包含地骨皮甲素和/或地骨皮乙素的組合物及其使用方法
【專利說明】包含地骨皮甲轟和/或地骨皮乙轟的組合物及其使用方法
【背景技術(shù)】
[000。 本申請描述了包括地骨皮甲素 （loikoamine A)和地骨皮己素 （loikoamine B)中至 少一種的組合物及其在改善骨健康W及治療和/或預(yù)防骨疾病方法中的用途。
[0002] 健康骨骼不斷地進行重建過程，通過成骨細胞和破骨細胞的共同作用達到骨吸收 和骨形成之間的平衡。骨重建過程中，細胞（如襯細胞）被激活，覆蓋并吸收未礦化骨質(zhì)， 為破骨細胞留出空間，從而再吸收老的礦化骨，并將成骨細胞引導(dǎo)至同一位置。之后，成骨 細胞聚挽到有機基質(zhì)上，充分礦化，形成新骨。因此，破骨細胞骨吸收和成骨細胞骨形成之 間的平衡決定了骨量的多少。
[0003] 大多數(shù)骨疾病是由于骨重建過程的平衡被打破所致。例如，骨質(zhì)疏松癥是最常見 的骨疾病之一。由于骨重建周期中的平衡被打破，骨形成量少于骨吸收量，從而導(dǎo)致骨量減 少，易于發(fā)生骨折。
[0004] 因此，用于治療骨疾病的治療制劑主要針對抑制骨吸收和增加骨形成。有許多不 同的分子和信號通路參與了骨重建過程，目前針對不同的分子祀點和信號通路有各種治療 制劑。例如，雙磯酸鹽類（如阿侖麟酸鋼和利塞麟酸鹽）可通過抑制破骨細胞活性抑制骨 吸收。其它治療制劑通過阻斷TNF受體/配體家族成員（如核因子K己配體受體活化劑 (RANK-L)-激活參與骨吸收的破骨細胞的細胞因子）來抑制骨吸收。此外，抑制RANK-L的 釋放可W防止骨質(zhì)流失。
[0005] 還有其它針對增加骨形成的治療制劑。例如，已知活化的骨形態(tài)發(fā)生蛋白基因能 直接觸發(fā)成骨細胞分化和促進骨形成。重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2度MP-2)已被證明可誘導(dǎo)骨 或軟骨的形成。但是，藥物和生物制劑（如重組BMP-2)的全身給藥可能對腸道和其它組織 產(chǎn)生副作用。
[0006] 此外，已有很多研究表明植物來源提取物與骨健康密切相關(guān)。具體來說， 對地骨皮（構(gòu)杞或?qū)幭臉?gòu)杞的根皮）的研究表明，地骨皮提取物能促進成骨細胞增 殖。此外，Yin等人報告了地骨皮己醇粗提取物W及水和己醇粗提取物的30%己醇洗 脫部分（大孔吸附樹脂層析）對成骨細胞UMR106的促增殖作用燈in J，Wang DW，et al. , "The effect of the extracts of some crude drugs on proliferation of osteoblast-like UMR106celIs, "Journal of Shenyang Pharmaceutical University, 2001，18(4) :279-282)。
[0007] 兩種精胺生物堿-地骨皮甲素（F^mayama S,化shida Κ, Konno C, et al., "Structure of kukoamine A, a hypotensive principle of Lyciumchinense root barks, "Tetr址e化on Letters, 1980, 21(14) :1355-1356 ;圖 lA)和地骨皮己素 （Rmayama S, Zhang G R, Nozoe S. , Kukoamine B, "A spermine alkaloid from Lyciumchinens, "Ph ^ochemist巧，1995, 38化）：1529-1531 ;圖IB)是地骨皮的主要成分，已經(jīng)成功分離并商品 化。
[0008] 盡管如此，在本領(lǐng)域仍然需要用于藥物或膳食補充劑介入療法（interventions) 的天然和植物來源的提取物和/或組分，從而提高骨健康、并通過抑制骨吸收和/或增加骨 形成來預(yù)防和/或治療骨疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] -個實施方案涉及一種組合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中的至 少一種、用在改善受試者骨健康的方法中，其中所述組合物增加了堿性磯酸酶活性。
[0010] 另一個實施方案涉及一種組合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中的 至少一種、用在刺激或增加受試者骨生長和強度的方法中，其中所述組合物增加了堿性磯 酸酶的活性。該組合物可進一步包含一種或多種賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、 潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混合物。所述組合物可配制用于口服 給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約1-99% w/w?；蛘?，地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約10-75% w/w?；蛘撸毓瞧ぜ姿睾偷毓瞧ぜ核刂械闹?少一種可構(gòu)成組合物的約50% w/w。
[0011] 進一步的實施方案涉及一種組合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中 的至少一種、用在治療或預(yù)防受試者骨疾病或病癥的方法中，其中所述組合物增加堿性磯 酸酶的活性。該組合物可進一步包含一種或多種賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、 潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混合物。所述組合物可配制用于口服 給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約1-99% w/w?；蛘?，地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約10-75% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至 少一種可構(gòu)成組合物的約50% w/w。
[0012] 更進一步的實施方案涉及一種組合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素 中的至少一種、用在治療或預(yù)防受試者骨質(zhì)疏松的方法中，其中所述組合物增加堿性磯酸 酶的活性。該組合物可進一步包含一種或多種賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、潤 滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混合物。所述組合物可配制用于口服給 藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素 和地骨皮己素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約1-99% w/w?；蛘撸毓瞧ぜ姿睾偷毓瞧ぜ?素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約10-75% w/w?；蛘?，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少 一種可構(gòu)成組合物的約50% w/w。
[0013] 另一個實施方案涉及一種組合物，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素中的 至少一種、用在促進受試者的成骨細胞增殖和分化的方法中，其中所述組合物增加堿性磯 酸酶的活性。該組合物可進一步包含一種或多種賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、 潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混合物。所述組合物可配制用于口服 給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一種可構(gòu)成組合物的約10-75% w/w?；蛘撸毓瞧ぜ姿睾偷毓瞧ぜ核刂械闹?少一種可構(gòu)成組合物的約50% w/w。
[0014] 另一個實施方案涉及一種膳食補充劑，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素 中的至少一種、用在改善受試者骨健康方法中，其中地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一 種增加堿性磯酸酶的活性。該補充劑可進一步包含一種或多種賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩 沖劑、白蛋白、潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混合物。所述補充劑可 配制用于口服給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按0.0 l-lOOOmg的有效量存 在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約1-99% w/w?；蛘撸毓瞧?甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約10-75% w/w?；蛘撸毓瞧ぜ姿睾偷毓?皮己素中的至少一種可形成補充劑的約50% w/w。
[0015] 更進一步的一個實施方案涉及一種膳食補充劑，其含有有效量的地骨皮甲素和 地骨皮己素中的至少一種、用在增加受試者骨生長和強度的方法中，其中地骨皮甲素和地 骨皮己素中的至少一種增加堿性磯酸酶的活性。該補充劑可進一步包含一種或多種賦形 劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其 混合物。所述補充劑可配制用于口服給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按 0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約 1-99% w/w。或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約10-75% w/w。 或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約50% w/w。
[0016] 另一個實施方案涉及一種膳食補充劑，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己 素中的至少一種、用在治療或預(yù)防受試者骨疾病或病癥方法中，其中地骨皮甲素和地骨皮 己素中的至少一種增加堿性磯酸酶的活性。該補充劑可進一步包含一種或多種賦形劑、 防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混 合物。所述補充劑可配制用于口服給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按 0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約 1-99% w/w?；蛘?，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約10-75% w/w。 或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約50% w/w。
[0017] 另一個實施方案涉及一種膳食補充劑，其含有有效量的地骨皮甲素和地骨皮己素 中的至少一種、用在治療或預(yù)防受試者骨質(zhì)疏松方法中，其中地骨皮甲素和地骨皮己素中 的至少一種增加堿性磯酸酶的活性。該補充劑可進一步包含一種或多種賦形劑、防腐劑、增 溶劑、緩沖劑、白蛋白、潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑或其混合物。所述補 充劑可配制用于口服給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可按0.0 l-lOOOmg的有 效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約1-99% w/w?；蛘?， 地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約10-75% w/w?；蛘撸毓瞧ぜ姿?和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約50% w/w。
[0018] 更進一步的一個實施方案涉及一種膳食補充劑，其含有有效量的地骨皮甲素和地 骨皮己素中的至少一種、用在促進受試者成骨細胞的增殖和分化的方法中，其中地骨皮甲 素和地骨皮己素中的至少一種增加堿性磯酸酶的活性。該補充劑可進一步包含一種或多種 賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑、白蛋白、潤滑劑、填充劑、穩(wěn)定劑、著色劑、矯味劑、甜味劑 或其混合物。所述補充劑可配制用于口服給藥。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可 按0.0 l-lOOOmg的有效量存在。地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約 1-99% w/w?；蛘?，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約10-75% w/w。 或者，地骨皮甲素和地骨皮己素中的至少一種可形成補充劑的約50% w/w。
[0019] 附圖簡要說明
[0020] 圖ΙΑ描述了地骨皮甲素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0021] 圖1Β描述了地骨皮己素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0022] 圖2描述了地骨皮甲素和地骨皮己素的提取方法的示意圖。
[0023] 圖3描述了樣品對原代小鼠成骨細胞堿性磯酸酶活性的作用的圖。
[0024] 發(fā)明詳述
[0025] 應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限定于本文中所述的特定組合物、方法或方案。此外，除非 另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常的理解 具有相同的含義。也應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的術(shù)語僅用于描述特定實施方案的目的，而不是為 了限制本發(fā)明的范圍，而其范圍僅由權(quán)利要求限定。
[0026] W下涉及一種增強骨健康W及治療和預(yù)防骨疾