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作為蛋白激酶抑制劑的雜環(huán)類化合物及其制備方法和用圖_2

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甲基_2_ 丁炔基、1-甲基_3_ 丁炔基、2-甲 基-3- 丁炔基、3_甲基-1- 丁炔基、1,1-二甲基_2_丙炔基、1-乙基_2_丙炔基、1-己炔基、 2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
[0045] 術(shù)語(yǔ)"C3-C1(]環(huán)烷基"表示含有3至10個(gè)碳的單環(huán)的、飽和烴基團(tuán),例如,但不限 于,環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基;
[0046] 術(shù)語(yǔ)"(:6_(:14芳基"表示含有6至14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)的芳烴基團(tuán),例如,但 不限于,苯基、萘基、蒽基等。
[0047] 術(shù)語(yǔ)"C3_C1Q環(huán)烷基C ^C1。烷基"表示被C S-C1。環(huán)烷基取代的C ^C1。烷基部分,例 如,但不限于,環(huán)丙基甲基。
[0048] 術(shù)語(yǔ)"C6-C14芳基C ^C1。烷基"表示被一個(gè)或多個(gè)C 6_C14芳基部分取代的C ^C1。燒 基部分,例如,但不限于,芐基、苯乙基等。
[0049] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"表示3元至10元的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán),所述基團(tuán)可以是完全飽和、部 分飽和或完全不飽和的或?yàn)榉枷愕?,并且可以被至少一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氮、硫 或氧的原子間雜,但其中兩個(gè)氧原子不能直接相鄰并且環(huán)上至少有一個(gè)碳原子。例如,但 不限于,含有1至4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的3至15元飽和或部分不飽和的雜環(huán):?jiǎn)巍?雙或三環(huán)的雜環(huán),其中除了碳環(huán)成員之外,含有1至3個(gè)氮原子和/或1個(gè)氧或硫原子或1 個(gè)或2個(gè)氧和/或硫原子;如果環(huán)中含有多個(gè)氧原子,它們不直接毗鄰;例如(但不限于) 環(huán)氧乙烷基、氮丙啶基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四-氫噻吩基、 2_吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-異噁唑烷基、4-異噁唑烷基、5-異噁唑烷基、3-異噻唑烷基、 4-異噻唑烷基、5-異噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁 唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、 1,2, 4-噁二唑烷-3-基、1,2, 4-噁二唑烷-5-基、1,2, 4-噻二唑烷-3-基、1,2, 4-噻二唑 烷-5-基、1,2, 4-三唑烷-3-基、1,3, 4-噁二唑烷-2-基、1,3, 4-噻二唑烷-2-基、1,3, 4-三 P坐燒_2-基、2, 3- 二氛咲喃_2-基、2, 3- 二氛咲喃_3-基、2, 4- 二氛咲喃_2-基、2, 4- 二氛 咲喃_3_基、2, 3_二氛噻吩_2_基、2, 3_二氛噻吩_3_基、2, 4_二氛噻吩_2_基、2, 4_二 氛嚷吩-3-基、2-啦略琳基、2-啦略琳基、3-啦略琳基、3 -啦略琳基、 2-異噁唑啉-3-基、3-異噁唑啉-3-基、4-異噁唑啉-3-基、2-異噁唑啉-4-基、3-異噁唑 啉-4-基、4-異噁唑啉-4-基、2-異噁唑啉-5-基、3-異噁唑啉-5-基、4-異噁唑啉-5-基、 2-異噻唑啉-3-基、3-異噻唑啉-3-基、4-異噻唑啉-3-基、2-異噻唑啉-4-基、3-異-噻唑 啉-4-基、4-異噻唑啉-4-基、2-異噻唑啉-5-基、3-異噻唑啉-5-基、4-異噻唑啉-5-基、 2, 3-二氫吡唑-1-基、2, 3-二氫吡唑-2-基、2, 3-二氫吡唑-3-基、2, 3-二氫吡唑-4-基、 2, 3-二氫吡唑-5-基、3, 4-二氫吡唑-1-基、3, 4-二氫吡唑-3-基、3, 4-二氫吡唑-4-基、 3, 4-二氫吡唑-5-基、4, 5-二氫吡唑-1-基、4, 5-二氫吡唑-3-基、4, 5-二氫吡唑-4-基、 4, 5-二氫吡唑-5-基、2, 3-二氫噁唑-2-基、2, 3-二氫噁唑-3-基、2, 3-二氫噁唑-4-基、 2, 3-二氫噁唑-5-基、3, 4-二氫噁唑-2-基、3, 4-二氫噁唑-3-基、3, 4-二氫噁唑-4-基、 3, 4-二氫噁唑-5-基、3, 4-二氫噁唑-2-基、3, 4-二氫噁唑-3-基、3, 4-二氫噁唑-4-基、 2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3_二噁烷-5-基、2-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、2-四 氫噻吩基、3-六氫噠嗪基、4-六-氫噠嗪基、2-六-氫嘧啶基、4-六氫嘧啶基、5-六氫嘧啶 基、2-哌嗪基、1,3, 5-六氫三嗪-2-基以及1,2, 4-六氫三嗪-3-基。
[0050] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示具有只限于芳香雜環(huán)體系的雜環(huán)基定義的取代基團(tuán)。例如, 但不限于,2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異噁唑基、 4- 異噁唑基、5-異噁唑-基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、 5- 吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、 4-咪唑基、1,2, 4-噁二唑-3-基、1,2, 4-噁二唑-5-基、1,2, 4-噻二唑-3-基、1,2, 4-噻二 唑-5-基、1,2, 4-三唑-3-基、1,3, 4-噁二唑-2-基、1,3, 4-噻二唑-2-基以及1,3, 4-三 唑-2-基、1-吡咯基、1-吡唑基、1,2, 4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2, 3-三唑-1-基以及 1,3, 4-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-嘧啶基、 4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3, 5-三嗪-2-基、1,2, 4-三嗪-3-基以及1,2, 4, 5-四 嗪-3-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲 哚-7-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-1-基、 吲唑-3-基、吲唑-4-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、吲唑-7-基、吲唑-2-基、1-苯并呋 喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并呋喃-4-基、1-苯并呋喃-5-基、1-苯并呋喃-6-基、 1-苯并呋喃-7-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-4-基、1-苯并 噻吩-5-基、1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩-7-基、1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻 唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,3-苯并噻唑-7-基、1,3-苯并噁 唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基以及1,3-苯 并噁唑-7-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、 喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異 喹啉-7-基、以及異喹啉-8-基。
[0051] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基C1-C1。烷基"表示被雜環(huán)基部分取代的C ^C1。烷基部分,例如,但不限 于,四氫吡喃基甲基等。
[0052] 術(shù)語(yǔ)"雜芳基C1-C1。烷基"表示被雜芳基部分取代的C ^C1。烷基部分,例如,但不限 于,噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
[0053] 術(shù)語(yǔ)"前藥"是指經(jīng)過(guò)生物體內(nèi)轉(zhuǎn)化才具有藥理作用的化合物,其本身沒(méi)有生物活 性或活性很低。在一個(gè)實(shí)施方案中,當(dāng)本發(fā)明的化合物含有羥基時(shí),其前藥可以是其與合適 的酸形成的酯,所述酸包括例如乳酸、檸檬酸、抗壞血酸等。
[0054] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽",除非另有說(shuō)明,包括可存在于本發(fā)明化合物中的酸性 基團(tuán)的鹽(例如,但不限于,鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽等)或堿性基團(tuán)的鹽(例如,但不限于, 硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽等)。
[0055] 術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指在溶液中,溶質(zhì)分子或離子通過(guò)庫(kù)倫力、范德瓦爾斯力、電荷 傳遞力、氫鍵等分子間力強(qiáng)烈地吸引相鄰的溶劑分子形成的復(fù)合分子化合物。當(dāng)溶劑為水 時(shí),稱為水合物。
[0056] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,提供式(I)和(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥和溶劑化物
[0058] R1 選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OR 7、-SR7、-C (0) R7、-C (0)0R7、-NR8C(O) OR10、-OC (0) R7、-NR8SO2R' -S02NR7R8、-NRsC(0)R 7、-C (0) NR7R8、-NR9C (0)NR7R8、-NR9C(O) NR7R8、-NR9C (NCN) NR7R8、-NR7R8、C1-C 1。烷基、C 2-Q。烯基、C ^C1。炔基、C 3-C1Q環(huán)烷基、C 3-C1(]3^ 烷基 C1-C1。烷基、-S (0)」(C1-C1。烷基)、-S (0)」(CR8R9)ni-C6-C14芳基、C 6-C14芳基 C「C1Q烷基、 雜芳基、雜芳基C1-C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C i-Ci。烷基、-O (CR8R9)ni-C6-C14芳基、-NR 8 (CR8R9) ^-C6-C14芳基、-O(CR8R9) ni-雜芳基、-NR8(CR8R9)ni-雜芳基、-O(CR 8R9)ni-雜環(huán)基或-NR8(CRV) n-雜環(huán)基;
[0059] 其中所述C1-Ciq烷基、C 2_C1Q烯基、C。炔基、C 3-(^。環(huán)烷基、C 6_C14芳基、 雜芳基和雜環(huán)基部分可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:氧代、 鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR 7、-C (0) R7、-C (0)0R7、-NR8C(O)OR1' -OC(O) R7、-NR8SO2R' -SO2NR7R' -NR8C (0) R7、-C (0) NR7R8、-NR9C (0) NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R' -NR7R8、 C6-C14芳基、C 6-C14芳基C ^C1。烷基、雜芳基、雜芳基C ^C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基;
[0060] R2、R4和R 5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、-OR 7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-NR8C (O)OR1?、-OC (0) R7、-NR8SO2R1' -S02NR7R8、-NR8C(O)R 7' -C (0)NR7R8、-NR9C(O) NR7R8、-NR9C (NCN) NR7R8、-NR7R8、C1-C 1。烷基、C 2-Q。烯基、C ^C1。炔基、C 3-C1Q環(huán)烷基、C 3-C1(]3^ 烷基 C1-C1。烷基、-S (0) j (C「Ciq烷基)、-S (0) j (CR8R9)P C6-C14芳基、C 6-C14芳基 C「C1Q烷基、 雜芳基、雜芳基C1-C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基、-O(CR8R9)ni-C 6-C14芳基、-NR 8 (CR8R9) ^-C6-C14芳基、-O(CR 8R9)ni-雜芳基、-NR8(CR8R 9)ni-雜芳基、-O(CR8R9)ni-雜環(huán)基、-NR 8(CRV) n-雜環(huán)基;
[0061] 其中所述C1-Ciq烷基、C 2_C1Q烯基、C。炔基、C 3-(^。環(huán)烷基、C 6_C14芳基、 雜芳基和雜環(huán)基部分可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:氧代、 鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR 7、-C (0) R7、-C (0)0R7、-NR8C(O)OR1' -OC(O) R7、-NR8SO2R' -SO2NR7R' -NR8C (0) R7、-C (0) NR7R8、-NR9C (0) NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R' -NR7R8、 C6-C14芳基、C 6-C14芳基C ^C1。烷基、雜芳基、雜芳基C ^C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基;
[0062] R3選自C1-C12烷基,其中所述的烷基可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子任意取代;
[0063] R6選自雜芳基、雜環(huán)基、-C (0) OR 7、-C (0) NR7R8、-C (0) NR8OR7、-C (0) R8OR7、-C (0) (C3-Ciq環(huán)烷基)、-C(O) (C。烷基)、-C(O) (C6-C14芳基)、-C(O)(雜芳基)和-C(O)(雜環(huán) 基);
[0064] 這些基團(tuán)可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:-NR7R8、-0R 7、 C1-C1。烷基、C 。烯基和C 。炔基,它們中的每一個(gè)都任選地被1或2個(gè)選自-NR 7R8 和-OR7中的基團(tuán)取代;
[0065] R7、R8和R 9各自獨(dú)立地選自氫、C。烷基、C ^C1。烯基、C ^C1。炔基、C「。環(huán)烷基、 C3-Cw環(huán)烷基C「c1(]烷基、C 6-c14芳基、C 6-c14芳基C「C1(]烷基、雜芳基、雜芳基C「c1(]烷基、雜 環(huán)基、和雜環(huán)基C 1-C1。烷基;
[0066] 其中所述C1-C1。烷基、C ^C1。烯基、C2-C1。炔基、C3-C iq環(huán)烷基、C6-C14芳基、雜芳 基和雜環(huán)基部分可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:羥基、氧代、鹵 素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-OC(O) R'、-NR' C(O) R""、-NR' C(O) R"、-C(O) NR' R"、-SR'、-S(O) R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(O) NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-0R'、C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基 C。烷基、雜芳基 C「C10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C1-C1。烷基;
[0067] 或者
[0068] R7和R 8與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán);
[0069] 這些基團(tuán)可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(O)OR' -OC(O) R'、-NR' C(O) R""、-NR' C(O) R"、-C(O) NR' R"、-SR'、-S(O) R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(O) NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-0R'、C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基 C。烷基、雜芳基 C「C10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C1-C1。烷基;
[0070] 或者
[0071] R8和R 9與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán);
[0072] 這些基團(tuán)可各自獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(O)OR' -OC(O) R'、-NR' C(O) R""、-NR' C(O) R"、-C(O) NR' R"、-SR'、-S(O) R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(O) NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-0R'、C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基 C。烷基、雜芳基 C「C10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C1-C1。烷基;
[0073] Rw選自氫、C。烷基、C 3_C1Q環(huán)烷基、C 6_C14芳基、C 6_C14芳基C「C1Q烷基、雜芳基、 雜芳基C1-C 1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基;
[0074] 其中所述C1-C1。烷基、C3-C 1。環(huán)烷基、C6-C14芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可各自 獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代:氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮 基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C (0) R'、-C (0) OR'、-OC (0) R'、-NR' C (0) R""、-NR' C (0) R"、-C (0) NR? -SR\ -S -NR? -NR? C(0)NR,,R,,\ -NR? C (NCN) NR?, -〇R\ C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基C ^C1。烷基、雜芳基C ^C1。烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C ^(^烷 基;
[0075] R
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