、結(jié)腸癌、膀胱癌、肛門癌或直腸癌的至少之一，優(yōu)選 地，所述腫瘤為肺癌，優(yōu)選地，所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，以本發(fā)明所 提出的化合物制備藥物，此藥物可顯著抑制上述癌的癌細(xì)胞的增殖，尤其可顯著抑制肺癌 細(xì)胞的增殖，優(yōu)選地，可更加顯著抑制非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞增殖，從而，以本發(fā)明所提出 的化合物制備藥物，此藥物可顯著預(yù)防或治療上述腫瘤，尤其對(duì)肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌的 治療或預(yù)防效果尤為顯著。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述真核生物為哺乳動(dòng)物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明所 提出的化合物制備藥物，該藥物對(duì)哺乳動(dòng)物的腫瘤細(xì)胞的增殖有更加顯著的抑制效果，可 以更加有效預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物腫瘤。
[0047] 在本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明提出了一種藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述 藥物組合物以本發(fā)明所提出的化合物作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明所提出 的化合物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，溶解度高、生物利用度高、且毒副作用低，因此，以本發(fā)明 所提出的化合物作為活性成分的藥物組合物有強(qiáng)的抗腫瘤活性。
[0048] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述藥物組合物還可以進(jìn)一步包括下列附加技術(shù)特征至少 之一：
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施 例，本發(fā)明所提出的化合物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，以本發(fā)明所提出的化合物作為活性成 分的藥物組合物可有效用于治療或預(yù)防腫瘤。
[0050] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上 可接受的載體可提高所述藥物組合物的穩(wěn)定性和有效成分的可利用度，從而進(jìn)一步提高了 所述藥物組合物對(duì)腫瘤的治療或者預(yù)防。
[0051] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物組合物進(jìn)一步包括第二藥劑，所述第二藥劑不同 于本發(fā)明所提出的化合物并且用于治療或者預(yù)防腫瘤。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述第二藥 劑與本發(fā)明所提出的化合物具有對(duì)同一腫瘤的治療或預(yù)防功效，所述第二藥劑與本發(fā)明所 提出的化合物聯(lián)用進(jìn)一步提高了所述藥物組合物對(duì)腫瘤的治療或者預(yù)防。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述腫瘤為選自乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、 子宮癌、睪丸癌、皮膚癌、胃癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、肛門癌、直腸癌的至少之一，優(yōu)選 地，所述腫瘤為肺癌，優(yōu)選地，所述肺癌為非小細(xì)胞肺癌。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物組 合對(duì)上述腫瘤具有更加顯著的治療或預(yù)防功效，尤其對(duì)肺癌，特別是對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療 效更加顯著。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物組合物呈注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、膏劑、 霜?jiǎng)?、酏劑、混懸液、糖漿或藥丸。各種劑型的藥物組合物可以以預(yù)期的給藥方式給藥，抑制 腫瘤細(xì)胞的增殖，從而進(jìn)一步有效治療或者預(yù)防腫瘤。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，以本發(fā)明所提出的化合物為活性成分的藥物組合物可 以包括藥物上可接受的載體，且藥物組合物的劑型和給藥方式不受特別限制。對(duì)于口服給 藥，該藥物上可接受的載體可以包括粘合劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，賦形劑，增溶劑，分散劑，穩(wěn)定 劑，懸浮劑，著色劑和芳香劑。對(duì)于注射制劑，藥物上可接受的載體可以包括緩沖劑，防腐 劑，止痛劑，增溶劑，等滲壓劑（isotonicagent)和穩(wěn)定劑。對(duì)于局部給藥的制劑，藥物上 可接受的載體可以包括堿，賦形劑，潤(rùn)滑劑和防腐劑。本發(fā)明的藥物組合物可以與上述的藥 物上可接受的載體結(jié)合被制備成各種劑型。例如，對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以被制備成 小片，片劑，膠囊，酏劑，混懸液或糖漿。對(duì)于注射制劑，藥物組合物可以被制備成例如一次 劑量的劑型的安瓿或例如多劑量容器的單元型劑型。藥物組合物還可以被制備成溶液，懸 浮液，藥片，藥丸，膠囊、長(zhǎng)效制劑、緩釋制劑、控釋制劑或納米制劑。
[0055] 其中，根據(jù)本發(fā)明的一些具體示例，適合藥物配方的載體中賦形劑和稀釋液的可 以包括：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，木糖醇，赤藻糖醇，麥芽糖醇，淀粉，阿拉伯 橡膠，藻酸鹽，凝膠，磷酸鈣，硅酸鈣，纖維素，甲基纖維素，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮， 水，羥基苯甲酸甲酯，羥苯丙酯，滑石，硬脂酸鎂和礦物油。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明的另一些實(shí)施例，本發(fā)明的藥物組合物中還可以包括填充劑，抗凝血 劑，潤(rùn)滑劑，保濕劑，芳香劑和防腐劑。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的以本發(fā)明所提出的化合物為活性成分的藥物組合 物在無(wú)細(xì)胞毒性的濃度下，能顯著地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，特別是肺癌細(xì)胞的增殖，從而可 以在治療或預(yù)防腫瘤，特別是治療或預(yù)防肺癌時(shí)被給藥。
[0058] 在本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"給藥"指將預(yù)定量的物質(zhì)通過(guò)某種適合的方式引入病人。 本發(fā)明的藥物或藥物組合物可以通過(guò)任何常見(jiàn)的途徑被給藥，只要它可以到達(dá)預(yù)期的組 織。給藥的各種方式是可以預(yù)期的，包括腹膜，靜脈，肌肉，皮下，皮層，口服，局部，鼻腔，肺 部和直腸，但是本發(fā)明不限于這些已舉例的給藥方式。然而，由于口服給藥時(shí)，口服給藥的 組合物的活性成分應(yīng)該被包被或被配制以防止其在胃部被降解。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物 可以注射制劑被給藥。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以使用將活性成分傳送到靶細(xì)胞的特 定器械來(lái)給藥。
[0059] 本發(fā)明藥物組合物的給藥頻率和劑量可以通過(guò)多個(gè)相關(guān)因素被確定，該因素包括 要被治療的疾病類型，給藥途徑，病人年齡，性別，體重和疾病的嚴(yán)重程度以及作為活性成 分的藥物類型。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，日劑量可分為適宜形式的1劑、2劑或多劑，以在 整個(gè)時(shí)間段內(nèi)以1次、2次或多次給藥，只要達(dá)到治療有效量即可。
[0060] 術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指化合物足以顯著改善某些與疾病或病癥相關(guān)的癥狀的量， 也即為給定病癥和給藥方案提供治療效果的量。例如，在腫瘤，特別是肺癌的治療中，減少、 預(yù)防、延緩、抑制或阻滯疾病或病癥的任何癥狀的藥物或化合物應(yīng)當(dāng)是治療有效的。治療有 效量的藥物組合物或化合物不需要治愈疾病或病癥，但將為疾病或病癥提供治療，使得個(gè) 體的疾病或病癥的發(fā)作被延緩、阻止或預(yù)防，或者疾病或病癥的癥狀得以緩解，或者疾病或 病癥的期限被改變，或者例如疾病或病癥變得不嚴(yán)重，或者加速康復(fù)。
[0061] 術(shù)語(yǔ)"治療"用于指獲得期望的藥理學(xué)和/或生理學(xué)效果。所述效果就完全或部 分預(yù)防疾病或其癥狀而言可以是預(yù)防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病導(dǎo)致 的不良作用而言可以是治療性的。本文使用的"治療"涵蓋哺乳動(dòng)物、特別是人的疾?。ㄖ?要指腫瘤）的治療，包括：(a)在容易患病但是尚未確診得病的個(gè)體中預(yù)防疾?。ɡ珙A(yù)防 腫瘤）或病癥發(fā)生；(b)抑制疾病，例如阻滯疾病發(fā)展；或（c)緩解疾病，例如減輕與疾病相 關(guān)的癥狀。本文使用的"治療"涵蓋將藥物或化合物給予個(gè)體以治療、治愈、緩解、改善、減 輕或抑制個(gè)體的疾病的任何用藥，包括但不限于將含本文所述以本發(fā)明所提出的化合物為 活性成分的藥物組合物給予有需要的個(gè)體。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的所提出的藥物或藥物組合物可與常規(guī)治療方法和 /或療法相結(jié)合使用，或者可與常規(guī)治療方法和/或療法分開使用。當(dāng)本發(fā)明所提出的藥物 或藥物組合物在采用與其它藥物的聯(lián)合療法中給藥時(shí)，它們可序貫地或同時(shí)地給予個(gè)體。 或者，本發(fā)明的藥物組合物可包含本發(fā)明所提出的化合物、藥學(xué)上可接受的載體或藥學(xué)上 可接受的賦形劑以及本領(lǐng)域已知的其它治療藥或預(yù)防藥的組合。
【附圖說(shuō)明】
[0063] 圖1是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的給藥結(jié)束后剝離露出的腫瘤大小的圖片；
[0064] 圖2是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的給藥結(jié)束后裸鼠狀態(tài)的圖片；以及
[0065] 圖3是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3的給藥過(guò)程中裸鼠的體重變化的統(tǒng)計(jì)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0066] 下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方案進(jìn)行解釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下面的 實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條 件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說(shuō)明書進(jìn)行。所用試劑或儀 器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過(guò)市購(gòu)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0067] 實(shí)施例1制備左旋延胡索乙素衍生物（式II、式III所示化合物）化合物
[0068] 式II所示化合物的合成路徑如下所示：
[0070] 合成路徑如下所述：
[0071] 稱取左旋延胡索乙素（527mg，1.5mm〇l)放入三口瓶中，加入干燥的二氯甲烷 (CH2C12) (30mL)溶解，待體系降溫至-78°C后，緩慢滴加三溴化硼（BBr3)溶液（lmol/L的 CH2C12溶液，7. 4mL)攪拌反應(yīng)25min，結(jié)束反應(yīng)，加入CH2C12 (180mL)升溫至室溫，加入飽和 NaHC03和半飽和食鹽水洗滌，旋蒸烘干。柱層析純化，獲得式VI所示化合物。
[0072] 將上述所得式VI所示化合物（70. 4mg，0. 2062mmol，Μ= 341. 4)溶于012(：12溶 液（3mL)中，緩慢攪拌加入四丁基溴化銨（93.lmg，0· 2887mmol，Μ= 322. 37, 1. 4eq)，并在 〇°C下緩慢滴加四乙酰葡萄糖溴（118. 7mg，0. 2887mmol，M= 411. 2, 1