPPI被抑制。
[0090] 一方面，提供本文公開的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種獨(dú)立地選自W 下的藥劑:非醬體糖皮質(zhì)激素受體激動劑;選擇性的腎上腺受體激動劑;憐酸二醋酶抑制 劑;膚酶抑制劑;糖皮質(zhì)激素;抗膽堿能藥物;趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑；和激酶功能抑制 劑。
[0091] 另一方面，提供了一種治療選自W下的醫(yī)學(xué)病癥的方法：哮喘、慢性阻塞性肺疾 病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充 血性屯、力衰竭、動脈粥樣硬化、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、 假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、炎癥性腸病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、追疾、 阿爾茨海默病或敗血癥，所述方法包括給予藥學(xué)有效量的式（I)的化合物或根據(jù)本發(fā)明的 組合物。適當(dāng)?shù)?，在該方法中，身體狀況選自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖 維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病 性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或敗血癥。
[0092] 本發(fā)明設(shè)及W下編號的方面：
[0093] 方面1: 一種式(I)的化合物
(I)
[0095] 其中Xi表示
[0096] 其中 y 表示0、1、2、3、4、5、6、7或8;
[0097] 其中Z表示0(氧）；
[009引當(dāng)y是1或2時，則Ri獨(dú)立地表示気；面素淹基；氯基；氧代（=0);琉基；或Ci-3-燒 基;其中Ci-3-烷基任選地被至少一個選自面素、徑基、氯基和琉基的取代基取代；
[0099] 或者當(dāng)y表示3、4、5、6、7或8時，則R嗦示気；
[0100] 其中R2表不-〔3-6-環(huán)烷基、-Cl-3-烷基-〔3-6-環(huán)烷基或-Cl-6-烷基，其中-Cl-6-烷基任 選地被至少一個選自徑基、氯基或氨基的取代基取代；
[0101]及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
[0102]方面2:根據(jù)方面I所述的化合物，其中R2是-Ci-6-烷基，其中-Ci-6-烷基任選地被至 少一個選自徑基、氯基或氨基的取代基取代。
[01 0引方面3:根據(jù)前述任一方面所述的化合物，其中R2是-Ci-日-烷基，優(yōu)選-Ci-3-烷基，更 優(yōu)選甲基-、乙基-或丙基-。
[0104] 方面4:根據(jù)任一前述方面所述的化合物，其中y = 0或1，優(yōu)選為0。
[0105] 方面5:根據(jù)前述任一方面所述的化合物，其為：
[0107]方面6:根據(jù)前述任一方面所述的化合物，其是式(II)的對映異構(gòu)純的形式：
[0109] 其中Xi和R2如任一前述方面中所定義。
[0110] 方面7: -種藥物組合物，其包括根據(jù)方面1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其 藥學(xué)可接受的鹽，連同至少一種藥學(xué)可接受的佐劑、載體或稀釋劑。
[0111] 方面8:用作藥物的根據(jù)方面1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)方面7所述的組合 物。
[0112] 方面9: 一種用于治療W下疾病的根據(jù)方面1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)方面 7所述的組合物：哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、a-1抗膜蛋白酶缺乏 癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充血性屯、力衰竭、動脈粥樣硬化、屯、肌梗死、再灌注 損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、炎癥性腸病，銀 屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、追疾、阿爾茨海默病或敗血癥。
[0113] 方面10:-種用于治療W下疾病的根據(jù)方面1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)方 面7所述的組合物:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、a-1抗膜蛋白酶缺乏 癥、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、 呼吸道合胞體病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或敗血癥。
[0114] 方面12:-種治療選自W下的醫(yī)學(xué)病癥的方法:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管 擴(kuò)張、囊性纖維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充血性屯、力 衰竭、動脈粥樣硬化、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、 呼吸道合胞體病毒感染、炎癥性腸病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、追疾、阿爾茨 海默病或敗血癥，所述方法包括給予藥學(xué)有效量的根據(jù)方面1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)的化 合物或根據(jù)方面7所述的組合物。
[0115] 方面12:根據(jù)方面11所述的方法，其中醫(yī)學(xué)疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支 氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹 主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或敗血 癥。
[0116] 方面13:根據(jù)方面1-6中任一項(xiàng)所述的式（I)的化合物或根據(jù)方面7所述的組合物 用于制造治療W下疾病的藥物的用途:哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、 a-1抗膜蛋白酶缺乏癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充血性屯、力衰竭、動脈粥樣硬 化、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒 感染、炎癥性腸病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、追疾、阿爾茨海默病或敗血癥。
[0117] 方面14:根據(jù)方面13所述的用途，其中藥物用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支 氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹 主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或敗血 癥。
[011引材料和方法
[0119] 基于細(xì)胞的DPPI抑制檢驗(yàn)
[0120] 本文所述的化合物是DPPI抑制劑，其間接抑制由DPPI激活的絲氨酸膚酶例如彈性 蛋白酶的活性。使用下述基于細(xì)胞的檢驗(yàn)，可W測定本發(fā)明的化合物或其他DPPI抑制劑的 生物活性。
[0121] 通過從W下文獻(xiàn)改良的方法測量在DPPI抑制劑的存在下生長的U937細(xì)胞中的嗜 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的酶活性:M自thot N;Rubin J;Guay D;Beaulieu C;Ethier D; Reddy TJ;Riendeau D和化rcival MD(2007)J Biol Chem,282,20836-20846。
[0122] U937細(xì)胞在培養(yǎng)基(RPMI 1640,補(bǔ)充有10%FBS、10mM胎pes、lmM丙酬酸鋼、青霉 素和鏈霉素各100單位/ml)中繁殖。在無或者濃度增加的DPPI抑制劑的存在下將細(xì)胞W 1.5ml/孔的體積種在12孔板中。在0.1 nM至50咖抑制劑的范圍內(nèi)對12個點(diǎn)進(jìn)行一式二份測 試。24小時后收獲細(xì)胞，用PBS洗涂，并溶解在20mM IYis-HCLpH 7.5、100mM化CK0.2% Triton X-IOO中。通過離屯、除去碎片，保留上清液。將提取物與補(bǔ)充有底物(MetOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA;Bachem;Cat.No丄-1335)的檢測緩沖液（50mMTris，0.1%TritonX- 100,0.51 NaCl,pH 8.0)混合，至最終濃度0.9mM。
[0123] 通過測量導(dǎo)致405皿處吸收增加的對硝基苯胺從底物MetOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA的酶促釋放，測定嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的活性。檢驗(yàn)在37°C下W20化L的最終體積 在96孔板中進(jìn)行，使用酶標(biāo)儀在21-35分鐘期間測量8次吸收。使用4-參數(shù)對數(shù)方程在非線 性曲線擬合程序中測定I Cso。
[0124] 人DPPI抑制檢驗(yàn)
[0125] 使用該檢驗(yàn)，可W使用對硝基苯胺作為DPPI特異性底物測定本發(fā)明的化合物的 I Cso 值。
[01%] 檢驗(yàn)緩沖液:將20mM巧樣酸（2.1g巧樣酸）、150mM化Cl(4.4g化Cl)和2mMEDTA (370mg邸TA)溶解在500mL出0中，將pH用HCl調(diào)節(jié)至4.5。
[0127] 底物：使用Gl廠化e-對硝基苯胺（Sigma Al化ich;Cat.No G0142)作為測量IC加值 的底物。Km為2.2mM。將底物溶解在二甲基甲酯胺中，得到0.2-0.5M的儲備溶液，然后將其在 攬拌條件下在檢測緩沖液中進(jìn)一步稀釋至最終濃度ImM。
[012引 DPPI:將人DPPI(獲自UNIZYME Laboratories A/S，DK-2970H0l-sh0lrn，Denmark) Wl-2mg/mL(5-10yM)的濃度在含有2.5mM憐酸化、150mM化Cl、2mM半脫胺、50%甘油的pH 7.0的緩沖液中在-20°C下儲存。將該儲備溶液在檢驗(yàn)緩沖液中稀釋500-1000倍，至濃度為 10-20nM。
[0129] 檢驗(yàn)條件:檢驗(yàn)在96孔板中進(jìn)行。將稀釋的酶(2扣L)加入到孔中，然后加入25化濃 度變化的測試物質(zhì)，將溶液混合。將板在下37°C解育5分鐘，然后加入15化L預(yù)溫至37°C的 ImM底物(對應(yīng)于檢驗(yàn)中底物濃度750山〇。每90秒中在37°C下測量405nm處的吸收，測量12分 鐘，或者每20秒測量，測量4分鐘。每次測量均進(jìn)行兩次。使用4-參數(shù)對數(shù)方程在非線性擬合 程序中測定IC50。
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