專利名稱：延胡索酸用于制備藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及延胡索酸(以下可簡稱FA)在制藥中的應(yīng)用。具體來說，本發(fā)明涉及延胡索酸用于因L一氨基酸發(fā)生混消旋作用所引起的疾病的治療，包括但并不限于糖尿病。
對稱性破缺是自然界的基本規(guī)律，手性均一為生命起源的必要條件。自然界中組成生命的蛋白質(zhì)有20種氨基酸(除甘氨酸無不對稱碳原子外)全是L型，組成RNA、DNA中的核糖全是D型。流行的看法認(rèn)為生物體中只含有L-氨基酸，唯細(xì)菌細(xì)胞壁中含有少量D-氨基酸。近年研究發(fā)現(xiàn)人體中D型氨基酸廣泛存在，這是由于人體中L-氨基酸在進(jìn)化過程中隨著年齡、疾病發(fā)生混消旋作用而造成；D-氨基酸對人體有害，維持人體手性均-有賴于D-氨基酸氧化酶、D-天冬氨酸氧化酶的作用，這兩種酶就起著解毒劑的作用。
糖尿病是一種嚴(yán)重危害人體健康的常見慢性終身疾病，在世界各國都已成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題。而目前治療糖尿病的藥物，在般均存在藥物的失效及較大的毒副作用。因此，研制開發(fā)新的高效安全的治療糖尿病的藥物，具有意義。
延胡索酸，即反丁烯二酸(COOH-CH=CH-COOH)。
延胡索酸作為一種有機(jī)化工原料，在食品、醫(yī)藥工業(yè)、精細(xì)化工等方面有著廣泛的應(yīng)用，但是作為治療糖尿病的藥物尚無報(bào)道。
已有文獻(xiàn)報(bào)道，延胡索酸低毒。大鼠，兔，經(jīng)口，LD50分別為10700mg/kg；5000mg/kg?？梢娧雍魉岚踩院?，適合作為藥物應(yīng)用。
實(shí)驗(yàn)證明，延胡索酸有顯著的降血糖效果，由此可知，延胡索酸作為活性成份制備的藥物，對糖尿病的治療將是高效安全的。
延胡索酸用于制備藥物，可與普通常規(guī)的藥劑填充劑配合，經(jīng)常規(guī)方法而制是；可根據(jù)需要制成適當(dāng)?shù)膭┬?，如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑或溶液劑等。以延胡索酸為活性成份的藥物，通常以口服方式使用，當(dāng)然也可以采用其它給藥方式；其每天使用劑量一般為約0.1～1000mg，成年人常用量為每天5～300mg，天每天一次或分?jǐn)?shù)次服用。
實(shí)驗(yàn)實(shí)例延胡索酸降血糖藥效學(xué)研究一實(shí)驗(yàn)材料1、實(shí)驗(yàn)動物雄性昆明種小鼠，體重20±2g、雄性SD大鼠，體重170±10g，由湖南中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供，湖南省實(shí)驗(yàn)動物管理委員合格證號20-001號。
2、實(shí)驗(yàn)試劑儀器、藥物(1)四氧嘧啶(Alloxan)購自Sigma公司(2)鏈佐脲酶素(STZ)購自Sigma公司(3)血糖儀OneTouchⅡ-國強(qiáng)生公司(4)陽性對照藥鹽酸苯乙雙胍片(降糖靈片)南通制藥總廠批號971015(5)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用Instat軟件分析處理。
(6)延胡索酸用醫(yī)用精淀粉配成濃度為800mg/L的混懸液，低、中、高三個(gè)劑量5mg/kg、15mg/kg、45mg/kg；降糖靈按9mg/kg給與；高血糖組用等容量的冷開水。
二、實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果1、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)取小鼠50只隨機(jī)分成5組。小鼠從前1d晚上開始禁食18h后測定空腹血糖水平，然后按前法給藥。4h后5組均ig葡萄糖2g/kg溶液。分別于0.5,1和2h測定血糖水平。結(jié)果見表1表1 FA對小鼠口服葡萄糖耐量的影響(x±s,nn=10)組別劑 量血糖(mmol/L)(h)(mg/kg) 0 0.5 1 2葡萄糖組 2.0 5.02±0.86 9.47±0.95 7.58±0.60 5.39±0.56降糖靈組 9 5.17±0.74 8.02±0.81*6.44±0.53*4.57±0.46*FA低劑量組5 5.19±0.78 8.01±0.83*6.41±0.51*4.56±0.47*FA中劑量組15 4.93±0.82 7.80±0.87*5.83±0.54*4.15±0.41*FA高劑量組45 5.05±0.72 6.78±1.23*5.42±0.78*5.02±0.56*注和葡萄糖組比較，*P＜0.01
2、對四氧嘧啶高血糖模型小鼠血糖的影響用雄性昆明小鼠建立高血糖模型。動物禁食24h(自由飲水)，給與四氧嘧啶50mg/kg.bw尾靜脈注射造型，7天后禁食5h，眼眶靜脈從血測血糖值，取血糖值大于10mmol/L小鼠隨機(jī)分為降糖靈組，正常對照組，低劑量組，中劑量組，高劑量組，陽性對照組。于灌胃給藥后7天禁食5h取眼眶靜脈叢血測血糖值，觀察受試藥物對四氧嘧啶所致同血糖小鼠空腹血糖的影響。結(jié)果見表2表2FA對四氧嘧啶高血糖模型小鼠血溏的作用組別 計(jì)量mg/kg血糖mmol/L空白對照組- 15.8±1.5陽性對照組9 7.4±1.6**低劑量組 5 5.4±0.6**中劑量組 155.1±0.7**高劑量組 454.3±0.5**(x±s,n=12)與空白對照組相比**P＜0.013、對鏈佐脲霉素高血糖模型大鼠血糖的影響SD大鼠，雄性，禁食24h(自由飲水)，給予STZ65mg/kg腹腔注射，制備高血糖動物模型。余同上述實(shí)驗(yàn)2。結(jié)果見表3。表3FA對鏈佐脲霉素高血糖模型大鼠血糖的作用組別 計(jì)量mg/kg血糖mmol/L空白對照組 - 15.7±1.3陽性對照組 9 7.2±3.5**低劑量組5 5.1±1.9**中劑量組154.6±1.6**高劑量組454.3±1.5**(x±s,n=10)與空白對照組相比**P＜0.01結(jié)論由上述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)可知，延胡索酸有降低血糖的作用。
權(quán)利要求
1．延胡索酸在制備用于治療因L-氨基酸發(fā)生混消旋作用所引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
2．權(quán)利要求1中的延胡索酸用于制備治療糖尿病藥物。
3．權(quán)利要求1中的延胡索酸可是生理上可接受的延胡索酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及延胡索酸在制藥中的應(yīng)用。糖尿病是一種嚴(yán)重危害人體健康的常見慢性終身疾病,在世界各國都已成為嚴(yán)重的社會公共衛(wèi)生問題。而目前治療糖尿病的藥物,在般均存在藥物的失效及較大的毒副作用。因此,研制開發(fā)新的高效安全的治療糖尿病的藥物,具有意義。
文檔編號A61K31/19GK1318370SQ0011337
公開日2001年10月24日 申請日期2000年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月18日
發(fā)明者蕭湘 申請人:蕭湘