一種含砷化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種含砷化合物、及其制備方法以及該類(lèi)化合物在制備治療癌癥中的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 1971年，哈爾濱醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的韓太云將含有砒霜的中藥改造研制成治療 白血病的藥物。1973年，張亭棟、張鵬等應(yīng)用"癌靈一號(hào)"治療慢性粒細(xì)胞白血病，使患者 血液學(xué)指標(biāo)和臨床癥狀得到改善。已經(jīng)證明無(wú)機(jī)化合物三氧化二砷可以治療復(fù)發(fā)性或頑固 性急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL)，近來(lái)初步數(shù)據(jù)表明三氧化二砷在其他癌癥中也具有作 用，因此研究三氧化二砷作為抗癌藥是抗癌藥物的熱點(diǎn)之一。但是As203微溶于水，水溶 性差，生物利用度低，更為重要的是三氧化二砷以及砷化合物的全身毒性是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題， 嚴(yán)重影響的抗癌的應(yīng)用，因此需要進(jìn)一步研究新的化合物，有效降低砷的毒副作用，增加其 溶解度，提高抗癌療效。課題組在國(guó)家自然科學(xué)基金81460491的資助下對(duì)砷化合物進(jìn)行進(jìn) 一步研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種砷化合物的及其制備方法和制備治療各種惡性腫瘤 特別是白血病的藥物中的應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，合成一種附圖12顯示的具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中 X是 0，S或Se; &、私和R3獨(dú)立地是H，Ci1Q烷基，Ci1Q烯基，Ci1Q炔基，芳基，-C(0)Ci1Q芳烷 基，-C(0)C1 1(]烷基； 心和1?5獨(dú)立地是(：12。烷基。
[0005] 附圖1和附圖2所示的化合物為：X是0或S，R1、R2和R3是H，R4和R5是甲基。
[0006] 附圖3和附圖4所示的化合物為：X是0或S，&、私和R3是芐基，R4和R5是甲 基。
[0007] 附圖5和附圖6所示的化合物為：X是0或S，&、私和R3是乙?；?，R4和R5是甲 基。
[0008] 本發(fā)明（優(yōu)點(diǎn)）：化合物溶解性高于A(yíng)s203，生物利用度比As203高，更為重要的本發(fā) 明的化合物降低了砷的毒性，并在砷的基礎(chǔ)上提高了化合物的抗癌療效。
【附圖說(shuō)明】
[0009] 圖1本發(fā)明化合物（1)的結(jié)構(gòu)式； 圖2為本發(fā)明化合物（2)的結(jié)構(gòu)式； 圖3為本發(fā)明化合物（3)的結(jié)構(gòu)式； 圖4為本發(fā)明化合物（4)的結(jié)構(gòu)式； 圖5為本發(fā)明化合物（5)的結(jié)構(gòu)式； 圖6為本發(fā)明化合物（6)的結(jié)構(gòu)式； 圖7為本發(fā)明中間產(chǎn)物（7)的結(jié)構(gòu)式； 圖8為本發(fā)明中間產(chǎn)物（8)的結(jié)構(gòu)式； 圖9為本發(fā)明中間產(chǎn)物（9)的結(jié)構(gòu)式； 圖10為本發(fā)明中間產(chǎn)物（10)的結(jié)構(gòu)式； 圖11為本發(fā)明中間產(chǎn)物（11)的結(jié)構(gòu)式； 圖12為本發(fā)明含砷化合物（I)的通式； 圖13為本發(fā)明含砷化合物合成流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0010] DMF:N，N-二甲基甲酰胺NaH是氫化鈉 制備化合物的方法： 中間產(chǎn)物（7)的合成：將抗壞血酸1.76g(0.01mol)溶于20mL無(wú)水吡啶，加入三苯基 氯甲烷3. 06g(0.011mol)與4-二甲氨基吡啶12. 2mg(0.01mmol)，反應(yīng)液在50°C下攪 拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用100mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡?00mL1N鹽酸溶液洗三次、100mL水 洗一次、100mL飽和碳酸氫鈉溶液洗一次，100mL飽和食鹽水洗一次，將乙酸乙酯層用無(wú)水 硫酸鈉干燥，過(guò)濾后將濾液濃縮，在甲醇溶液中重結(jié)晶，過(guò)濾后干燥得到白色粉末，即中間 產(chǎn)物（7)4. 06g(9.70mmol)，產(chǎn)率 97%。
[0011] 中間產(chǎn)物（8)的合成：將中間產(chǎn)物（7)4. 06g(9. 70mmol)溶于50mL無(wú)水N，N-二 甲基甲酰胺，分批加入60%氫化鈉1.94g(48.5 _〇1)，攪拌半小時(shí)后，在冰水浴中滴入氯 化芐3.7mL(32.0 _〇1)，滴加完之后反應(yīng)液緩慢升到室溫，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液重新至 于冰水浴中，緩慢滴加lmL水。滴加完之后加入100mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡?00mL水洗三 次、100mL飽和食鹽水洗一次，將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后將濾液濃縮，在甲醇 溶液中重結(jié)晶，過(guò)濾后干燥得到白色粉末，即中間產(chǎn)物（8) 6. 56g(9. 52mmol)，產(chǎn)率98%。
[0012] 中間產(chǎn)物（9)的合成：將中間產(chǎn)物（8)6. 56g(9. 52mmol)溶于30mL50%乙酸水溶 液，攪拌過(guò)夜，濃縮，在甲醇溶液中重結(jié)晶，過(guò)濾后干燥得到白色粉末，即中間產(chǎn)物（9)4. 25g (9. 52mmol)，產(chǎn)率定量。
[0013] 化合物（3)的合成：將中間產(chǎn)物（9) 446. 5mg(1.0mmol)溶于100mL二氯甲烷， 加入三乙胺153yL(1.1mmol)，攪拌均勻后滴加二甲基氯胂147. 5mg(1.05mmol)，回流 4小時(shí)，用50mL水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后將濾液濃縮，用硅膠柱層析純化，洗脫液 為乙酸乙酯：石油醚=1 :1〇,得到白色粉末，即化合物（3) 440.4mg(0.8mmol)，產(chǎn)率80%。
[0014] 化合物（1)的合成：將化合物（3) 330. 3mg(0·6mmol)溶于30mL乙醇，加入 66.Omg10%鈀炭，在氫氣條件下攪拌24小時(shí)，將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮后得到 白色粉末，即化合物（1)168.Omg(0.6mmol)，產(chǎn)率定量。
[0015] 化合物（5)的合成：將化合物（1) 84.Omg(0· 3mmol)溶于3mL無(wú)水吡啶，加入乙 酸酐142yL(1. 5mmol)，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用30mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡?0mLlN鹽 酸溶液洗三次、30mL水洗一次、30mL飽和碳酸氫鈉溶液洗一次，30mL飽和食鹽水洗一次， 將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后將濾液濃縮，用硅膠柱層析純化，洗脫液為乙酸乙 酯：石油醚=1:5,得到白色粉末，即化合物（5) 110. 7mg(0.27mmol)，產(chǎn)率90%。
[0016] 中間產(chǎn)物（10)的合成：將中間產(chǎn)物（9)446. 5mg(1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷， 分批加入三苯基膦288. 5mg(1. 1mmol)與四溴化碳364. 8mg(1.lmmol)，攪拌4小時(shí)。反 應(yīng)液濃縮，用硅膠柱層析純化，洗脫液為乙酸乙酯：石油醚=1 :50,得到白色粉末，即中間產(chǎn) 物（10) 494.lmg(0.97mmol)，產(chǎn)率 97%。
[0017] 中間產(chǎn)物（11)的合成：將中間產(chǎn)物（10)494.lmg(0. 97mmol)溶于50mL95%乙醇 溶液，加入硫脲83. 7mg(1. 1mmol)，回流4小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，加入50mL20%Na0H溶 液，攪拌2小時(shí)，用5%稀硫酸將反應(yīng)液調(diào)節(jié)至pH為3,將乙醇溶液蒸去，剩余的溶液用50mL 乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后將濾液濃縮，用硅膠柱層 析純化，洗脫液為乙酸乙酯：石油醚=1 :1〇,得到白色粉末，即中間產(chǎn)物（11)402. 4mg(0.87 mmol)，產(chǎn)率 90%。
[0018] 化合物（4)的合成：將中間產(chǎn)物（11) 402. 4mg(0.87mmol)溶于90mL二氯甲烷， 加入三乙胺133μL(0.96mmol)，攪拌均勻后滴加二甲基氯胂128. 3mg(0.91mmol)，回流 4小時(shí)，用50mL水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后將濾液濃縮，用硅膠柱層析純化，洗脫液 為乙酸乙酯：石油醚=1 :1〇,得到白色粉末，即化合物（4) 397. 9mg(0. 7mmol)，產(chǎn)率81%。
[0019] 化合物（2)的合成：將化合物（4) 339. 9mg(0· 6mmol)溶于30mL乙醇，加入 66.Omg10%鈀炭，在氫氣條件下攪拌24小時(shí)，將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮后得到 白色粉末，即化合物（2)177. 7mg(0.6mmol)，產(chǎn)率定量。
[0020] 化合物（6)的合成：將化合物（2) 88. 8mg(0· 3mmol)溶于3mL無(wú)水吡啶，加入乙 酸酐142yL(1. 5mmol)，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用30mL乙酸乙酯稀釋?zhuān)来斡?0mLlN鹽 酸溶液洗三次、30mL水洗一次、30mL飽和碳酸氫鈉溶液洗一次，30mL飽和食鹽水洗一次， 將乙酸乙酯層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后將濾液濃縮，用硅膠柱層析純化，洗脫液為乙