式，并且可在非腸道給藥前通過加入合適的溶劑制成的溶液。使用的解決方案，例如，用于 胃腸外給藥，也可以用作輸注溶液。注射制劑的制備通常在無菌條件下，填充進(jìn)，例如，安瓿 或小瓶，和密封的容器中。
[0660] 本發(fā)明所述化合物可以作為唯一的活性成分，或與其它在免疫調(diào)節(jié)療法有用的或 抗腫瘤性疾病有用的藥物一起給藥。例如，本發(fā)明所述化合物與對上述各種疾病有效的藥 學(xué)組合物一起使用，例如，可以使用本發(fā)明所述化合物與環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶，氟達(dá)拉濱， 吉西他濱，順鉑，卡鉑，長春新堿，長春堿，依托泊苷，伊立替康，紫杉醇，多西他賽，利妥昔單 抗，多柔比星，吉非替尼，或伊馬替尼；或者也與環(huán)孢菌素，雷帕霉素，子囊霉素或它們的免 疫抑制類似物，例如環(huán)孢菌素A，環(huán)孢菌素G，F(xiàn)K-506,西羅莫司和依維莫司，糖皮質(zhì)激素， 如：潑尼松，環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，金鹽，柳氮磺吡啶，抗瘧藥，布喹那，來氟米特， 咪唑立賓，麥考酚酸，麥考酚酸，酚酸酯，15-脫氧精胍菌素，免疫抑制單克隆抗體，例如單 克隆抗體白細(xì)胞受體，例如MHC，⑶2,⑶3,⑶4,⑶7,⑶25,⑶28, I⑶40,⑶45,⑶58,⑶80， CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS，LFA-1，VLA-4或它們的配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例 如 CTLA41g
[0661] 本發(fā)明還提供了藥物組合，例如一種藥盒，其包含a)是本發(fā)明所公開的化合物， 可以為游離形式或藥學(xué)可接受的鹽形式，和b)至少一種共同藥物。該藥盒可以包含其使用 說明書。 實施例
[0662] 至少一個式I所示的化合物或其至少一個藥學(xué)可接受的鹽合成方法有多種。在本 實例中列舉出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，至少一個式I的化合物或其至 少一個藥學(xué)可接受的鹽也可能通過其它合成路線合成得到。
[0663] 式I所示的某化合物中，原子與原子之間的連接可能導(dǎo)致存在特殊的立體異構(gòu)體 (如手性中心）。合成至少一個式I的化合物或其至少一個藥學(xué)可接受的鹽可能產(chǎn)生不同 異構(gòu)體（對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體）的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構(gòu)型，所 列舉的化合物均包括了其所有可能存在的立體異構(gòu)體。
[0664] 至少一個式I所示的化合物可以制成其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，例如，通過將 本發(fā)明化合物的游離堿形式與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)?；蛘邔⒈景l(fā)明式I所示 的化合物的游離酸形式與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，將其制成藥學(xué)可接受的堿加成 鹽。適宜于制備式I化合物的藥學(xué)可接受鹽的無機(jī)和有機(jī)的酸和堿已在本申請書的定義部 分做了說明。此外，式I所示的化合物鹽形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進(jìn)行 制備。
[0665] 式I所示的化合物的游離酸或游離堿可以通過其相應(yīng)的堿加成鹽或者酸加成鹽 制備得到。例如，將一個式I所示的化合物的酸加成鹽形式通過用合適的堿（如氫氧化銨 溶液，氫氧化鈉等）處理能將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。將一個式（I)所示的化合物的堿加 成鹽形式通過用合適的酸（如鹽酸等）處理能將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。
[0666] 至少一個式I所示的化合物或其至少一個藥學(xué)可接受的鹽的N-氧化物可通過本 領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制得。例如，N-氧化物可以通過一個式I所示的化合物的非氧化形式 在接近0~80°C的條件下與氧化劑（如三氟過氧乙酸，過氧馬來酸，過氧苯甲酸，過氧乙酸， 間氯過氧苯甲酸等）在惰性有機(jī)溶劑（如二氯甲烷等鹵化烴）中反應(yīng)得到。此外，化合物 的N-氧化物也可通過起始原料的N-氧化物制備得到。
[0667] 式I所示的化合物的非氧化形式可通過將其N-氧化物與還原劑（如硫，二氧化 硫，三苯基磷，硼氫化鋰，硼氫化鈉，三氯化磷，三溴化物等）在0~80°C的條件下在相應(yīng)的 惰性有機(jī)溶劑（如乙腈，乙醇，二氧六環(huán)水溶液等）中反應(yīng)制得。
[0668] 式（I)所示的化合物的保護(hù)衍生物可以通過本領(lǐng)域人員熟知的方法制備得到。 關(guān)于保護(hù)基團(tuán)的加入和去除的詳細(xì)技術(shù)描述參見：T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition, John ffiley&Sons, Inc. 1999〇
[0669] 這些反應(yīng)中所使用的標(biāo)志和常識，圖表與案例均與現(xiàn)行的科學(xué)文獻(xiàn)相一致，例如， 美國化學(xué)協(xié)會雜志或生物化學(xué)雜志。除非另有說明，在L-構(gòu)造中標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母的 縮寫通常指氨基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應(yīng)商購買得到，使 用時并未進(jìn)一步純化。例如，在實例及整個說明書中都會用到以下縮寫：g(克），mg(毫克）， L(升），mL(毫升），yL(微升），psi(鎊每平方英寸），M(摩爾），mM(毫摩爾），i.v.(靜脈 注射），Hz (赫茲），MHz (兆赫），mol (摩爾），mmol (毫摩爾），RT(室溫），min(分鐘），h(小 時），mp (熔點），TLC (薄層色譜法），Rt (保留時間），RP (反相），MeOH(甲醇），i-PrOH(異 丙醇），TEA (三乙胺），TFA (三氟乙酸），TFAA (三氟乙酸酐），THF (四氫呋喃），DMSO (二 甲基亞砜），EtOAc (乙酸乙酯），DME (乙二醇二甲醚），DCM(二氯甲烷），DCE (1，2_二氯乙 烷），DMF(N，N-二甲基甲酰胺），DMPU(N，N' -二甲基亞丙基脲），⑶I (1，1-羰基二咪唑）， IBCF (異丁基氯），HOAc (乙酸），HOSu (N-羥基丁二酰亞胺），HOBT (N-羥基苯并三氮唑）， Et2O (乙醚），EDCI (1- (3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽），BOC (叔丁氧羰基）， FMOC (芴甲氧羰基），DCC (二環(huán)己基碳二亞胺），CBZ (芐氧羰基），Ac (乙酰基），atm (大氣 壓），TMSE (2-(三甲硅基）乙基），TMS (三甲硅基），TIPS (三異丙基硅烷），TBS (叔丁基二 甲基硅基），DMAP(4-二甲基氨基吡啶），Me (甲基），0Me(甲氧基），Et (乙基），t-Bu (叔丁 基），HPLC (高效液相色譜法），BOP (二（2-氧-3-噁唑烷基）膦酰氯），TBAF (四丁基氟化 銨），m-CPBA(間氯過氧苯甲酸）。
[0670] 醚或Et2O均是指乙醚；鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度 均是指°C溫度（攝氏度），所有的反應(yīng)都是在室溫下的惰性氛圍中反應(yīng)。
[0671]1HNMR譜采用Varian Mercury Plus400核磁共振光譜儀記錄?；瘜W(xué)位移為以 ppm表示。耦合常數(shù)均以赫茲為單位（Hz)。以分割模式描述表觀多樣性，并定為s(單峰）， d(雙峰），t(三重峰），q(四重峰），m(多重峰），br(泛峰）。
[0672] 低分辨質(zhì)譜（MS)和化合物純度數(shù)據(jù)來自Shimadzu液質(zhì)聯(lián)用色譜的單極桿系統(tǒng)， 該系統(tǒng)配備有電噴霧離子檢測器（ESI)，紫外探測器（220和254nm)及蒸發(fā)光散射檢測器 (ELSD)。薄層層析法使用的是0. 25mm E. Merck公司的硅膠板（60F-254)，通過紫外，5%的 磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或?qū)籽趸郊兹┤芤哼M(jìn)行顯色觀察。快速柱層析使用的是硅膠 (230-400 目，Merck 公司）。
[0673]合成路線
[0674] 本發(fā)明所述化合物的制備方法如以下路線和實施例所示，起始原料均為商業(yè)來源 或可按照已知方法制備。
[0675] 本發(fā)明所示化合物I_a可由中間體（如II-h)制備，其中LG是一離去基團(tuán)，如鹵 素或三氟甲磺酸酯，在已知反應(yīng)條件下可與胺類化合物發(fā)生取代反應(yīng)，得化合物I_a。
[0676]
[0677] 這些中間體的制備方法如下列路線所示，其中X是鹵素，如氯或氟。式IIa所示 化合物可按照路線1制備。 11達(dá)嗪酮Il-b按照Douglas E. Murphy et al.，Tetrahedron Lett.，2008, 49, 811所述方法制備。噠嗪酮II-b與氯代劑（如草酰氯）反應(yīng)，所得氯化物 與烷基氨反應(yīng)得氨基化合物II-d。II-d與適當(dāng)取代的乙基丙二酰氯在極性溶劑（如：乙 腈）中發(fā)生?；磻?yīng)得n-e。Il-e在堿（如乙醇鈉）存在下發(fā)生Dieckmann縮合生成0 酮酯II-f。II-f與鹵化劑反應(yīng)，再經(jīng)脫羧（如：2N稀硫酸/水）得中間體II-a。
[0678]路線1
[0680] 式I_a所示化合物也可從II-h按照路線2制備。中間體II-a與磺化劑（如磺酸 酐或磺酰氯）發(fā)生磺?；磻?yīng)得磺酸酯II-h。該磺酸酯再與氨基化合物在溶劑中（如：甲 苯）發(fā)生取代反應(yīng)得I_a。
[0681]路線2
[0682]
[0683] 根據(jù)取代基R1，R2和R 3的不同性質(zhì)，有時需要對路線做適當(dāng)調(diào)整。
[0684] 如路線3所示舉例說明。I-aa中的硝基被還原劑（如氯化亞錫）還原得芳胺I-ab， 再經(jīng)酰化得酰胺I-ac，I-ac中的烯丙基經(jīng)雙羥化得I-ad。
[0685]路線3
[0687] 某些情況下為保證反應(yīng)得以進(jìn)行或避免發(fā)生副反應(yīng)，上述路線所示反應(yīng)的實施順 序會有所調(diào)整。以下實施例用于充分理解本發(fā)明，不能被視為對本發(fā)明的任何限制。
[0688] 中間體制備
[0689] 中間體A
[0690] 2-(3-硝基苯基）-2-氣代乙酸（A-I)
[0691] 在0°C下向2-氧代-2-苯基乙酸（50.0 g, 0? 33mol)的硫酸溶液400mL中加入硝 酸鉀（40. 4g，0. 4mol)，反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，并在25°C下攪拌3小時后，倒入冰水中 (1.6L)，用乙酸乙酯萃取（2 X 300mL)。合并有機(jī)層，先后用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得化合物（A-I) (63. Ig, 97% )。
[0692] 2-(3-硝基苯基）-2_氣代乙酸甲醅（A-2)
[0693] 向2- (3-硝基苯基）-2-氧代乙酸（A-I) (60g，30. 8mmol)的N，N-二甲基甲 酰胺溶液（700mL)中加入碳酸鉀（112g，81.2mmol)，室溫攪拌2小時后，滴加碘甲烷 (IOOmL, 150. 4mmol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)液經(jīng)乙酸乙酯稀釋后，先后用水和飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾并減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析（石油醚：乙酸乙酯=10:1)純化 得化合物（A-2) (44g，68% )。
[0694] 3-肼基-3-氣代丙酸乙醅（A-3)
[0695] 本試劑可按文獻(xiàn)E. J. Med. Chem. 2008, 43:584-594所述方法制備。
[0696] 3-(2-(2-乙氣基-1-(3-硝基苯基）-2_氣代亞乙基）肼基）-3_氣代丙酸乙醅 (A-4)
[0697] 室溫下向2-(3-硝基苯基）-2-氧代乙酸甲酯（A-2) (10. 0g，47. 9mmol)和3-肼 基-3-氧代丙酸乙酯（A-3) (7. 0g，47. 9mmol)的乙醇溶液（IOOmL)中加入硫酸（0. 6mL)。反 應(yīng)物加熱至回流2小時，減壓濃縮，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，先后用水和飽食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉干燥，抽濾并減壓濃縮得化合物（A-4) (14. 7g，E/Z混合物），未經(jīng)進(jìn)一步純化直 接用于下一步。MS-ESI (m/z): 352 [M+l]+。
[0698] 5-羥基-6-(3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅（A-5)
[0699] 向3-(2-(2-乙氧基-1-(3-硝基苯基）-2-氧代亞乙基）肼基）-3-氧代乙 酸乙酯（A-4) (14. 7g，43. 6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液（80mL)中加入碳酸鉀 (3. 6g，26. 2mmol)，加熱至80°C反應(yīng)3小時，冷卻至室溫，再倒入3N稀鹽酸（300mL)中，過濾 得（A-5) (13. 4g，兩步 91% )。MS-ESI(m/z) :306[M+1] +。
[0700] 5-羥基-2-甲基-6-(3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅（A-6) [0701 ] 向5-羥基-6- (3-硝基苯基）-3-氧代-2, 3二氫噠嗪-4-羧酸乙酯（A-5) (8. 0g，26. Immol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液（150mL)中加入鈉氫（2. lg，52. 2mmol)，室溫 下攪拌30分鐘，冷卻至零下10°C，10分鐘內(nèi)逐滴加入碘甲烷（I. 7mL，27. 4mmol)，再次緩慢 升溫到l〇°C，攪拌反應(yīng)1小時后，加入IN稀鹽酸（20mL)中，并用乙酸乙酯（300mL)萃取合并 有機(jī)層，先后用水和飽食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾減壓濃縮得（A-6) (8. 8g, 99% ) 為一黃色固體 MS-ESI (m/z) :320 [M+l] +。
[0702] 5-氯-2-甲基-6-(3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅（A-7)
[0703] 向5-羥基-2-甲基-6-(3-硝基苯基）-3-氧代-2, 3-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯 (A-6) (8. 8g，27. 5mmol)的二氯甲烷溶液（150mL)中加入草酰氯（23. 6mL，27. 5mol)和 乂^二甲基甲酰胺（10 111)，反應(yīng)物在30-40°(：下反應(yīng)4小時，減壓濃縮得化合物（八-7) (9. 5g，100% )，MS-ESI (m/z) :338[M+l] +。
[0704] 2-甲基-5-(甲氨基）-6-(3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅 (A-8)
[0705] (TC下向5-氯-2-甲基-6-(3-硝基苯基）-3-氧代-2, 3-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯 (A-7) (9. 5g，27. 5mmol)的二氯甲烷溶液（IOOmL)中滴加甲胺/乙醇（25-30% )溶液50mL。 在〇°C到室溫下反應(yīng)1小時，減壓濃縮并用乙酸乙酯（200mL)萃取，合并有機(jī)層，先后用水和 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾并減壓濃縮得化合物（A-8) (9. 2g)，未經(jīng)進(jìn)一步純 化直接用于下一步。MS-ESI (m/z) : 333 [M+l]+。
[0706] 5-(3-乙氣基-N-甲基-3-氣代丙胺基）-2-甲基-6-(3-硝基苯基）-3-氣 代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅（A-9)
[0707] 向2-甲基-5-(甲氨基）-6_ (3-硝基苯基）-3_氧代-2, 3-二氫噠嗪-4-羧酸乙 酯（A-8)(9. 0g，27mmol)的乙腈溶液（120mL)中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯（llmL)，反應(yīng) 混合物加熱至80°C反應(yīng)2小時，減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析（石油醚：乙酸乙酯=4:1及二 氯甲烷：甲醇=10:1)純化得化合物（A-9) (9. 4g)。MS-ESI(m/z) :447[M+l] +。
[0708] 1, 6-二甲基-8-(3-硝基苯基）-2, 4, 5-三氣-1, 2, 3, 4, 5, 6-六氫吡啶「3, 2-并1 畎嗪-3-羧酸乙醅（A-10)
[0709] 0°C下向5- (3-乙氧基-N-甲基-3-氧代丙胺）-2-甲基-6- (3-硝基苯基）-3-氧 代-2, 3-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯（A-9) (9. 4g, 21mmol)的甲醇溶液（IOOmL)中加入甲醇鈉 (2. 3g，43mmol)，(TC下攪拌1小時，減壓濃縮，用IN稀鹽酸酸化至pH為4-5,并用乙酸乙酯 萃取（300mL)，合并有機(jī)層，先后用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾減壓濃縮得 化合物（A-10) (6. 9g，82% )，MS-ESI (m/z) :401 [M+l]+。
[0710] 3_氣_1，6_二甲基_8_ (3_石肖基苯基）_2, 4, 5--?.氣-1，2, 3, 4, 5, 6-六氧批口足 「3, 2-并1畎嗪-3-羧酸乙醅（A-Il)
[0711] (TC下向1，6-二甲基-8-(3-硝基苯基）-2, 4, 5-三氧-1，2, 3, 4, 5, 6-六氫吡啶 [3, 2-并]U達(dá)嗪-3-羧酸乙酯（A-10) (4. 0g, IOmmol)和醋酸鈉（I. 64g, 20mmol)的無水乙腈 溶液（350mL)中加入Select-fluor (3. 72g, 10. 5mmol)。在0°C攪拌3小時候后，減壓濃縮， 殘余物經(jīng)柱層析純化（石油醚：二氯甲烷=3:1及二氯甲烷：四氫呋喃=3:1)得標(biāo)題化 合物（A-Il) (4. 18g)。MS-ESI (m/z) : 419 [M+l] +。
[0712] 3-氟-4-羥基-1,6-二甲基-8-(3-硝基苯基）吡啶「2,3-并1畎嗪-2, 5(1氫，6 氫）-二酮（中間體A)
[0713]室溫下向 3_ 氣-1, 6_ 二甲基 _8_ (3_ 硝基苯基）_2, 4, 5_ 二氧-1, 2, 3, 4, 5, 6_ 六 氫吡啶[3, 2-并]噠嗪-3-羧酸乙酯（A-Il)(粗品5. 3g)的四氫呋喃溶液（200mL)中加入 2N稀硫酸（200mL)，在90°C下攪拌5小時后，冷卻至室溫，減壓濃縮并用二氯甲烷萃取，合并 有機(jī)層，先后用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾減壓濃縮得化合物（中間體A) (4. 7g，粗品）MS-ESI (m/z) :347. 0[M+1] +。
[0714] 表1中所列中間體B-H是按照中間體A的制備方法，將其中的碘甲烷替換為表中 相應(yīng)的鹵代烴制備得到的。
[0715]表1
[0716]
[0717] 中間體I
[0718] 5-氯代-6-(3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅（I-I)
[0719] 室溫下向5-羥基-6-(3-硝基苯基）-3-氧代-2, 3-二氫噠嗪-4-羧酸乙酯（A-5) (9. 4g，30. 7mmol)的二氯甲烷溶液（60mL)中加入草酰氯（26mL，307. 2mmol)，再加入3滴 N，N-二甲基甲酰胺。35°C下攪拌3小時后減壓濃縮，殘余物溶于二氯甲烷，先后用水和飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾并減壓濃縮得I-I (9. Ig)，未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下 一步。MS-ESI (m/z): 324.0 [M+l]+。
[0720] 5-氯-2-環(huán)丙基-6- (3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅（1-2)
[0721] 室溫下向氣氣保護(hù)的5_氣_6_ (3_硝基苯基）_3_氧代_2, 3_二氛U達(dá) 嗪-4-羧酸乙酯（I-I) (9. Ig, 28. Immol)，環(huán)丙基硼酸（4. 83g, 56. 2mmol)，2, 2' -聯(lián)吡啶 (5. 26g, 70. 2mmol)和碳酸鈉（7. 44g, 33. 7mmol)以及無水1，2-二氯乙烷（IOOmL)的混合物 中加入醋酸銅（6. 74g，33. 7mmol)，加熱到70°C反應(yīng)2天，殘余物溶于二氯甲烷，先后用水和 飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱層析（二氧化硅，己烷： 乙酸乙酯=3:1)純化得化合物（1-2) I. 94g。MS-ESI (m/z) :364. 0[M+1] +。
[0722] 2-環(huán)丙基-5-(甲氨基）-6- (3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅 (1-3)
[0723] (TC下向5-氯-2-環(huán)丙基-6- (3-硝基苯基）-3-氧代-2, 3-二氫噠嗪-4-羧酸 乙酯（1-2) (1.9g)的二氯甲烷溶液（18mL)中滴加甲胺（10mL，27-32% )溶液。室溫攪拌 1. 5小時后，減壓濃縮，殘余物溶于二氯甲烷，先后用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干 燥，抽濾并減壓濃縮得化合物]>3 (粗品：I. 53g)，未經(jīng)純化直接用于下一步。MS-ESI (m/ z) :359. 0[M+1]+〇
[0724] 6-環(huán)丙基-3-氟-4-羥基-I-甲基-8-(3-硝基苯基）-吡啶「2, 3-并I畎嗪-2, 5(1 氫，6氫）-二酮（中間體I)
[0725] 中間體I是按照制備中間體A的方法，將A-8替換為1-3從而制備得到的。
[0726] 中間體T
[0727] 2-燔丙基-5-(甲氨基）-6- (3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎嗪-4-羧酸乙醅 (T-I)
[0728] 中間體（J-I)是按照制備中間體A的方法，將碘甲烷替換為烯丙基溴從而制備得 到的。
[0729] 2-燔丙基-5- (2-氯-N-甲基乙酰胺基）-6- (3-硝基苯基）-3-氣代-2, 3-二氫畎 嗪-4-羧酸乙醅（T-2)
[0730] 將2-烯丙基-5-(甲氨基）-6-(3-硝基苯基）-3_氧代-2, 3二氫噠嗪-4-羧酸 乙酯（J-I) (I. 2g，3. 35mmol)的氯乙酰氯溶液（20mL)加熱至回流2小時，減壓蒸除過量的 氯乙酰氯，殘余物經(jīng)柱層析（石油醚：丙酮=6:1-4:1)純化得標(biāo)題化合物（J-2) (0. 63g)。 MS-ESI(m/z):435[M+l]+〇
[0731 ] 6_懦丙基_3_氣_1_甲基_8_ (3_石肖基苯基）P比口足「2, 3_并1 口i大曝_2, 4, 5 (1氧，3 氫，6氫1-三酮（中間體T)
[0732] 向2-烯丙基-5-(2-氯-N-甲基乙酰氨基）-6-(3-硝基苯基）-3_氧代_2,3 二氫噠嗪-4-羧酸乙酯（J-2) (0? 59g，I. 36mmol)的乙醇溶液（20mL)中加入乙醇鈉 (92mg, I. 36mmol)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋，IN稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為1-2,乙酸乙酯 萃取，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，抽濾并減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析 (二氯甲烷：甲醇=100:1)純化得化合物 J (〇.4g)。MS-ESI (m/z): 389 [M+l]+。
[0733] 實施例1
[0734] 6-環(huán)丙基-3-氟-1-甲基-8-(3-硝基苯基）-2, 5-二氣代-I, 2, 5, 6-四氫吡啶 「2, 3-并1畎嗪-4-基-三氟甲磺酸醅（Ia)
[0735] (TC下向6-環(huán)丙基-3-氟代-4-羥基-1-甲基-8-(3-硝基苯基）吡啶[2, 3-并] 噠嗪-2, 5 (1氫，6氫）-二酮（中間體I) (I. 44g，3. 86mmol)的無水乙腈溶液（55mL)中加 入N，N-二異丙基乙胺（2. 7mL，7. 54mmol)和N-甲基吡咯烷酮（20 y L)。0°C下攪拌10分 鐘后，滴加三氟甲磺酸酐（I. 06g，3. 75mmol)，30分鐘內(nèi)滴加完畢，(TC到室溫攪拌1小時后， 再滴加入另一部分的三氟甲磺酸酐（I. 〇6g，3. 75mmol)。反應(yīng)體系經(jīng)柱層析（依次用100% 石油醚，100%二氯甲烷和四氫呋喃：二氯甲烷=1:9洗脫）純化得化合物la(1.84g)。 MS-ESI (m/z) :505. 0[M+1]+〇
[0736] 6-環(huán)丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基）-1-甲基-8-(3-硝基苯基）-吡啶 「2, 3-并 1 畎嗪-2, 5(1 氫，6氫）-二酮（Ib)
[0737] 將6-環(huán)丙基-3-氟-1-甲基-8-(3-硝基苯基）-2,5-二氧代_1，2, 5, 6-四氫 吡啶[2,3-并]噠嗪-4-基-三氟甲磺酸酯（1&)(1.848,3.64111111〇1)，2-氟-4-碘苯胺 (18. 0g，75. 6mmol)和甲苯（4mL)的混合物加熱至105°C反應(yīng)1. 5小時，然后冷卻至室溫， 該黑色漿狀物經(jīng)柱層析（依次用100%石油醚，100%二氯甲烷和四氫呋喃：二氯甲烷= 1:100 洗脫）純化得化合物 lb (720mg)，MS-ESI (m/z) : 592. 0 [M+1]+。
[0738] 8-(3-氨基苯基）-6-環(huán)丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基）-1-甲基吡啶 「2, 3-并 1 畎嗪-2, 5(1 氫，6氫）-二酮（Ic)
[0739] 室溫下向6-環(huán)丙基-3-氟代-4- (2-氟-4-碘苯氨基）-1-甲基-8- (3-硝基苯基） 吡啶[2, 3-并]噠嗪-2, 5 (1氫，6氫）-二酮lb (720mg，L 22mmol)的四氫呋喃/乙醇混合 溶液（20mL/20mL)中加入水合氯化亞錫（I. 4g，6. 08mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至回流1. 5小 時，再冷卻至室溫，加入30%氨水淬滅反應(yīng)，過濾，濾液用二氯甲燒萃取，30%氨水洗滌，再 用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，并濃縮得化合物Ic (粗品），未經(jīng)純化直接 用于下一步。MS-ESI (m/z): 562.0 [M+l]+。
[0740] N-(3-(6-環(huán)丙基-3-氟-4-(2-氟-4-碘苯氨基）-1-甲基-2, 5-二氣 代-1, 2, 5, 6-四氫吡啶「2, 3-并1畎嗪-8-基）苯基）乙酰胺⑴
[0741] 0°C下向6-環(huán)丙基-3-氟代-4-(2-氟-4-碘苯胺）-1_甲基-8-(3-硝基苯 基）吡啶[2, 3-并]噠嗪-2, 5 (1氫，6氫）-二酮（Ic) (47mg，0? 084mmol)和三乙胺 (300 yL，2. Immol)的二氯甲烷溶液（ImL)中加入乙酰氯（30yL