結(jié)果如如表3所 不。
[0127] 表3 :左旋延胡索乙素衍生物組對A549裸鼠移植瘤模型的瘤重抑制率（X土SD)
[0128]
[0129] *表示與陰性對照組比較P< 0. 05
[0130] 給藥結(jié)束后，各組的裸鼠狀態(tài)以及給藥過程中裸鼠的體重變化情況，如圖2和圖3 所示。從圖2和圖3可以看出，左旋延胡索乙素衍生物（式II所示化合物）組動物精神狀 態(tài)良好，體重緩慢增長，與同期陰性對照組動物體重無明顯差異。
[0131] 綜合以上數(shù)據(jù)可以看出，左旋延胡索乙素衍生物給藥組可有效抑制腫瘤的生長， 并且同時也極大地避免了陽性對照組所引起的裸鼠體重下降等毒副作用。
[0132] 實施例4左旋延胡索乙素衍生物小鼠急性毒性實驗
[0133] 動物種系：昆明（KM)小鼠；
[0134] 實驗動物等級：SPF級；
[0135] 性別和數(shù)量：100只，雌雄各半；
[0136] 動物周齡及動物體重范圍：4_5周齡。18~22g，每個性別的動物體重不超過或低 于該性別動物平均體重的20% ;
[0137] 實驗動物來源：中國藥品生物制品檢定所；
[0138] 給藥途徑：灌胃口服（0.5%羧甲基纖維素鈉化1(：-似）溶液）；
[0139] 所用毒性研究指導原則：國家食品藥品監(jiān)督管理局《化學藥物急性毒性試驗技術(shù) 指導原則》；
[0140] 試驗采用5周齡昆明小鼠，隨機分為2組，分別為陰性對照組和供試品組，分別單 次灌胃給予滅菌注射用水和左旋延胡索乙素衍生物（式II所示化合物）（劑量為5000mg/ kg)。給藥后觀察4小時，以后每天上午和下午各觀察一次，連續(xù)觀察14天。每周稱量動物 體重和食量，實驗開始后第15天將動物安樂死，進行大體解剖，對所見異常的組織器官進 行病理組織學檢查。
[0141] 實驗期間，所有動物均按計劃安樂死，臨床觀察均未見明顯毒性反應。給藥后，兩 組動物的體重均呈增長趨勢，供試品組雌性動物給藥后第8天，體重略重于陰性對照組動 物。兩組相同性別動物的攝食量相近。大體解剖結(jié)果顯示，兩組動物的組織臟器均未見明 顯異常改變。
[0142] 在本實驗條件下，左旋延胡索乙素衍生物（式II所示化合物）單次灌胃給予小 鼠，在5000mg/kg的劑量下未見明顯毒性反應。
[0143] 在本說明書的描述中，參考術(shù)語"一個實施例"、"一些實施例"、"示例"、"具體示 例"、或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特 點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術(shù)語的示意性表述不 必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點可以在任 一個或多個實施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技 術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特征進行結(jié) 合和組合。
[0144] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例 性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述 實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其特征在于，所述化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的立體異 構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽 或前藥，其中，Rl、R2、R3和R4分別獨立地選自鹵素、烷基、羥基、胺基、糖基，前提是Rl、R2、R3 和R4至少之一為糖基； 任選地，所述鹵素為選自Cl、Br和F的至少之一； 任選地，所述烷基為Q ~ 3烷基，優(yōu)選CH 3; 任選地，所述糖基為六元糖基，優(yōu)選為2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為下列化合物的至少之一， 或者下列化合物的至少之一的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶 劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I所示化合物為左旋體。4. 一種制備權(quán)利要求1~3任一項所述化合物的方法，其特征在于，包括： (1) 使式V所示化合物發(fā)生去甲基反應； (2) 使步驟（1)中所得到的去甲基反應產(chǎn)物發(fā)生連糖環(huán)反應；以及 (3) 使步驟（2)中所得到的連糖環(huán)反應產(chǎn)物發(fā)生脫乙?；磻员惬@得權(quán)利要求1~ 6任一項所述化合物，任選地，所述去甲基反應是通過使式V所示化合物與三溴化硼進行接觸而進行的，優(yōu) 選地，所述接觸是在二氯甲烷中進行的； 任選地，所述連糖環(huán)反應是通過使所述去甲基反應產(chǎn)物與四丁基溴化銨、四乙酰葡萄 糖溴接觸而進行的，優(yōu)選地，所述接觸是在二氯甲烷中進行的； 任選地，所述脫乙?；磻峭ㄟ^使所述連糖環(huán)反應產(chǎn)物與甲醇鈉進行接觸而進行 的，優(yōu)選地，所述接觸是在甲醇中進行的。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，包括： (1)使所述式V所示化合物與所述三溴化硼進行接觸，以便獲得式VI所示化合物，所述 接觸是在二氯甲烷中進行的，所述式V所示化合物與所述三溴化硼的摩爾比為1 :5 ;所述接 觸是在_78°C下進彳丁 25min ; (2) 使步驟（1)中所得式VI所示化合物與所述四丁基溴化銨、所述四乙酰葡萄糖溴進 行接觸，以便獲得式VII所示化合物，所述接觸是在二氯甲烷中進行的，所述式VI所示化合 物與所述四丁基溴化銨、所述四乙酰葡萄糖溴的摩爾比是1 :1. 4 :1. 4,所述接觸是先在0°C 下進行、后在40 °C下進行4h;以及 (3) 使步驟（2)所得式VII所示化合物與所述甲醇鈉進行接觸，以便獲得式II所示化 合物，所述接觸是在甲醇中進行的，所述式VII所示化合物與所述甲醇鈉的質(zhì)量比是1 :1， 所述接觸是在〇°C、pH彡10的條件下進行5h，6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，包括： (1) 使所述式V所示化合物與所述三溴化硼進行接觸，以便獲得式VIII所示化合物，所 述接觸是在二氯甲烷中進行的，所述式V所示化合物與所述三溴化硼的摩爾比為1 :5,所述 接觸是在溫度為_78°C下進行35min ; (2) 使步驟（1)中所得式VIII所示化合物與所述四丁基溴化銨、所述四乙酰葡萄糖溴 進行接觸，以便獲得式VIIII所示化合物，所述接觸是在二氯甲烷中進行的，所述式VIII所 示化合物與所述四丁基溴化銨、所述四乙酰葡萄糖溴的摩爾配比是1 :3 :3,所述接觸是先 在〇°C進行、后在40°C下進行4.2h ;以及 (3) 步驟（2)所得式VIIII所示化合物與所述甲醇鈉進行接觸，以便獲得式IV所示化 合物，所述接觸是在甲醇中進行的，所述式VIIII所示化合物與所述甲醇鈉的質(zhì)量比是1 : 1. 4,所述接觸是在0°C、PH彡10下進行5h，7. 權(quán)利要求1~3任一項所述化合物在制備藥物中的用途，其特征在于，所述藥物用 于：抑制真核生物腫瘤細胞的增殖；和/或治療或預防腫瘤。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述腫瘤細胞為選自乳腺癌細胞、肝癌細 胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、 胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結(jié)腸癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞的至少之一，優(yōu) 選地，所述腫瘤細胞為肺癌細胞； 任選地，所述腫瘤為選自乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、 皮膚癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、肛門癌或直腸癌的至少之一，優(yōu)選地，所述腫瘤為肺 癌，優(yōu)選地，所述肺癌為非小細胞肺癌； 任選的，所述真核生物為哺乳動物。9. 一種藥物組合物，其特征在于，權(quán)利要求1~3任一項所述化合物作為活性成分。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物用于治療或預防 腫瘤， 任選地，所述藥物組合物進一步包括第二藥劑，所述第二藥劑不同于權(quán)利要求1~3任 一項所述化合物并且用于治療或者預防腫瘤； 任選地，所述腫瘤為選自乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌、皮 膚癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、肛門癌、直腸癌的至少之一，優(yōu)選地，所述腫瘤為肺癌， 優(yōu)選地，所述肺癌為非小細胞肺癌； 任選地，所述藥物組合物進一步包括藥學上可接受的載體； 任選地，所述藥物組合物呈注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、膏劑、霜劑、酏劑、混懸 液、糖漿或藥丸。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種化合物及其制備方法和用途，該化合物為式I所示的化合物或式I所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，該化合物為延胡索乙素衍生物。本發(fā)明所提出的化合物具有在制備藥物中的用途，該藥物可顯著抑制真核生物腫瘤細胞的增殖和/或治療或預防腫瘤。
【IPC分類】C07H17/02, A61K31/706, A61P35/00, C07H1/00
【公開號】CN105330708
【申請?zhí)枴緾N201510780919
【發(fā)明人】張虹, 沈剛, 王立霞, 楊鳳敏, 唐亞林
【申請人】中國科學院化學研究所
【公開日】2016年2月17日
【申請日】2015年11月13日