一種加巴噴丁的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種加巴噴丁的合成工藝。其包括以下步驟(1)制備1,1-環(huán)己基二乙酸酐；(2)制備3,3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；(3)制備加巴噴丁鹽酸鹽；(4)將所述加巴噴丁鹽酸鹽加入乙二酸溶液中，調節(jié)PH至2～5，攪拌，減壓濃縮得到濾餅，將濾餅溶于乙醇中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁乙二酸鹽；(5)將精制加巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇中，調節(jié)PH至7～8，攪拌，加入活性炭，加熱至回流，過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水合物加到無水乙醇中加熱溶解，冷卻，過濾，將濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌，干燥，得到加巴噴丁。本發(fā)明的合成工藝制得的加巴噴丁含量高、收率高。
【專利說明】一種加巴噴丁的合成工藝

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗癲癇藥物【技術領域】，尤其涉及一種加巴噴丁合成工藝。

【背景技術】
[0002] 加巴噴丁是一種新穎的抗癲癇藥，它是γ -氨基丁酸（GABA)的衍生物，其藥理作 用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同，最近研宄表明加巴噴丁的作用是改變GABA代謝產生的。加巴噴 丁在各種動物模型中均顯示預防癲癇的作用，另外，在動物痙攣、鎮(zhèn)痛和肌萎縮性側索硬化 模型中也顯示作用。加巴噴丁對腦組織的新穎結合點有高的親和性，它能通過氨基酸轉移 體通過體內一些屏障，同其它抗驚厥藥相比，加巴噴丁具有較小的行為和心血管副作用。加 巴噴丁對腦組織的新穎結合點有高的親和性，它能通過氨基酸轉移體通過體內一些屏障， 同其他抗驚厥藥相比，加巴噴丁具有較小的行為和心血管副作用。用于常規(guī)抗癲癇藥不能 滿意控制或不能耐受的局限性發(fā)作的癲癇患者，以及局限性發(fā)作并繼而全身化的癲癇患 者的附加治療。
[0003] 現(xiàn)有方法制備的加巴噴丁含量不高、收率偏低。


【發(fā)明內容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種加巴噴丁的合成工藝，該合成工藝制得的加巴噴丁含 量高、收率高。
[0005] 一種加巴噴丁的合成工藝，包括以下步驟：
[0006] (1)將1，1-環(huán)己基二乙酸和醋酐加入反應釜中，加熱回流，減壓蒸餾，得到1，1-環(huán) 己基二乙酸酐；
[0007] (2)將所述1，1-環(huán)己二乙酸酐加入苯溶劑中，加熱，加入氨水進行反應，冷卻，分 離出苯溶劑，加入鹽酸酸化，冷卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0008] (3)將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入堿性溶液中，滴加次氯酸鈉進行反應，加入 苯，加熱進行脫水縮合反應，分離有機相和水相，向有機相中加入鹽酸進行水解反應，分離 出有機相，濃縮水相，得到加巴噴丁鹽酸鹽；
[0009] (4)將所述加巴噴丁鹽酸鹽加入乙二酸溶液中，調節(jié)PH至2?5,攪拌，減壓濃縮 得到濾餅，將濾餅溶于乙醇中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁乙二酸鹽；
[0010] (5)將精制加巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇中，調節(jié)PH至7?8,攪拌，加入活 性炭，加熱至回流，過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水合物加到無水 乙醇中加熱溶解，冷卻，過濾，將濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌，干燥，得到 加巴噴丁。
[0011] 優(yōu)選的，步驟（1)具體過程為：按質量份計，將1，1_環(huán)己基二乙酸100份用去離 子水洗滌后，放進干燥器在95?100°C下干燥1?I. 5h，冷卻后投入到反應釜中，加入醋酐 80?100份，加熱至130°C回流1?2h，減壓蒸干，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（2)具體過程為：將所述1，1-環(huán)己二乙酸酐加入苯溶劑100?120 份中，加熱至90?105°C，加入濃度為20 %氨水60?80份在20?25°C下氨化反應4? 5h，冷卻，分離出苯溶劑，加入鹽酸酸化至PH值3?4,加熱至50?55°C攪拌1?I. 5h，冷 卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸。
[0013] 優(yōu)選的，步驟（3)具體過程為：將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為15%氫氧 化鈉溶液中，滴加濃度為20%次氯酸鈉80?100份，加熱進行反應，加入苯80?100份，加 熱至90?100°C進行脫水縮合反應3?4h，分離苯層和水相，向苯層中加入濃度為30%的 鹽酸100?120份，在90?95°C下進行水解反應2?3h，分離出有機相，濃縮水相至干，得 到加巴噴丁鹽酸鹽。
[0014] 優(yōu)選的，步驟（4)具體過程為：將所述加巴噴丁鹽酸鹽加入濃度為50?70%乙二 酸溶液60?80份中，調節(jié)PH至2?5,攪拌1?2h，減壓濃縮得到濾餅，將濾餅溶于乙醇 80?100份中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁乙二酸鹽。
[0015] 優(yōu)選的，步驟（5)具體過程為：將精制加巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇100? 120份中，調節(jié)PH至7?8,攪拌1?I. 5h，加入活性炭，加熱至120?130°C回流1?2h， 過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水合物加到無水乙醇中加熱溶解， 冷卻，過濾，濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌，干燥，得到加巴噴丁。
[0016] 本發(fā)明的有益效果：一種加巴噴丁的合成工藝包括以下步驟：（1)將1，1-環(huán)己基 二乙酸和醋酐加入反應釜中，加熱回流，減壓蒸餾，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；（2)將所述 1，1-環(huán)己二乙酸酐加入苯溶劑中，加熱，加入氨水進行反應，冷卻，分離出苯溶劑，加入鹽酸 酸化，冷卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；（3)將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入堿 性溶液中，滴加次氯酸鈉進行反應，加入苯，加熱進行脫水縮合反應，分離有機相和水相，向 有機相中加入鹽酸進行水解反應，分離出有機相，濃縮水相，得到加巴噴丁鹽酸鹽；(4)將 所述加巴噴丁鹽酸鹽加入乙二酸溶液中，調節(jié)PH至2?5,攪拌，減壓濃縮得到濾餅，將濾 餅溶于乙醇中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁乙二酸鹽；（5)將所述精制加巴噴丁 乙二酸鹽加入到無水乙醇中，調節(jié)PH至7?8,攪拌，加入活性炭，加熱至回流，過濾，減壓蒸 干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水合物加到無水乙醇中加熱溶解，冷卻，過濾，將 濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌，干燥，得到加巴噴丁。本發(fā)明的合成工藝制 得的加巴噴丁含量高、收率高。

【具體實施方式】
[0017] 下面分別結合實施例來進一步說明本發(fā)明的技術方案。
[0018] 以下實施例中所涉及的原料均為市售。
[0019] 實施例1 :本實施例的一種加巴噴丁的合成工藝，包括以下步驟：
[0020] 按質量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸100份用去離子水洗滌后，放進干燥器在95°C 下干燥lh，冷卻后投入到反應釜中，加入醋酐80份，加熱至130°C回流lh，減壓蒸干，得到 1，1_環(huán)己基二乙酸酐；
[0021] 將所述1，1-環(huán)己二乙酸酐加入苯溶劑100份中，加熱至90°C，加入濃度為20%氨 水60份在20°C下氨化反應4h，冷卻，分離出苯溶劑，加入鹽酸酸化至PH值3,加熱至50°C 攪拌lh，冷卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0022] 將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為15%氫氧化鈉溶液中，滴加濃度為20% 次氯酸鈉80份，加熱進行反應，加入苯80份，加熱至90°C進行脫水縮合反應3h，分離苯層 和水相，向苯層中加入濃度為30%的鹽酸100份，在90°C下進行水解反應2h，分離出有機 相，濃縮水相至干，得到加巴噴丁鹽酸鹽；
[0023] 將所述加巴噴丁鹽酸鹽加入濃度為50%乙二酸溶液60份中，調節(jié)PH至2,攪拌 lh，減壓濃縮得到濾餅，將濾餅溶于乙醇80份中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁乙 二酸鹽；
[0024] 將所述精制加巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇100份中，調節(jié)PH至7,攪拌lh，加 入活性炭，加熱至120°C回流lh，過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水 合物加到無水乙醇中加熱溶解，冷卻，過濾，濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌， 干燥，得到加巴噴丁。
[0025] 實施例2 :本實施例的一種加巴噴丁的合成工藝，包括以下步驟：
[0026] 按質量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸100份用去離子水洗滌后，放進干燥器在100°C 下干燥I. 5h，冷卻后投入到反應釜中，加入醋酐90份，加熱至130°C回流I. 5h，減壓蒸干，得 到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0027] 將所述1，1-環(huán)己二乙酸酐加入苯溶劑110份中，加熱至100°C，加入濃度為20% 氨水70份在22°C下氨化反應4. 5h，冷卻，分離出苯溶劑，加入鹽酸酸化至PH值4,加熱至 55°C攪拌I. 5h，冷卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0028] 將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入濃度為15%氫氧化鈉溶液中，滴加濃度為20% 次氯酸鈉90份，加熱進行反應，加入苯90份，加熱至90°C進行脫水縮合反應4h，分離苯層 和水相，向苯層中加入濃度為30%的鹽酸110份，在95°C下進行水解反應2. 5h，分離出有機 相，濃縮水相至干，得到加巴噴丁鹽酸鹽；
[0029] 將所述加巴噴丁鹽酸鹽加入濃度為60%乙二酸溶液70份中，調節(jié)PH至3,攪拌 I. 5h，減壓濃縮得到濾餅，將濾餅溶于乙醇90份中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁 乙二酸鹽；
[0030] 將精制加巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇110份中，調節(jié)PH至7,攪拌I. 5h，加入 活性炭，加熱至125°C回流I. 5h，過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水 合物加到無水乙醇中加熱溶解，冷卻，過濾，濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌， 干燥，得到加巴噴丁。
[0031] 實施例3 :本實施例的一種加巴噴丁的合成工藝，包括以下步驟：
[0032] 按質量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸100份用去離子水洗滌后，放進干燥器在100°C 下干燥I. 5h，冷卻后投入到反應釜中，加入醋酐100份，加熱至130°C回流2h，減壓蒸干，得 到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0033] 將所述1，1-環(huán)己二乙酸酐加入苯溶劑120份中，加熱至105°C，加入濃度為20% 氨水80份在25°C下氨化反應5h，冷卻，分離出苯溶劑，加入鹽酸酸化至PH值4,加熱至55°C 攪拌I. 5h，冷卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0034] 將所述3, 3-環(huán)戊燒戊酰胺酸加入濃度為15%氫氧化鈉溶液中，滴加濃度為20% 次氯酸鈉100份，加熱進行反應，加入苯100份，加熱至l〇〇°C進行脫水縮合反應4h，分離苯 層和水相，向苯層中加入濃度為30 %的鹽酸120份，在95°C下進行水解反應3h，分離出有機 相，濃縮水相至干，得到加巴噴丁鹽酸鹽；
[0035] 將所述加巴噴丁鹽酸鹽加入濃度為70%乙二酸溶液80份中，調節(jié)PH至5,攪拌 2h，減壓濃縮得到濾餅，將濾餅溶于乙醇100份中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁乙 二酸鹽；
[0036] 將精制加巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇120份中，調節(jié)PH至8,攪拌I. 5h，加入 活性炭，加熱至130°C回流2h，過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水合 物加到無水乙醇中加熱溶解，冷卻，過濾，濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌，干 燥，得到加巴噴丁。
[0037] 將實施例1?3制得到加巴噴丁和現(xiàn)有的加巴噴丁進行含量和收率比較，結果如 下表：

【權利要求】
1. 一種加巴噴丁的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將1，1-環(huán)己基二乙酸和醋酐加入反應釜中，加熱回流，減壓蒸餾，得到1，1-環(huán)己基 二乙酸酐； (2) 將所述1，1-環(huán)己二乙酸酐加入苯溶劑中，加熱，加入氨水進行反應，冷卻，分離出 苯溶劑，加入鹽酸酸化，冷卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸； (3) 將所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸加入堿性溶液中，滴加次氯酸鈉進行反應，加入苯，加 熱進行脫水縮合反應，分離有機相和水相，向有機相中加入鹽酸進行水解反應，分離出有機 相，濃縮水相，得到加巴噴丁鹽酸鹽； (4) 將所述加巴噴丁鹽酸鹽加入乙二酸溶液中，調節(jié)PH至2?5,攪拌，減壓濃縮得到 濾餅，將濾餅溶于乙醇中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁乙二酸鹽； (5) 將精制加巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇中，調節(jié)PH至7?8,攪拌，加入活性炭， 加熱至回流，過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水合物加到無水乙醇 中加熱溶解，冷卻，過濾，將濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌，干燥，得到加巴 噴丁。
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（1)具體過程為：按質量份計， 將1，1-環(huán)己基二乙酸100份用去離子水洗滌后，放進干燥器在95?100 °C下干燥1? 1. 5h，冷卻后投入到反應釜中，加入醋酐80?100份，加熱至130°C回流1?2h，減壓蒸干， 得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐。
3. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（2)氨化反應時間為4?5h。
4. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（2)具體過程為：將所述1，1-環(huán) 己二乙酸酐加入苯溶劑100?120份中，加熱至90?105°C，加入濃度為20%氨水60?80 份在20?25°C下氨化反應，冷卻，分離出苯溶劑，加入鹽酸酸化至PH值3?4,加熱至50? 55°C攪拌1?1. 5h，冷卻，離心過濾，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸。
5. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（3)脫水縮合反應溫度為90? 100 °c〇
6. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（3)具體過程為：將所述3, 3-環(huán) 戊烷戊酰胺酸加入濃度為15%氫氧化鈉溶液中，滴加濃度為20%次氯酸鈉80?100份，加 熱進行反應，加入苯80?100份，加熱至95?100°C進行脫水縮合反應3?4h，分離苯層 和水相，向苯層中加入濃度為30%的鹽酸100?120份，在90?95°C下進行水解反應2? 3h，分離出有機相，濃縮水相至干，得到加巴噴丁鹽酸鹽。
7. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（4)具體過程為：將所述加巴噴 丁鹽酸鹽加入濃度為50?70%乙二酸溶液60?80份中，調節(jié)PH至2?5,攪拌1?2h， 減壓濃縮得到濾餅，將濾餅溶于乙醇80?100份中攪拌溶解，減壓蒸干得到精制加巴噴丁 乙二酸鹽。
8. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（5)回流溫度為120?130°C， 回流時間為1?2h。
9. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（5)具體過程為：將所述精制加 巴噴丁乙二酸鹽加入到無水乙醇100?120份中，調節(jié)PH至7?8,攪拌1?1. 5h，加入活 性炭，加熱回流，過濾，減壓蒸干，得到加巴噴丁水合物，將所述加巴噴丁水合物加到無水乙 醇中加熱溶解，冷卻，過濾，濾液濃縮，冷卻析出結晶，過濾，無水乙醇洗滌，干燥，得到加巴 噴丁。
【文檔編號】C07C227/04GK104496833SQ201410698713
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權日:2014年11月26日
【發(fā)明者】張衛(wèi)東 申請人:太倉運通生物化工有限公司