糖基吡喃腈類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種糖基化喃臘類化合物及其用途，具體地說，設(shè)及一種經(jīng)Ξ氮挫鏈 接糖基的化喃臘類化合物及其在癌癥診斷中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥作為一類世界性的醫(yī)學難題是當今威脅人類生命的重大疾病之一。對于癌細 胞的早期發(fā)現(xiàn)可促成癌癥的早期診斷及治愈，并大幅改善癌患病人的預(yù)后。研究表明癌細 胞表面含有可與特定糖類物質(zhì)結(jié)合的特異糖蛋白受體，而運些糖一受體間的相互識別作用 誘發(fā)了癌細胞隨后一系列的生理學發(fā)展如細胞發(fā)育和分化、細胞黏附與運動，尤其是癌細 胞的轉(zhuǎn)移。對于特種癌細胞表面糖受體蛋白的靈敏檢測可達到癌癥早期診斷的目的。
[0003] 然而目前對于此類癌細胞糖生物探針的制備鮮有文獻報道，同時，研究糖-受體 間作用的技術(shù)手段具有一定的局限性。例如近期發(fā)展的"糖微陣列"技術(shù)需要將被研究的 糖類分子修飾到特定固體材料表面并應(yīng)用巧光標記的蛋白、細胞或病原體來檢測其相互作 用。運類手段除需要大量的耗材、實驗工作外，還需要專業(yè)技術(shù)人員進行生物樣品標記，而 對于樣品的修飾可導(dǎo)致對其原有生物特性的損害。
[0004] 因此，對于祀向癌細胞表面跨膜糖識別受體蛋白的簡易、經(jīng)濟、高效探測是當今學 術(shù)界面臨的一項重要難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)廣泛及深入的研究，設(shè)計并應(yīng)用高效的"點擊化學"手段，W廉 價、高生物相容度并具備長激發(fā)波的化喃臘衍生物值CM)為巧光染料合成了系列經(jīng)Ξ氮挫 連接糖基的DCM化合物。將運些化合物與二硫化鋼進行自組裝，形成基于某些光學機制而 使巧光澤滅的糖基DCM-二硫化鋼巧光生物傳感平臺，其可用于表面含有特異糖識別受體 癌細胞及腫瘤組織的"巧光增強式"檢測。
[0006] 本發(fā)明一個目的在于，提供一種結(jié)構(gòu)新穎的糖基化喃臘類化合物。
[0007] 本發(fā)明所述糖基化喃臘類化合物，其為式I所述化合物、或其異構(gòu)體，
[0008]
[0009] 式I中，Ri為Cl~C4直鏈或支鏈烷基，R2為式II所示基團：
[0010]
[0011]其中，Rs~R5分別獨立選自：氨做、徑基（-0H)、乙酷基取代的氨基
中一種。
[0012] 本發(fā)明另一個目的在于，掲示上述糖基化喃臘類化合物的一種用途，即式I所述 化合物、或其異構(gòu)體在制備檢測凝集素、癌細胞表面糖受體蛋白和腫瘤組織的巧光生物傳 感器（或稱巧光"關(guān)開式"生物傳感器）中應(yīng)用。
[0013] 此外，本發(fā)明還有一個目的在于，提供一種制備式I所述化合物的方法，所述方法 的主要步驟是：在有硫酸銅和抗壞血酸鋼存在、15°C~35°C和攬拌條件下，由式III所示化 合物與式IV所示化合物反應(yīng)，得到目標化合物（式I所述化合物）。
[0014]

【附圖說明】
[0015] 圖1.用于細胞檢測的薄層二硫化鋼的透射電鏡圖；
[0016] 圖2.薄層MoSz與化合物IA、IB和1C復(fù)合材料的細胞標記圖；
[0017] 圖3.薄層MoSz與化合物IA復(fù)合材料的選擇性組織切片標記圖。
【具體實施方式】
[0018] 在本發(fā)明一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，Ri為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基或叔下 基等。
[0019] 在本發(fā)明另一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，R2為式II所示基團，其中，R3為H，R4和Rs分 別獨立選自：
^一種；
[0020]在更優(yōu)選的技術(shù)方案中，Rs為H，R4為-0H或
[0021] 在更進一步的技術(shù)方案中，R2為下列基團中一種：
[0022]
[002引其中，A地N為
的簡記式。
[0024] 在本發(fā)明又一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種用于檢測凝集素、癌細胞 表面糖蛋白受體和腫瘤組織的巧光生物傳感器（或稱巧光"關(guān)開式"生物傳感器）的構(gòu)建方 法。所述的巧光生物傳感器主要由本發(fā)明提供的糖基化喃臘類化合物（式I所示化合物， 或其異構(gòu)體）通過范德瓦爾茲力吸附于薄層二硫化鋼上，發(fā)生自組裝行為而得到。
[00巧]其中，所述薄層二硫化鋼的水分散液由主要步驟如下的方法制得：
[0026] 將適量二硫化鋼粉末置于乙醇/水的混合液中，室溫下，超聲3小時，離屯、，取離屯、 管上層液體，得到薄層二硫化鋼的乙醇/水分散液，減壓蒸饋除去乙醇后，放入烘箱烘干， 制得薄層二硫化鋼粉末，將粉末置于超純水（電阻率大于18ΜΩcm1的水）中，超聲10分 鐘，即得薄層二硫化鋼的水分散液。
[0027] 此外，前文所述制備方法中所設(shè)及的式III所示化合物與式IV所示化 合物，其制備方法，請分別參見：Gan,Z. -H&Roy,R.Can.J.Chem. 2002, 80, 908-916 ; Shaikh,N.etal.Mol.Divers. 2011, 15, 341-345 ;和vanKasteren,S.I.etal.Nature 2007,446, 1105-1109。
[0028] 下面通過實施例對本發(fā)明作進一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。 因此，所舉之例不限制本發(fā)明的保護范圍。
[0029] 實施例1
[0030] 式IA所示化合物（簡記為化合物IA，下同）的制備：
[0031]
[0032] 將化合物IVA(141mg，0. 65mmol)和化合物IIIA(285mg，0. 71mmol)置于 10血叔 下醇中，再依次加入N，N-二甲基甲酯胺（DMF) (2血）、水（2血）和化S〇4· 5&0 (325mg， 1.3mmol)，抗壞血酸鋼（Vc化）（509mg，2. 6mmol)，氣氣保護下，室溫攬拌過夜。薄板層析 燈LC)跟蹤反應(yīng)，至原料點消失，所得混合液經(jīng)濃縮至漿狀，加入5血乙醇，再濃縮至漿狀， 如此反復(fù)Ξ次。殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離提純（二氯甲燒：甲醇=15:1，V/V)，得到341mg 黑紅色固體（化合物ΙΑ)，得率為85%。
[0033] 古匪R(400MHz,MeOD)δ7.95 (S, 1Η), 7.49 (S, 1Η), 7.46 (S, 1田，7.41 (d，J= 15. 9Hz,IH)，6. 76 (d,J= 15. 9Hz,IH)，6. 67 (s,IH)，6. 65 (d,J= 2.OHz, 2H)，6. 51 (d,J= 2. 0Hz，lH)，5. 49(s，lH)，4. 75(d，J = 12. 7Hz，lH)，4. 64(t，J = 5. 9Hz，2H)，4. 20(d，J = 7. 7Hz, IH)，3. 93 (t, J = 5.細z, 2H)，3. 78 (d, J = 2. 5Hz, IH)，3. 77 - 3. 73 (m, IH)，3. 69 (dd, J =11. 4, 5. OHz, IH), 3. 51(dd, J = 9. 7, 7. 7Hz, IH), 3. 46 - 3. 43(m, IH), 3. 43 - 3. 37(m, IH), 2. 89(s，3H), 1.40(s，9H) ;"C NMR(400MHz，Me孤）δ 173. 9, 162. 3, 158.6, 151.8, 146. 0, 139. 9, 131. 1，126. 2, 124.6, 116. 7, 116.6, 114. 5, 113. 1，106. 4, 103. 9, 103. 1，76.8, 74. 9, 72. 5， 70. 3, 62.8, 62.6, 57. 4, 53. 2, 38.6, 37. 7, 30.8, 28. 4.
[0034]服-E幻HMS (πι/ζ):理論值（calcd for)〇32&具〇/619. 2880,實驗值（found) 619. 2884。
[00對 實施例2
[003引化合物IB的制備：
[0037]
[0038] 將化合物IVB(150mg，0. 58mmol)和化合物IIIB(228mg，0. 64mmol)置于 10血叔 下醇中，依次加入DMF(2血）、水（2血）和CuS〇4· 5&0 (290mg，1. 16mmol)，Vc化(455mg， 2. 32mmol)，氣氣保護下，室溫攬拌過夜。TLC跟蹤反應(yīng)，至原料點消失，所得混合液經(jīng)濃縮至 漿狀，加入5mL乙醇，再濃縮至漿狀，如此反復(fù)Ξ次。殘余物經(jīng)硅膠柱層析分離提純（二氯 甲燒：甲醇=10:1，V/V)，得到283mg黑紅色固體（化合物IB)，得率79 %。
[0039] iH匪R(400MHz,MeOD)δ8. 10 (d,J= 8. 2Hz, 0. 5H)，7. 89 (S, 1H)，7. 44 (t,J =12.0Hz，3