制備加巴噴丁的方法
【專利說(shuō)明】制備加己噴T的方法
[0001] 描述
[0002] 本發(fā)明設(shè)及一種用于制備加己噴下的方法，更具體地說(shuō)，它設(shè)及用于從水溶液直 接提取加己噴下的方法，所述水溶液來(lái)自1，1-環(huán)己燒二乙酸單酷胺的霍夫曼重排。
[0003] 力阻噴T，即，1-(氨基甲基)-環(huán)己燒乙酸(默克索引，第XII版，733頁(yè)，4343號(hào)），是 一種已知的具有抗癒痛活性的藥物，其在華納-蘭伯特有限公司（Warner-Lambert Co .)的 美國(guó)專利4024175中被首次描述。
[0004] 已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道了制備加己噴下的幾種方法，參見(jiàn)，例如，已經(jīng)引用的美國(guó)專利 4024175,US5068413和US5091567,前述文獻(xiàn)均是Godecke AG所有。
[0005] 基本上所有運(yùn)些方法設(shè)及加己噴下鹽和最終純化相的分離，其包括通過(guò)弱堿性離 子交換樹脂處理所述鹽(通常是鹽酸鹽)的水溶液，從樹脂洗脫的加己噴下水溶液中總的蒸 發(fā)水，和從含醇溶劑通常是甲醇或甲醇/異丙醇或乙醇/酸的混合物進(jìn)行結(jié)晶。
[0006] 美國(guó)專利4024175描述了制備加己噴下或下式類似化合物的各種方法
[0008] 其中Ri是氨原子或低級(jí)烷基，n是4,5或6;其特征在于使用常規(guī)方法W制備伯胺或 氨基酸，例如庫(kù)爾提斯，霍夫曼和洛森重排（Curtius,Hofmann and Lossen re曰rr曰ngements)O
[0009] 特別是，在上述華納蘭伯特公司的專利中，實(shí)施例4的變體A，第5列化sample 4variant A，column 5)描述，加己噴下的低級(jí)環(huán)狀同源衍生物（即，1-(甲基氨基)-1-環(huán)戊 燒乙酸）的合成，所述合成經(jīng)由在次漠酸鋼的存在下進(jìn)行的1,1-環(huán)戊燒二乙酸單酷胺的霍 夫曼重排，酸化和提取，隨后是，得到的鹽酸鹽的純化的最終相，其中包括通過(guò)堿性離子交 換樹脂洗脫和從醇重結(jié)晶。
[0010] 同一申請(qǐng)人的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/034709描述了加己噴下的合成，其經(jīng)由在次氯 酸鋼存在下的1,1-環(huán)己燒二乙酸單酷胺的霍夫曼重排，酸化，提取，通過(guò)強(qiáng)陽(yáng)離子樹脂得到 的鹽酸加己噴下的純化和重結(jié)晶。
[0011] 特別是，實(shí)施例1描述了，用正下醇的特定提取和從所述霍夫曼重排得到的反應(yīng)混 合物的同時(shí)酸化;將水加入到合并的有機(jī)相和通過(guò)含有強(qiáng)陽(yáng)離子樹脂的柱純化兩相溶液。
[0012] 將離子交換樹脂用于將鹽酸加己噴下轉(zhuǎn)化成加己噴下的幾種替代方法也已被描 述。
[0013] 國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/28255(Teva)描述了從相應(yīng)的鹽酸鹽制備加己噴下的方法， 其包括從合成衍生的無(wú)機(jī)鹽純化鹽酸加己噴下，其通過(guò)(a)將鹽酸加己噴下溶解在有機(jī)溶 劑中，在所述有機(jī)溶劑中無(wú)機(jī)鹽是不溶性的，（b)過(guò)濾和k)任選蒸發(fā)掉溶劑;采用在溶劑中 的胺處理鹽酸加己噴下溶液，使得加己噴下HI型析出并結(jié)晶，W得到加己噴下II型。
[0014] US7393974化rregierre S.P.A.)描述了將鹽酸加己噴下轉(zhuǎn)變成游離的加己噴下 的方法，它包括將所述的鹽溶解在合適的溶劑中，和采用胺、特別是二環(huán)己基胺進(jìn)行處理， W沉淀出相應(yīng)的加成鹽，和使得游離加己噴下處于溶液狀態(tài)。
[0015] W02008/106217(Teva公司）描述了將鹽酸加己噴下轉(zhuǎn)變成游離的加己噴下的方 法，它包括采用C4-C7醇提取所述鹽，和采用胺、特別是S下胺處理，W便從混合物沉淀出游 離加己噴下。
[0016] 肥6518456。'〇(3〇8 8.9.4.)描述了在加己噴下的等電點(diǎn)（即抑為7.2)采用諸如氨 氧化鋼的堿中和鹽酸加己噴下，使得粗制加己噴下一水合物沉淀和通過(guò)過(guò)濾與水分離。
[0017] 雖然制備和純化加己噴下的幾種方法在本領(lǐng)域中是已知的，但是它們具有一些缺 點(diǎn)。
[0018] 基于使用1,1-環(huán)己燒二乙酸衍生物的方法主要（如果不是全部）導(dǎo)致溶解在水溶 液中的加己噴下的鹽的制備。
[0019] 出于成本考慮，中間體鹽酸加己噴下通常在工業(yè)實(shí)踐中生產(chǎn)；在工業(yè)水平通過(guò)幾 個(gè)過(guò)程進(jìn)行加己噴下與相應(yīng)的鹽酸鹽的分離，但所用的所有技術(shù)具有穿過(guò)無(wú)數(shù)操作單元， 產(chǎn)生大量的鹽水廢棄物的缺點(diǎn)，并且導(dǎo)致產(chǎn)量的一致?lián)p失。
[0020] 含有中間體鹽的運(yùn)種溶液構(gòu)成大體積的液體，運(yùn)從方法的工業(yè)應(yīng)用角度來(lái)看是不 合適的。
[0021] 此外，設(shè)及由運(yùn)種方法生產(chǎn)的廢棄物的處理的主要問(wèn)題之一是與包含在其中的大 量的無(wú)機(jī)陰離子相關(guān)。
[0022] 所述中間體鹽必然通過(guò)純化方法被轉(zhuǎn)換成純的加己噴下，在純化方法中，在工業(yè) 水平最常用的一種無(wú)疑是通過(guò)離子交換樹脂。
[0023] 在其他情況下，如上所述，通過(guò)使用堿中和相應(yīng)的加己噴下酸加合物。
[0024] 除了生產(chǎn)純的加己噴下，各種處理是針對(duì)降低在分離階段中產(chǎn)生的無(wú)機(jī)鹽的含 量。
[0025] 存在于加己噴下水溶液中的無(wú)機(jī)鹽一般是鋼鹽，例如氯化鋼。
[0026] 最近，已設(shè)法避免所述的加己噴下中間體鹽的制備W略微簡(jiǎn)化工業(yè)方法。
[0027] 專利申請(qǐng)EP 2368872(SericMm)描述了制備加己噴下的方法，其通過(guò)環(huán)己燒二乙 酸單酷胺的霍夫曼重排和所述采用C4-C7脂族醇從反應(yīng)混合物提取所述加己噴下。
[00%]實(shí)驗(yàn)部分完全設(shè)及經(jīng)由連續(xù)或分批使用正下醇的提取方法。
[0029] 因而，所述申請(qǐng)?zhí)岢隽?，通過(guò)直接從霍夫曼終混合物中提取游離加己噴下，避免常 規(guī)純化循環(huán)(特別是柱色譜法）。
[0030] 然而，采用正下醇從所述混合物中提取加己噴下的能力被證明不適于工業(yè)應(yīng)用， 因?yàn)樗笫褂孟喈?dāng)量的溶劑和/或提取循環(huán)。
[0031] 此外，從提取過(guò)程中獲得的加己噴下的正下醇溶液顯示高含量的無(wú)機(jī)鹽，其與加 己噴下結(jié)晶，之后經(jīng)由共沸蒸饋從下醇溶液中除去水。因此結(jié)晶的加己噴下必須經(jīng)受純化 循環(huán)，W獲得符合藥典規(guī)格的產(chǎn)物。
[0032] 因此，本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題是，確定改進(jìn)的溶劑系統(tǒng)，其將高效且選擇性地從霍夫曼 最終水溶液提取加己噴下，并且同時(shí)將避免將不希望的無(wú)機(jī)鹽(起初的氯化鋼)轉(zhuǎn)移入有機(jī) 相中。
[0033] 因此需要研究新的方法，其允許W減少的時(shí)間進(jìn)行游離加己噴下的合成過(guò)程，限 制系統(tǒng)中存在的裝置，并且采用的條件使得有可能W高收率和適合于藥物用途的純度生產(chǎn) 出最終產(chǎn)物。
[0034] 我們現(xiàn)在已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了 W工業(yè)水平制備加己噴下的方法，所述方法使得從 適當(dāng)?shù)娜軇┲苯犹崛〖蛹簢娤鲁蔀榭赡?，W克服現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法的缺點(diǎn)。
[0035] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是用于制備加己噴下的方法，包括：
[0036] a)l，l-環(huán)己燒二乙酸單酷胺的霍夫曼重排；
[0037] b)中和由所述重排得到的反應(yīng)混合物；
[0038] C)使用任選地被(C1-C4)-烷基單-或二取代的苯酪從所述反應(yīng)混合物提取加己噴 下;和
[0039] d)分離產(chǎn)物。
[0040] 本發(fā)明的方法目標(biāo)包括第一階段(步驟a)，在其中1,1-環(huán)己燒二乙酸單酷胺的霍 夫曼重排是根據(jù)已知的技術(shù)進(jìn)行的。
[0041] 優(yōu)選的是，根據(jù)在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 02/034709(已經(jīng)被引用，是同一申請(qǐng)人的專利 申請(qǐng))描述的方法進(jìn)行單酷胺的霍夫曼重排。
[0042] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，溶解于水和氨氧化鋼的混合物中的所述單酷胺被分批加入 到預(yù)先制備的氨氧化鋼和次面酸鋼、優(yōu)選次氯酸鋼的水溶液中，同時(shí)保持溫度處于嚴(yán)格控 審Ij。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)使用還原劑例如焦亞硫酸鋼來(lái)除去過(guò)量的氧化能力。
[0043] 在霍夫曼重排結(jié)束時(shí)所得到的反應(yīng)混合物具有強(qiáng)堿性pH，并且主要由W下組成： 氨基甲酸鹽形式的加己噴下鋼，面化鋼和痕量的氨氧化鋼。
[0044]