es (Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
[0060] 本發(fā)明的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法制備。本領(lǐng)域常用的 一些方法見述于Remington'S Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
[0061] 一方面，本發(fā)明設(shè)及固體口服劑型，例如片劑或膠囊，其包括安全、有效量的本發(fā) 明的化合物和稀釋劑或填料。合適的稀釋劑和填料包括乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖 醇、淀粉(例如玉米淀粉、±豆淀粉和預(yù)膠凝化的淀粉）、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維 素）、硫酸巧和憐酸氨巧?？诜腆w劑型可W進一步包括粘合劑。合適的粘合劑包括淀粉(例 如玉米淀粉、±豆淀粉和預(yù)膠凝化的淀粉）、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鋼、海藻酸、黃巧膠、 瓜兒膠、聚維酬和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素）?？诜腆w劑型可W進一步包括崩 解劑。合適的崩解劑包括交聚維酬、簇基乙酸淀粉鋼、交聯(lián)簇甲纖維素(croscarmelose)、海 藻酸和簇甲基纖維素?？诜腆w劑型可W進一步包括潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬 脂酸儀、硬脂酸巧和滑石。另一方面，本發(fā)明設(shè)及適合于通過吸入給予患者的劑型。例如，本 發(fā)明的化合物可W作為干粉末、氣溶膠、懸浮液或溶液吸入到肺中。
[0062] 用于通過吸入輸送至肺的干粉末組合物通常包括作為極細粉末的本發(fā)明的化合 物連同作為極細粉末的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。適用于干粉末的藥學(xué)可接受的賦 形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括乳糖、淀粉、甘露醇和單糖、二糖和多糖。
[0063] 干粉末可W經(jīng)由儲器式干粉吸入器(RDPI)給予患者，其具有適合儲存許多（未計 量劑量)干粉末形式藥物的儲器。RDPI通常包括用于計量從儲器到輸送位置的藥物劑量的 裝置。例如，計量裝置可W包括計量杯，其可從杯可W從儲器裝有藥物的第一位置移動至計 量的藥物劑量變得可提供給患者用于吸入的第二位置。另外可選地，干粉末可W存在于膠 囊（例如明膠或塑料）、藥筒或泡罩(blister)包裝中，W用于多劑量干粉末吸入器(MDPI) 中。MDPI是其中藥物包括在含有(或者另外地負載)多個指定劑量(或其一部分)藥物的多劑 量包裝內(nèi)的吸入器。當(dāng)干粉末作為泡罩包裝存在時，其包括多個用于容納干粉末形式的藥 物的泡罩。泡罩通常W規(guī)律的方式排列，W易于由其釋放藥物。例如，泡罩可W通常圓形的 方式排列在圓盤形式的泡罩包裝上，或者泡罩可W例如包括條或帶的形式延長。
[0064] 氣溶膠可W通過將本發(fā)明的化合物懸浮或溶解在液化的推進劑中形成。合適的推 進劑包括面控、控和其他的液化氣體。代表性的推進劑包括氯氣甲燒(推進劑11)、二氯 氣甲燒(推進劑12)、二氯四氣乙燒(推進劑114)、四氣乙燒化FA-134a)、l，l-二氣乙燒化FA-152a)、二氣甲燒化FA-32)、五氣乙燒化FA-12)、屯氣丙烷化FA-227a)、全氣丙烷、全氣下燒、 全氣戊燒、下燒、異下燒和戊燒。包括本發(fā)明的化合物的氣溶膠將通常經(jīng)由計量劑量吸入器 (MDI)給予患者。運樣的裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0065] 氣溶膠可W含有額外的通常與MDI使用的藥學(xué)可接受的賦形劑，例如表面活性劑、 潤滑劑、助溶劑和其他賦形劑，W提高制劑的物理穩(wěn)定性，提高閥性能，提高溶解性，或者改 善味道。
[0066] 包括本發(fā)明的化合物的懸浮液或溶液還可W經(jīng)由霧化器給予患者。霧化使用的溶 劑或懸浮劑可W是任何藥學(xué)可接受的液體，例如水、鹽水、醇或二醇類，例如乙醇、異丙醇、 甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。鹽水溶液使用在給藥之后不表現(xiàn)或幾乎不表現(xiàn)出藥 理學(xué)活性的鹽。出于該目的，可W使用有機鹽，例如堿金屬或錠的面鹽，例如氯化鋼、氯化 鐘，或者有機鹽，例如有機酸例如抗壞血酸、巧樣酸、乙酸、酒石酸等的鐘鹽、鋼鹽和錠鹽。
[0067] 懸浮液或溶液中可W加入其他的藥學(xué)可接受的賦形劑。通過加入W下可W使本發(fā) 明的化合物穩(wěn)定化:無機酸，例如鹽酸、硝酸、硫酸和/或憐酸;和有機酸例如抗壞血酸、巧樣 酸、乙酸酒石酸等，絡(luò)合劑，例如邸TA或巧樣酸及其鹽;或者抗氧化劑例如維生素 E或抗壞血 酸。運些可W單獨使用或者一起使用，W使本發(fā)明的化合物穩(wěn)定化?？蒞加入防腐劑，例如 苯扎氯錠或苯甲酸及其鹽。特別地，可W加入表面活性劑，W提高懸浮液的物理穩(wěn)定性。運 些包括卵憐脂、二辛基橫化班巧酸二鋼鹽、油酸和脫水山梨糖醇醋。
[0068] 根據(jù)式I的化合物使用常規(guī)的有機合成制備。合適的合成路線在W下通用反應(yīng)路 線中說明。W下通用反應(yīng)路線中說明的起始原料和試劑是市售的，或者可W使用本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的方法由市售的起始原料制成。
[0069] 本文所述的化合物可W轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氨 漠酸鹽、=氣乙酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、巧樣 酸鹽、丙酬酸鹽、班巧酸鹽、草酸鹽、甲橫酸鹽或?qū)妆綑M酸鹽。式（I)的化合物及其藥學(xué)可 接受的鹽可W溶劑化例如水合W及非溶劑化的形式存在，本發(fā)明包括所有運些溶劑化的形 式。在進一方面，本文公開的化合物是其藥學(xué)可接受的鹽的形式。
[0070] 在進一方面，本文公開的化合物用于醫(yī)學(xué)，例如，用作二膚基膚酶I(DPPI)抑制劑。 一方面，它們具有作為藥物的活性、特別是二膚基膚酶I抑制劑活性，因此可W用于治療：
[0071] 氣道阻塞性疾病，其包括:哮喘，包括支氣管、過敏性、內(nèi)在的、外部的、運動誘發(fā) 的、藥物誘發(fā)的（包括阿司匹林和NSAID-誘發(fā)的）和灰塵誘發(fā)的哮喘，間歇性和持續(xù)性W及 所有嚴重程度的，W及氣道高反應(yīng)性的其他原因；慢性阻塞性肺疾病(COPD);急性肺損傷； 急性呼吸窘迫綜合征;支氣管炎，包括感染性和嗜酸粒細胞性支氣管炎;肺氣腫;支氣管擴 張;囊性纖維化;a-1抗膜蛋白酶缺乏癥；肉樣瘤病;農(nóng)民肺及相關(guān)疾病;過敏性肺炎;肺纖維 化，包括隱源性纖維性肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、纖維化合并抗腫瘤療法和慢性感染，包 括肺結(jié)核和曲霉病和其他真菌感染;肺移植并發(fā)癥;肺脈管系統(tǒng)的脈管炎和血栓形成疾病， 和肺動脈高血壓;鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥性和分泌性狀況有關(guān)的慢性咳嗽，和醫(yī)源 性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性和季節(jié)性過敏性鼻 炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥）；鼻息肉癥;急性病毒感染，包括感冒和呼吸道合胞體病毒、流 感、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒造成的感染;銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其他的 濕疹皮膚病W及遲發(fā)型超敏反應(yīng);植物-和光照性皮炎；脂溢性皮炎；瘤疹樣皮炎、扁平苔 薛;萎縮性硬化性苔薛;壞痘性脈皮病;皮膚肉樣瘤;盤狀紅斑性狼瘡;天瘤瘡;類天瘤瘡;大 瘤性表皮松懈;等麻疹;血管性水腫;血管炎;毒性紅斑;皮膚嗜酸性粒細胞增多;斑秀;男性 脫發(fā)；斯威特氏綜合征（Sweet's syiKlrome);韋伯綜合征(Weber-C虹istian syn化ome);多 樣性紅斑;感染性和非感染性的蜂窩組織炎;脂膜炎;皮膚淋己瘤、非黑色素瘤皮膚癌和其 他發(fā)育異常病變;藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹;眼險炎;結(jié)膜炎，包括常年性和春季結(jié) 膜炎;虹膜炎;前和后葡萄膜炎;脈絡(luò)膜炎;影響視網(wǎng)膜的自身免疫、退行性或炎癥性疾??； 眼炎，包括交感性眼炎；肉樣瘤病;包括病毒、真菌和細菌性的感染;敗血癥;腎炎，包括間質(zhì) 性和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀脫炎，包括急性和慢性（間質(zhì)性）膀脫炎和亨納潰瘍 化unner'S ulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；外陰陰道 炎;佩羅尼氏病(Peyronie's disease);勃起功能障礙(男性和女性）；例如腎、屯、臟、肝、肺、 骨髓、皮膚角膜移植之后或者輸血之后的急性和慢性并發(fā)癥;或者慢性移植物抗宿主病;類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;腸易激綜合征;炎癥性腸病;痛風(fēng);假痛風(fēng);阿爾茨海默病;全身性紅斑狼瘡； 多發(fā)性硬化;橋本氏甲狀腺炎；格雷夫斯氏病(Graves'disease);愛迪生氏病(Addison'S disease);糖尿病，包括1型糖尿病;特發(fā)性血小板減少性紫齋;嗜酸性筋膜炎;hyper-l姐綜 合征;抗憐脂綜合征和Sazary綜合征;設(shè)及中性粒細胞的癌癥;治療影響骨髓(包括白血?。?和淋己組織增生系統(tǒng)的常見癌癥，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、膜腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和 腦腫瘤和惡性腫瘤，例如霍奇金氏和非霍奇金氏淋己瘤;包括預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移性疾病 和腫瘤復(fù)發(fā)，W及副腫瘤綜合征;病毒性疾病，例如生殖器痛、尋常痛、巧痛、乙肝、丙肝、單 純性瘤疹病毒、接觸傳染性軟痛、天花、人類免疫缺陷病毒化IV)、人乳頭狀瘤病毒化PV)、巨 細胞病毒(CMV)、水痘帶狀瘤疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流感、副流感;細菌性 疾病，例如肺結(jié)核和分枝桿菌傷寒、麻風(fēng)病;其他感染性疾病，例如追疾、真菌性疾病、衣原 體、念珠菌、曲霉、隱球菌腦膜炎、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis camii)、隱抱子蟲病、組織胞 漿菌病、弓形體病、椎體蟲感染和利什曼??；充血性屯、力衰竭;動脈粥樣硬化;冠狀動脈疾 ??；屯、肌梗死;再灌注損傷;腹主動脈瘤(AAA);糖尿病性屯、肌病(DCM);高血壓；外周動脈疾 病;屯、律失常；中風(fēng)和屯、臟肥大。
[0072] 在進一方面，本文公開的化合物用作二膚基膚酶I抑制劑。
[0073] 在進一方面，本文公開的化合物或藥物組合物用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、 支氣管擴張、囊性纖維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充血 性屯、力衰竭、動脈粥樣硬化、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假 痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、炎癥性腸病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、追疾、阿 爾茨海默病或敗血癥。
[0074] 在進一方面，本文公開的化合物或藥物組合物用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、 支氣管擴張、囊性纖維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、充血 性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損傷、腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合 胞體病毒感染、炎癥性腸病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化或敗血癥。
[0075] 在進一方面，本文公開的化合物或藥物組合物用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病、 支氣管擴張、囊性纖維化、Q-I抗膜蛋白酶缺乏癥、充血性屯、力衰竭、屯、肌梗死、再灌注損傷、 腹主動脈瘤、糖尿病性屯、肌病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、呼吸道合胞體病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或敗 血癥。
[0076] 對于上述的治療用途，給予的劑量當(dāng)然將隨著使用的化合物、給藥模式、要求的治 療和適應(yīng)的疾病而變化。
[0077] 在進一方面，單位劑型的藥物組合物包括大約化g至大約1000 mg，例如大約IOyg至 大約500mg、大約0.05至大約IOOmg或大約0.1至大約50mg的活性物質(zhì)。
[0078] 在再進一方面，本文公開了一種化合物，其在WlOwnol/kg的濃度單次皮下動物定 量給藥之后24小時在骨髓中的濃度為250nM或更高，例如SOOnM或更高，750nM或更高，或 1000 nm或更高。
[0079] 在再進一方面，本文公開了一種化合物，其在WlOwnol/kg的濃度單詞皮下動物定 量給藥之后12小時在骨髓中的濃度為1000 nM或更高，例如ISOOnM或更高，2000nM或更高， 3000nM或更高，或1000 nM或更高。
[0080] 在進一方面，本文公開的藥物組合物用于口服、鼻、經(jīng)皮、肺或腸胃外給藥。