作為二肽基肽酶i抑制劑的肽基腈化合物的制作方法
【專利說明】作為二化基化酶I抑制劑的化基臘化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及膚基臘化合物及其作為二膚基膚酶I抑制劑的用途、含有其的藥物組 合物W及使用該藥劑治療和/或預(yù)防設(shè)及二膚基膚酶I的炎癥性疾病的方法，特別是由肥大 細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病，例如慢性阻塞性肺病和其他呼吸疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 二膚基膚酶I(DPPI ;EC 3.4.14.1)也稱作組織蛋白酶C，是屬于木瓜蛋白酶家族的 溶酶體半脫氨酸蛋白酶。該酶在許多組織中W組成型表達，在肺、腎、肝和脾中水平最高。編 碼大鼠、人和鼠科動物DPPI的CDNA已得W克隆和測序，已經(jīng)表明，該酶是高度保守的。DPPI 作為非活性前體(酶原)得W合成，并通過N-端前膚內(nèi)內(nèi)部激活膚的非自催化性切割激活。 DPPI是作為有四聚體功能性的木瓜蛋白酶家族的唯一成員，由四個相同的亞單位組成。每 一個由N-端片段(殘余前部分(propad))、重鏈和輕鏈組成。一旦被激活，DPPIW寬泛的特 異性催化二膚從多膚底物的N-端除去。使用人DPPI，抑最優(yōu)條件在于P冊-7的區(qū)域。最近的 數(shù)據(jù)表明，除了是溶酶體蛋白質(zhì)降解中重要的酶W外，DPPI還在嗜中性粒細(xì)胞(組織蛋白酶 G、蛋白酶3、嗜中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶4和彈性蛋白酶）、肥大細(xì)胞(糜酶和類膜蛋白酶)和 細(xì)胞毒性T淋己細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞(顆粒酶A和B)中在顆粒絲氨酸膚酶的激活中起到關(guān)鍵 酶的作用。
[0003] 肥大細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于許多組織中，但W較大的數(shù)目與身體的上皮層例如皮膚、呼吸道 和胃腸道一起存在。肥大細(xì)胞另外還位于圍繞小血管的血管周組織中。在人體中，已經(jīng)鑒別 出兩種肥大細(xì)胞;僅表達類膜蛋白酶的T-型，和表達類膜蛋白酶和糜酶二者的MC-型。在人 體中，T-型肥大細(xì)胞主要位于肺泡組織和腸粘膜中，而TC-型細(xì)胞在皮膚和結(jié)膜中占主導(dǎo)地 位。肥大細(xì)胞可W釋放一系列有效的炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、白=締、前列腺素、組胺和蛋 白多糖，但當(dāng)在肥大細(xì)胞激活產(chǎn)物中，豐度最大的為糜蛋白酶家族的絲氨酸膚酶;類膜蛋白 酶和糜酶。運些膚酶作為完全活性的酶位于肥大細(xì)胞溶酶體中。類膜蛋白酶和糜酶從酶原 前體激活的精確位點尚未知曉，但高爾基體可能在該方面發(fā)揮作用。DPPI在肥大細(xì)胞中的 豐度尤其高，似乎是負(fù)責(zé)激活類膜蛋白酶和糜酶的關(guān)鍵酶。而且，類膜蛋白酶和糜酶作為變 應(yīng)性疾病例如哮喘、炎癥性腸病和銀屑病的重要介質(zhì)出現(xiàn)。在從激活的肥大細(xì)胞分泌之后， 有證據(jù)表明運些膚酶大量參與炎癥、組織重構(gòu)、支氣管縮小和粘液分泌過程，運使得運些膚 酶對于治療干預(yù)頗具吸引力。
[0004] 嗜中性粒細(xì)胞在若干種病理狀態(tài)下導(dǎo)致重大損傷。當(dāng)激活時，嗜中性粒細(xì)胞分泌 破壞性顆粒酶，包括彈性蛋白酶和組織蛋白酶G，并經(jīng)歷氧化迸發(fā)，釋放反應(yīng)性氧中間體。對 于各種運些活化藥劑已經(jīng)孤立地進行了大量研究。肺氣腫、C0PD、囊性纖維化、敗血癥和類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎只是與有效酶彈性蛋白酶和組織蛋白酶G有關(guān)的病理狀態(tài)的一些例子。
[0005] 將類膜蛋白酶、糜酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和其他類似的炎性多膚與炎性疾 病關(guān)聯(lián)的有力證據(jù)指出，DPPI由于其在激活運些膚酶中的核屯、作用，是針對上述疾病和其 他類似炎性疾病用于治療性干預(yù)的頗具吸引力的目標(biāo)酶（Adki son等人，2002， J. Cl in. Invest，109，363-271; I%am.等人，2004，J. Immunol，173，7277-7281)。
[0006] PROZYMEX的W02012130299和W02012119941公開了臘類化合物及其作為二膚基膚 酶抑制劑的用途。Astrazeneca的WO 2009074829A1也公開了二膚基臘及其作為二膚基膚酶 抑制劑的用途。Astrazeneca的WO 2010128324AUW0154677A1 和WO 2010142985A1 進一步公 開了臘類化合物及其作為二膚基膚酶抑制劑的用途。B O e h r i n g e r I n g e 1 h e i m International GMBH的W02013041497A1公開了作為二膚基膚酶抑制劑的臘類化合物。W下 文獻公開了二膚臘組織蛋白酶巧(61制劑：Nathalie M自thot,Daniel Guay,Joel Rubin, Diane Ethier,Karen Ortega, Simon Wong,Denis Normandin,Christian Beaulieu, T.Jagadeeswar Reddy,Denis Riendeau和M.David Percival：In Vivo Inhibition of Serine protease Processing Requires a High Fractional Inhibition of Cathepsin C，Mol Pharmacol 73 :1857-1865,2008。W下文獻公開了二膚臘組織蛋白酶C抑制劑： Nathalie M有thot,Joel Rubin,Daniel Guay ,Christian Beaulieu, Diane Ethier T.Jagadeeswar Reddy , Denis Riendeau和M.David Percival：Inhibition of the Activation of Multiple Serine proteases with a Cathepsin C Inhibitor Requires Sustained Exposure to Prevent Pro-enzyme Processing J.Biol.Chem.,Vol.282, Issue 29，20836-20846，July 20，2007。W下文獻公開了作為人二膚基膚酶I抑制劑的具有 二膚臘支架的化合物：J〇n Bondebjerg,Henrik Fuglsang,Kirsten Rosendal Valeur, John Pedersen and LarsNaeni地,Dipeptidyl nitriles as human dipeptidyI peptidase I inhibitors,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2006)3614-3617。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供適合用于治療炎性疾病、癌癥和感染的作為二膚基膚酶I 抑制劑的新的化合物。另外的目的在于化合物在基于細(xì)胞的DPPI抑制檢驗中有效，并具有 良好的代謝穩(wěn)定性。
【附圖說明】
[0008] 圖1. 24小時時間點（圖la)和48小時時間點（圖Ib)分析的化合物PZ1025的細(xì)胞毒 性結(jié)果。
[0009] 圖2. 24小時時間點（圖2a)和48小時時間點（圖化)分析的化合物PZ1024的細(xì)胞毒 性結(jié)果。
【具體實施方式】
[0010]本發(fā)明設(shè)及一種式（I)的化合物
[001^ 其中X嗦示
[0014]其中 y 表示0、1、2、3、4、5、6、7或8;
[001引其中Z表示0(氧）；
[0016]當(dāng)y是1或2時，則Ri獨立地表示気；面素淹基；氯基；氧代（=0);琉基；或Ci-3-燒 基;其中Ci-3-烷基任選地被至少一個選自面素、徑基、氯基和琉基的取代基取代；
[0017] 或者當(dāng)y表示3、4、5、6、7或8時，則Ri表示気；
[001引其中R2表不-〔3-6-環(huán)烷基、-Cl-3-烷基-〔3-6-環(huán)烷基或-Cl-6-烷基，其中-Cl-6-烷基任 選地被至少一個選自徑基、氯基或氨基的取代基取代；
[0019] 及其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
[0020] R2可W是-Ci-6-烷基，其中-Ci-6-烷基任選地被至少一個選自徑基、氯基或氨基的 取代基取代。合適地，R2是-Ci-6-烷基，優(yōu)選-Ci-3-烷基，更優(yōu)選甲基-、乙基-或丙基-O合適 地，y=〇或1，優(yōu)選為0。
[0021] W下化合物尤其受關(guān)注。
[0023] 如本文所用，術(shù)語"DPPI"意指二膚基膚酶KEC 3.4.14.1 )，也稱作組織蛋白酶C、 組織蛋白酶J、二膚基氨基膚酶I和二膚基轉(zhuǎn)移酶。DPPI從多膚鏈Xaa-Xbb-Xcc-[Xxx]n的N端 切割二膚Xaa-Xbb，除了當(dāng)Xaa是Arg或Lys時或者當(dāng)甜b或Xcc是Pro時W外。
[0024] 在式中，基團-CN是氯基(-C = N)。
[0025] 在所示的取代基例如
[0027] 中，波浪線用來表示連接所定義核屯、分子(式I)的鍵。
[0028] 在本說明書的上下文中，除非另外指出，在取代基中烷基取代基或烷基部分可W 是線性的或支鏈的。
[0029] 術(shù)語"治療"定義成出于防治疾病、狀況或失調(diào)而管理和照顧患者，并包括給予本 發(fā)明的化合物，W防止癥狀或并發(fā)癥發(fā)作，或者減輕癥狀或并發(fā)癥，或者消除疾病、狀況或 失調(diào)。
[0030] "半衰期（半留存期)"是指一半量物質(zhì)在體外或體內(nèi)轉(zhuǎn)化成另一種化學(xué)上不同的 物種所需的時間。
[0031] 在本文中使用時，短語"藥學(xué)可接受"是指那些化合物、材料、組合物和/或劑型在 合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合用于在沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā) 癥的情況下與人和動物的組織接觸，并與合理的收益/風(fēng)險比相應(yīng)。
[0032] 根據(jù)式(I)的化合物含有一個或多個不對稱中屯、(也稱作手性中屯、），因此，可W作 為單獨的對應(yīng)異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體或其他立體異構(gòu)形式或者作為其混合物存在。手性中 屯、也可W存在于取代基例如烷基中。當(dāng)式（I)中或本文所示任意化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的手性中 屯、的立體化學(xué)未指出時，該結(jié)構(gòu)是要包括任何立體異構(gòu)體及其所有混合物。因此，可W使用 含有一個或多個手性中屯、的根據(jù)式（I)的化合物作為外消旋混合物、對映異構(gòu)富集的混合 物或者作為對映異構(gòu)純的單獨的對應(yīng)異構(gòu)體。
[0033] 含有一個或多個不對稱中屯、的根據(jù)式(I)的化合物的單獨的立體異構(gòu)體可W通過 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分。例如，運樣的拆分可W通過W下進行：（1)形成非對映異 構(gòu)鹽、復(fù)合物或其他衍生物；（2)例如通過酶促氧化或還原與立體異構(gòu)體特異性試劑發(fā)生選 擇性反應(yīng);或(3)例如在手性載體例如結(jié)合有手性配體的二氧化娃上或者在手性溶劑的存 在下在手性環(huán)境中進行氣液或液相色譜。技術(shù)人員將會認(rèn)識到，通過上述分離方法之一將 所需的立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)實體之后，需要進一步的步驟，W釋放出所需的形式。另 外可選地，可W使用光學(xué)活性的試劑、底物、催化劑或溶劑通過不對稱合成來合成特定的立 體異構(gòu)體，或者通過不對稱轉(zhuǎn)化將一對應(yīng)異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種。如果存在環(huán)烷基，一些取代 基模式可W導(dǎo)致軸向或赤道(equatorial)構(gòu)象。除非另外指出，兩種形式均包括。
[0034] 所有的互變異構(gòu)體均包括在式（I)中，其中運些互變異構(gòu)體平衡存在或者一形式 占主要優(yōu)勢。
[0035] 優(yōu)選上述式(I)的化合物是W其式(II)的對映異構(gòu)純的形式：
[0037] 其中X哺R2如上文所定義。
[0038] 技術(shù)人員將會認(rèn)識到，可W制備根據(jù)式（I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。事實上， 在本發(fā)明某些實施方式中，根據(jù)式（I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽相對于非鹽的形式可W 是優(yōu)選的，因為運些鹽使分子具有更好的穩(wěn)定性或溶解性，從而有利于配制成劑型。因此， 本發(fā)明進一步設(shè)及根據(jù)式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽。
[0039] 如本文所使用，術(shù)語"藥學(xué)可接受的鹽"是指保留受試化合物合意的生物活性并且 表現(xiàn)出最小的不希望的毒