作為蛋白激酶抑制劑的雜環(huán)類化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑，更具體而言，涉及作為蛋白 激酶（尤其是蛋白激酶Mek)抑制劑的雜環(huán)并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、溶 劑化物、及包含這些物質(zhì)的組合物，并且涉及所述雜環(huán)并吡啶化合物的制備方法，還涉及所 述咪唑并吡啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶劑化物作為蛋白激酶（尤其是蛋白 激酶Mek)抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 通過生長因子和蛋白激酶控制的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在細胞的生長、增殖和分化起著重 要的作用。在正常細胞的生長中，生長因子（如TOGF或EGF等）通過受體活化（如ErbB2、 EGFR JDGFR 等）激活 MAP (Mitogen-activating protein)激酶信號傳導(dǎo)通道。Ras/Raf/ Mek/Erk信號傳導(dǎo)機制是細胞生長最重要的途徑之一。在增殖性疾病中，由于生長因子受體 或其下游的蛋白激酶發(fā)生基因突變或過度表達，從而導(dǎo)致細胞的生長失去控制，最終導(dǎo)致 癌癥。例如在某些癌癥中，由于基因突變，使得該信號傳導(dǎo)機制被持續(xù)的活化，從而導(dǎo)致了 一些生長因子的持續(xù)產(chǎn)生，最后導(dǎo)致了細胞的生長失去了控制，從而癌變。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明， 50%的結(jié)腸癌、90%以上的胰腺癌是由于Ras基因突變導(dǎo)致的；60%以上的惡性黑色素瘤 是由于bRaf基因突變所導(dǎo)致的。研究表明，在多種癌癥中均發(fā)現(xiàn)Ras/Raf/Mek/Erk信號傳 導(dǎo)機制被連續(xù)的活化或過度的活化，如胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、腎癌、皮膚癌、乳腺癌 等等。
[0003] 由于該信號傳導(dǎo)機制的過度活化在癌細胞的增殖和分化中起了重要作用，所以抑 制該途徑有助于對這類過度增殖性疾病的治療。Mek位于Ras和Raf的下游靶，在該途徑 中起著關(guān)鍵的作用，Mek磷酸化的底物是MP激酶Erk。如果Mek被抑制，則Ras/Raf/Mek/ Erk信號傳導(dǎo)途徑就會被關(guān)閉，從而癌細胞的增殖就會被抑制。因此，Mek抑制劑可以抑制 癌細胞的增長，尤其是對于Ras或Raf過度活化導(dǎo)致的癌癥。與此同時Mek也涉及炎癥類 的疾病和癥狀，包括急性和慢性炎癥。
[0004] Mek抑制劑已經(jīng)在裸鼠的藥效學(xué)實驗中顯示了一定的藥效。最近一些Mek抑制 劑已經(jīng)進入臨床，并且也顯示了一定的藥效。因此Mek是潛在成藥性的新靶標，正因如 此，越來越多的Mek抑制劑正在被開發(fā)和報道出來。例如，WO 98/43960 ;W0 99/01421; WO 99/01426 ；W0 00/41505 ；W0 00/42002 ；W0 00/41003 ；W0 00/41994 ；W0 00/42022 ；W0 00/42029 ；W0 00/68201 ；W0 01/68619 ；W0 01/005390 ；W0 02/06213 ；W0 03/077914 ；W0 03/077855 ；W0 03/077914 ；W0 05/023251 ；W0 05/023759 ；W0 05/051300 ；W0 05/051301 ； WO 05/051302 ；W0 05/051906 ；W0 05/000818 ；W0 05/007616 ；W0 05/009975 ；W0 05/046665 ；W0 06/134469 ；W0 07/044084 ；W0 07/014011；W0 07/121269 ；W0 07/121481； WO 07/071951 ；W0 07/044515 ；W0 08/021389 ；W0 08/076415 ；W0 08/089459 ；W0 08/078086 ；W0 08/120004 ；W0 08/124085 ；W0 08/125820 ；W0 09/018238 ；W0 09/074827 ； WO 09/013426 ；W0 09/093008 ；W0 09/093009 ；W0 09/093013 ；W0 09/153554 ；W0 12/059041 ;EP 1780191 ;US 2012/0238599 ;W0 2007/044084 等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個方面提供式（I)和（II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥和溶 劑化物
[0006] 其中
[0007] R1 選自氫、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、-OR 7、-SR7、-C (0) R7、-C (0)0R7、-NR8C(O) OR10、-OC (0) R7、-NR8SO2R' -S02NR7R8、-NRsC(0)R 7、-C (0) NR7R8、-NR9C (0)NR7R8、-NR9C(O) NR7R8、-NR9C (NCN) NR7R8、-NR7R8、C1-C 1。烷基、C 2-Q。烯基、C ^C1。炔基、C 3-C1Q環(huán)烷基、C 3-C1(]3^ 烷基 C1-C1。烷基、-S (0)」(C1-C1。烷基）、-S (0)」(CR8R9)ni-C6-C14芳基、C 6-C14芳基 C「C1Q烷基、 雜芳基、雜芳基C1-C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基、-O(CR8R9)ni-C 6-C14芳基、-NR 8 (CR8R9) ^-C6-C14芳基、-O(CR 8R9)ni-雜芳基、-NR8(CR8R 9)ni-雜芳基、-O(CR8R9)ni-雜環(huán)基或-NR 8(CRV) n-雜環(huán)基；
[0008] 其中所述C1-Ciq烷基、C 2_C1Q烯基、C。炔基、C 3-(^。環(huán)烷基、C 6_C14芳基、 雜芳基和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、 鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR 7、-C (0) R7、-C (0)0R7、-NR8C(O)OR1' -OC(O) R7、-NR8SO2R' -SO2NR7R' -NR8C (0) R7、-C (0) NR7R8、-NR9C (0) NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R' -NR7R8、 C6-C14芳基、C 6-C14芳基C ^C1。烷基、雜芳基、雜芳基C ^C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基；
[0009] R2、R4和R 5各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、疊氮基、-OR 7、-C (0) R7、-C (0) OR7、-NR8C (O)OR1?、-OC (0) R7、-NR8SO2R1' -S02NR7R8、-NR8C(O)R 7' -C (0)NR7R8、-NR9C(O) NR7R8、-NR9C (NCN) NR7R8、-NR7R8、C1-C 1。烷基、C 2-Q。烯基、C ^C1。炔基、C 3-C1Q環(huán)烷基、C 3-C1(]3^ 烷基 C1-C1。烷基、-S (0) j (C「Ciq烷基）、-S (0) j (CR8R9)P C6-C14芳基、C 6-C14芳基 C「C1Q烷基、 雜芳基、雜芳基C1-C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基、-O(CR8R9)ni-C 6-C14芳基、-NR 8 (CR8R9) ^-C6-C14芳基、-O(CR 8R9)ni-雜芳基、-NR8(CR8R 9)ni-雜芳基、-O(CR8R9)ni-雜環(huán)基、-NR 8(CRV) n-雜環(huán)基；
[0010] 其中所述C1-Ciq烷基、C 2_C1Q烯基、C。炔基、C 3-(^。環(huán)烷基、C 6_C14芳基、 雜芳基和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、 鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-OR 7、-C (0) R7、-C (0)0R7、-NR8C(O)OR1' -OC(O) R7、-NR8SO2R' -SO2NR7R' -NR8C (0) R7、-C (0) NR7R8、-NR9C (0) NR7R8、-NR9C(NCN)NR7R' -NR7R8、 C6-C14芳基、C 6-C14芳基C ^C1。烷基、雜芳基、雜芳基C ^C1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C ^C1。烷基；
[0011] R3選自C1-C12烷基，其中所述的烷基可以被一個或多個氟原子任意取代；
[0012] R6選自雜芳基、雜環(huán)基、-C (0) OR 7、-C (0) NR7R8、-C (0) NR8OR7、-C (0) R8OR7、-C (0) (C3-Ciq環(huán)烷基）、-C(O) (C。烷基）、-C(O) (C6-C14芳基）、-C(O)(雜芳基）和-C(O)(雜環(huán) 基）；
[0013] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：-NR7R8、-OR 7、 C1-C1。烷基、C 。烯基和C 。炔基，它們中的每一個都任選地被1或2個選自-NR 7R8 和-OR7中的基團取代；
[0014] R7、R8和R 9各自獨立地選自氫、C。烷基、C ^C1。烯基、C ^C1。炔基、C「。環(huán)烷基、 C3-Cw環(huán)烷基C「c1(]烷基、C 6-c14芳基、C 6-c14芳基C「C1(]烷基、雜芳基、雜芳基C「c1(]烷基、雜 環(huán)基、和雜環(huán)基C 1-C1。烷基；
[0015] 其中所述C1-Ciq烷基、C2-C 1。烯基、C2-C1。炔基、C3-Ciq環(huán)烷基、C 6-C14芳基、雜芳 基和雜環(huán)基部分可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：羥基、氧代、鹵 素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(0)0R'、-OC(O) R'、-NR' C(O) R""、-NR' C(O) R"、-C(O) NR' R"、-SR'、-S(O) R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(O) NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-0R'、C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基 C。烷基、雜芳基 C「C10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C1-C1。烷基；
[0016] 或者
[0017] R7和R 8與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)；
[0018] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(O)OR' -OC(O) R'、-NR' C(O) R""、-NR' C(O) R"、-C(O) NR' R"、-SR'、-S(O) R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(O) NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-0R'、C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基 C。烷基、雜芳基 C「C10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C1-C1。烷基；
[0019] 或者
[0020] R8和R 9與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基或雜環(huán)；
[0021] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰 基、硝基、三氟甲基、疊氮基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C(0)R'、-C(O)OR' -OC(O) R'、-NR' C(O) R""、-NR' C(O) R"、-C(O) NR' R"、-SR'、-S(O) R""、-S02R""、-NR' R"、-NR' C(O) NR"R"'、-NR'C(NCN)NR"R"'、-0R'、C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基 C。烷基、雜芳基 C「C10 烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C1-C1。烷基；
[0022] Rw選自氫、C。烷基、C 3_C1Q環(huán)烷基、C 6_C14芳基、C 6_C14芳基C「C1Q烷基、雜芳基、 雜芳基C1-C 1。烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C i-Q。烷基；
[0023] 其中所述C1-C1。烷基、C3-C 1。環(huán)烷基、C6-C14芳基、雜芳基和雜環(huán)基部分可各自 獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：氧代、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、疊氮 基、-NR' S02R""、-S02NR' R"、-C (0) R'、-C (0) OR'、-OC (0) R'、-NR' C (0) R""、-NR' C (0) R"、-C (0) NR? -SR\ -S -NR? -NR? C(0)NR,,R,,\ -NR? C (NCN) NR?, -〇R\ C6-C14芳基、雜芳基、C 6-C14芳基C ^C1。烷基、雜芳基C ^C1。烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C ^(^烷 基；
[0024] R'、R"和R"'獨立地選自氫、CfC1。烷基、C 2_C6烯基、C 6_C14芳基和C 6_C14芳基C ^C10 烷基；
[0025] R""選自CfC1。烷基、C 2_C6烯基、C 6_C14芳基和C 6_C14芳基C「C1Q烷基；
[0026] 或者
[0027] R'、R"、R"'或R""中的任意兩個可與它們所連接的原子一起形成3-10元雜芳基 或雜環(huán)；
[0028] 這些基團可各自獨立地被一個或多個選自以下的基團任選取代：鹵素、氰基、硝 基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、疊氮基、C 6-C14芳基、雜芳基、C 6_C14芳基C ^C1。烷基、 雜芳基C1-C1。烷基、雜環(huán)基、和雜環(huán)基C ^C1。烷基；
[0029] X選自氧、硫或氮；
[0030] m 為 0、1、2、3、4 或 5 ;并且
[0031] J 為 0、1 或 2。
[0032] 依據(jù)取代基的不同，式（I)和（II)化合物可以旋光異構(gòu)體或不同組成的異構(gòu)體混 合物形式存在，所述混合物如果合適可通過常規(guī)方式分離。本發(fā)明提供了純異構(gòu)體和異構(gòu) 體混合物，及其制備方法和用途，以及包括它們的組合物。為簡便起見，下文中將其稱為式 (I)化合物，其既指純的旋光異構(gòu)體，如果合適也指不同比例的異構(gòu)體混合物。
[0033] 當R6為-C(O)NR8OR7時，式⑴和（II)化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
[0035] 當R6為-C(O)OR 7時，式⑴和（II)化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
[0037] 本發(fā)明的另一個方面提供式（I)和（II)化合物的制備方法：
[0038]
[0039] 其中，A為鹵素，R1、R2、R3、R 4、R5如前面所定義，R 11選自甲基、乙基、或者芐基等烷 基。
【具體實施方式】
[0040] 如果沒有另外指出，本文全文采用以下術(shù)語定義：
[0041] 術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘。
[0042] 術(shù)語V1-C1。烷基"表示含有1至10個碳原子的直鏈或帶支鏈的飽和烴基，例如， 但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正 庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
[0043] 術(shù)語WC2-C1。烯基"表示含有2至10個碳原子和至少1個雙鍵的烴基，例如，但不 限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁烯基、1-甲 基_1_丙烯基、2_甲基-1-丙烯基、1-甲基_2_丙烯基、2_甲基_2_丙烯基、1-戊烯基、 2-戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2_甲基-1-丁烯基、3_甲基-1-丁稀 基、1 _甲基_2_ 丁烯基、2_甲基_2_ 丁烯基、3_甲基_2_ 丁烯基、1-甲基_3_ 丁烯基、2_甲 基_3_丁烯基、3_甲基_3_丁烯基、1，1-二甲基_2_丙烯基、1，2_二甲基-1-丙烯基、1，2_二 甲基丙烯基、I -乙基丙烯基、I-乙基丙烯基、I-己烯基、2-己烯基、3 -己烯基、 4-己烯基、5-己烯基等。
[0044] 術(shù)語V2-C1。炔基"表示含有2至10個碳原子和至少1個三鍵的烴基，例如，但不 限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1- 丁炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、 1_戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-