作為連接蛋白相關(guān)激酶1(AAK1)抑制劑的5H-色烯并[3,4-c]吡啶的制作方法
【專利說明】作為連接蛋白相關(guān)激酶1 (AAK1)抑制劑的5H-色烯并
[3, 4-c]吡啶
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年2月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/768051的權(quán)益，將其 通過引用的方式全部并入本發(fā)明。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明大體涉及可抑制連接蛋白相關(guān)激酶I (adaptor associated kinase 1，AAK1)的化合物、包含上述化合物的組合物和抑制AAKl的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 連接蛋白相關(guān)激酶I (AAKl)為絲氨酸/蘇氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成員。 AAKl mRNA以被稱為短形式和長(zhǎng)形式的兩種剪切形式存在。長(zhǎng)形式占主導(dǎo)且在腦和心臟中 高度表達(dá)（Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706)。AAKl 富集在突 觸體制備物（synaptosomal preparation)中且在培養(yǎng)的細(xì)胞中與細(xì)胞內(nèi)吞結(jié)構(gòu)共定位。 AAKl調(diào)節(jié)網(wǎng)格蛋白（clatherin)包覆的細(xì)胞內(nèi)吞作用，其為突觸小泡循環(huán)利用和受體介導(dǎo) 的細(xì)胞內(nèi)吞中重要的過程。AAKl與AP2復(fù)合物結(jié)合，該復(fù)合物為使受體運(yùn)載物（cargo)與 網(wǎng)格蛋白包覆物連接的異源四聚體。網(wǎng)格蛋白與AAKl的結(jié)合刺激AAKl激酶活性（Conner et. al. , Traffic 2003, 4, 885-890 ；Jackson et. al. , J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236) 〇 AAKl磷酸化AP-2的mu-2亞基，其促進(jìn)mu-2與運(yùn)載物受體上含酪氨酸的分選模序（sorting motif)結(jié)合（Ricotta et.al.，J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795 ;Conner and Schmid，J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929)。血2磷酸化對(duì)于受體攝入不是必需的，但磷酸化提高了內(nèi)化 的效率（Motely et. al.，Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308)。
[0005] AAKl已被鑒定為PC12細(xì)胞中神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白_l/ErbB4信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑。經(jīng)由 RNA干擾介導(dǎo)的基因沉默或用激酶抑制劑K252a(其抑制AAKl激酶活性）處理使MKl表 達(dá)喪失導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1誘導(dǎo)的神經(jīng)突過度增生（outgrowth)的增強(qiáng)。這些處理導(dǎo) 致ErbB4表達(dá)增加和ErbB4在質(zhì)膜中或在質(zhì)膜附近累積增加（Kuai et. al.，Chemistry and Biology 2011,18,891-906)。NRGl 和 ErbB4 為推定的（putative)精神分裂癥敏 感基因（susceptibility gene) (Buonanno, Brain Res.Bull. 2010,83, 122-131)。兩 種基因中的SNP與多種精神分裂癥內(nèi)表型有關(guān)（Greenwood et. al.，Am. J. Psychiatry 2011，168,930-946)。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1和ErbB4K0小鼠模型已顯示精神分裂癥相關(guān)的形 態(tài)變化和行為表型（Jaaro-Peled et.al.，Schizophrenia Bulletin 2010,36,301-313; Wen et.al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216)。此外，AAKl 基因的 內(nèi)含子中單核苷酸多態(tài)性（polymorphism)與帕金森病的發(fā)作年齡有關(guān)（Latourelle et. al.，BMC Med. Genet. 2009, 10, 98)。這些結(jié)果表明抑制AAKl活性可用于治療精神 分裂癥（schizophrenia)、精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷（cognitive deficit)、帕金森病 (Parkinson's disease)、神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain)、雙相型精神障礙（bipolar disorder)和阿爾茨海默?。ˋlzheimer' s disease)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 在第一方面中，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥用鹽
[0007]
[0008] 其中：
[0009] R1和R 2獨(dú)立地選自氫、C 3_C6環(huán)烷基和C ^C3烷基，其中所述C ^C3烷基任選地取 代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)：C1-C3烷氧基、C i-cjl基氨基、氨基、氰基、二 (C1-C3烷基）氨基、素和羥基；或
[0010] R1和R2-起為氧代；
[0011] R3選自C ^C6烷氧基、C 2-C6炔基、氨基、任選地取代有C i-C3烷基或氰基的C 3-(：6環(huán) 烷基、C3-C6環(huán)烷基氨基、任選地取代有C 烷基的哌啶基、C i-C3烷基-Y和C i-C；烷基，其中 所述(；-(：8烷基任選地取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)：C i-C3烷氧基、C i-c3 烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、C 1-C3烷氧基羰基、氨基、氨基磺?；?、芳基、氰基、 二（C1-C 3烷基）氨基、鹵素、C代烷基氨基、C ^舊代烷基羰基氨基、羥基、-NRxRiP C3-C8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基進(jìn)一步任選地取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基 團(tuán)：C 1-C3烷氧基、C 烷基、C 烷基氨基、C 烷氧基C 2-(：3烷基氨基、氨基、芳基、芳基 C1-C3烷基、鹵素、C「C▲代烷基、C「C▲代烷基氨基和羥基；
[0012] R4選自氫、C「C3烷氧基、C「C3烷氧基羰基氨基、C「C 3烷基、C「C3烷基氨基、C「C3 烷基幾基氣基、氣基、芳基氣基、芳基幾基氣基、C3-C6環(huán)烷基氣基、C3-C 6環(huán)烷基幾基氣基、 C3-C6環(huán)烷基氧基、鹵素、C i-Qj鹵代烷氧基、C i-Qj鹵代烷基、C 2-〇3鹵代烷基氨基、C 2 C3鹵代 烷基羰基氨基和羥基；
[0013] R5選自氫、C「C3烷基、氰基、C 3環(huán)烷基和鹵素；
[0014] Rx和R!；與連接它們的氮原子一起形成任選地取代有氧代的3-6元環(huán)；且
[0015] Y 選自
[0017] 其中R6選自氫、C ^C6烷基、C 3-C6環(huán)烷基和C ^C6烷基羰基；
[0018] n 為 0、1、2 或 3;
[0019] 每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫、C ^C6烷基、芳基、芳基C fC3烷基、C 3-C6環(huán)烷基、鹵素和C ^C3 鹵代烷基；
[0020] 每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、C ^(^烷氧基和羥基；且
[0021 ] R9和R 1()各自為氫或一起形成氧代基團(tuán)。
[0022] 在第一方面的第一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥用鹽，其中R9 和Rw-起形成氧代基團(tuán)。在第一方面的第二實(shí)施方案中，R9和Rw各自為氫且R 5為氫。在 第三實(shí)施方案中，R9和R w-起形成氧代基團(tuán)，R5為氫，且R4選自氫和C fCjl基羰基氨基。 在第四實(shí)施方案中，R9和Rw-起形成氧代基團(tuán)，R5為氫，且R 4為氫。
[0023] 在第一方面的第五實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥用鹽，R9和R w 一起形成氧代基團(tuán)，R1和R2獨(dú)立地選自氫和C ^C3烷基，或者R 1和R2-起為氧代。
[0024] 在第一方面的第六實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥用鹽，其中R9 和Rw-起形成氧代基團(tuán)，R3選自C「C6烷氧基、C 2-C6炔基、任選地取代有氰基的C 3-(：6環(huán)烷 基、C3-C6環(huán)烷基氨基、任選地取代有C ^C6烷基的哌啶基和C 烷基，其中所述C 烷基 任選地取代有一個(gè)選自以下的基團(tuán)=C1-C3烷氧基、C1-C 3烷氧基羰基、氨基、氨基磺酰基、氰 基、二（C1-C3烷基）氨基、羥基和-NRxRy;其中R x和1^與連接它們的氮原子一起形成任選地 取代有氧代的5元環(huán)。
[0025] 在第一方面的第七實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式（I)化合物或其藥用鹽，其中：
[0026] R1和R2獨(dú)立地選自氫和C「C3烷基，或者R 1和R 2-起為氧代；
[0027] R3選自C ^C6烷氧基、C 2_C6炔基、任選地取代有氰基的C 3_C6環(huán)烷基、C 3_(：6環(huán)烷基氨 基、任選地取代有C1-C6烷基的哌啶基和C 烷基，其中所述C ^心烷基任選地取代有一個(gè) 選自以下的基團(tuán)：C1-C3烷氧基W1-C 3烷氧基羰基、氨基、氨基磺酰基、氰基、二（C1-C3烷基） 氨基、羥基和-NRxRy;其中Rx和Ry與連接它們的氮原子一起形成任選地取代有氧代的5元 環(huán)；
[0028] R4選自氫和C fCjl基羰基氨基；
[0029] R5為氫；且
[0030] R9和R w-起形成氧代基團(tuán)。
[0031] 在第二方面中，本發(fā)明提供了組合物，其包含藥用量的式（I)化合物或其藥用鹽， 以及藥用載體。
[0032] 在第三方面中，本發(fā)明提供了抑制連接蛋白相關(guān)激酶I(AAKl)活性的方法，其包 括使AAKl與式（I)化合物或其藥用鹽接觸。
[0033] 在第四方面中，本發(fā)明提供了治療或處置由AAKl活性介導(dǎo)的疾病或病癥的方法， 所述方法包括對(duì)有此需要的患者給藥治療有效量的式（I)化合物或其藥用鹽。在第四方 面的第一實(shí)施方案中，所述疾病或病癥選自阿爾茨海默病、雙相型精神障礙、疼痛、帕金森 病和精神分裂癥。在第四方面的第二實(shí)施方案中，所述疼痛為神經(jīng)病理性疼痛。在第四方 面的第三實(shí)施方案中，所述神經(jīng)病理性疼痛為纖維肌痛（fibromyalgia)或外周神經(jīng)病變 (peripheral neuropathy)〇
[0034] 在另一方面中，本發(fā)明提供了式（II)化合物或其藥用鹽
[0035]
[0036] 其中：
[0037] R1和R2獨(dú)立地選自氫、C3_(：6環(huán)烷基和C「C3烷基，其中所述C「C3烷基任選地取 代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)：C1-C3烷氧基、Ci-cjl基氨基、氨基、氰基、二 (C1-C3烷基）氨基、素和羥基；或
[0038] R1和R2-起為氧代；
[0039] R3選自C^C6烷氧基、C2_C6炔基、氨基、任選地取代有Ci-C3烷基或氰基的C3_(：6環(huán) 烷基、C3-C6環(huán)烷基氨基、任選地取代有C 烷基的哌啶基、Ci-C3烷基-Y和Ci-C；烷基，其中 所述(；-(：8烷基任選地取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)：Ci-C3烷氧基、Ci-c3 烷基氨基、C1-C3烷氧基C2-C3烷基氨基、C1-C3烷氧基羰基、氨基、氨基磺?；⒎蓟?、氰基、 二（C1-C3烷基）氨基、鹵素、C代烷基氨基、C^舊代烷基羰基氨基、羥基、-NRxRiP C3-C8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基進(jìn)一步任選地取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自以下的基 團(tuán)：C1-C3烷氧基、C烷基、C烷基氨基、C 烷氧基C2-(：3烷基氨基、氨基、芳基、芳基 C1-C3烷基、鹵素、C「C▲代烷基、C「C▲代烷基氨基和羥基；
[0040] R4選自氫、C^(^烷氧基、CfC3烷氧基羰基氨基、CfC3烷基、CfC3烷基氨基、CfC3 烷基幾基氣基、氣基、芳基氣基、芳基幾基氣基、C3-C6環(huán)烷基氣基、C3-C6環(huán)烷基幾基氣基、 C3-C6環(huán)烷基氧基、鹵素、Ci-Qj鹵代烷氧基、Ci-Qj鹵代烷基、C2-〇3鹵代烷基氨基、C2C3鹵代 烷基羰基氨基和羥基；
[0041] R5選自氫、CJ3烷基、氰基、C3環(huán)烷基和鹵素；
[0042] Rx和Ry與連接它們的氮原子一起形成任選地取代有氧代的3-6元環(huán)；且
[0043] Y選自
[0045] 其中R6選自氫、C「C6烷基、C3_(：6環(huán)烷基和C「C6烷基羰基；
[0046] n 為 0、1、2 或 3;
[0047] 每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫、C^C6烷基、芳基、芳基CfC3烷基、C3_C6環(huán)烷基、鹵素和C^C3 鹵代烷基；且
[0048] 每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫、C^C3烷氧基和羥基。
[0049] 本發(fā)明的其它方面可包括本申請(qǐng)中所披露的實(shí)施方案的合適組合。
[0050] 其它方面和實(shí)施方案可見于本申請(qǐng)所提供的描述中。
【具體實(shí)施方式】
[0051] 本發(fā)明部分基于AAKl基因敲除小鼠對(duì)疼痛展現(xiàn)出高抗性的發(fā)現(xiàn)。該發(fā)現(xiàn)促成最 終發(fā)現(xiàn)AAKl抑制劑、包含它們的組合物及其使用方法的研究。
[0052] 在本申請(qǐng)中，本發(fā)明的描述應(yīng)當(dāng)理解為符合化學(xué)成鍵的規(guī)則和原理。在一些情況 下，可移除氫原子以在任何給定位置上容納取代基。
[0053] 應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明所涵蓋的化合物為適當(dāng)?shù)胤€(wěn)定而用作藥劑的化合物。
[0054] 規(guī)定在分子中特定位置處的任何取代基或變量的定義與其在該分子中的其它位 置處的定義無(wú)關(guān)。例如，當(dāng)n為2時(shí)，兩個(gè)R 6基團(tuán)各自可相同或不同。
[0055] 本說明書中所用的下列術(shù)語(yǔ)具有所表明的含義：
[0056] 將本說明書中所引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)全部引入本申請(qǐng)作為參 考。在不一致的情況下，以本發(fā)明（包括定義）為準(zhǔn)。
[0057] 除非上下文另有明確規(guī)定，本申請(qǐng)所用單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)指代。
[0058] 在一些情況下，在敘述基團(tuán)之前示出任何特定基團(tuán)中的碳原子數(shù)。例如，術(shù)語(yǔ)6 烷基"表示含一個(gè)至六個(gè)碳原子的烷基。若存在這些指定，則其代替本申請(qǐng)中所含所有其它 定義。
[0059] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指經(jīng)由氧原子與母體分子部分連接的烷基。
[0060] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基"是指取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)烷氧基的烷基。
[0061] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基氨基"是指其中R為烷氧基烷基的-NHR。
[0062] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"是指經(jīng)由羰基與母體分子部分連接的烷氧基。
[0063] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基氨基"是指其中R為烷氧基羰基的-NHR。
[0064] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指衍生自直鏈或支鏈飽和烴的基團(tuán)。
[0065] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷基氨基"是指其中R為烷基的-NHR。
[0066] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"是指經(jīng)由羰基與母體分子部分連接的烷基。
[0067] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"烷基羰基氨基"是指其中R為烷基羰基的-NHR。
[0068] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。
[0069] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"氨基"是指_NH2。
[0070] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"氨基磺?；?是指_S02NH2。
[0071] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指苯基或其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)為苯基的雙環(huán)稠合環(huán)系 統(tǒng)。雙環(huán)稠合環(huán)系統(tǒng)由與四元至六元芳族或非芳族碳環(huán)稠合的苯基構(gòu)成。本發(fā)明的芳基可 經(jīng)由基團(tuán)中任何可取代的碳原子與母體分子部分連接。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于茚 滿基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。
[0072] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"是指取代有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)芳基的烷基。
[0073] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"芳基氨基"是指其中R為芳基的-NHR。
[0074] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"芳基羰基"是指經(jīng)由羰基與母體分子部分連接的芳基。
[0075] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"芳基羰基氨基"是指其中R為芳基羰基的-NHR。
[0076] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"羰基"是指-C (0) _。
[0077] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"氰基"是指-CN。
[0078] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指具有0個(gè)雜原子的飽和單環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基 的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0079] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基氨基"是指其中R為環(huán)烷基的-NHR。
[0080] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基羰基"是指經(jīng)由羰基與母體分子部分連接的環(huán)烷基。
[0081] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基羰基氨基"是指其中R為環(huán)烷基羰基的-NHR。
[0082] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基氧基"是指經(jīng)由氧原子與母體分子部分連接的環(huán)烷基。
[0083] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"二烷基氨基"是指其中每個(gè)R為烷基的-NR2。兩個(gè)R基團(tuán)可 相同或不同。
[0084] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指Br、Cl、F和/或I。
[0085] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷氧基"是指經(jīng)由氧原子與母體分子部分連接的鹵代烷 基。
[0086] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基"是指被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)鹵素原子所取代的 烷基。
[0087] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基氨基"是指其中R為鹵代烷基的-NHR。
[0088] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基羰基"是指經(jīng)由羰基與母體分子部分連接的鹵代烷 基。
[0089] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"鹵代烷基羰基氨基"是指其中R為鹵代烷基羰基的-NHR。
[0090] 本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"羥基"是指-OH。
[0091] 本發(fā)明化合物中可存在不對(duì)稱中心。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涵蓋具有抑制AAKl的 能力的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式或它們的混合物。化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可由含手性中心 的市售原料以合成方式制備，或通過制備對(duì)映異構(gòu)產(chǎn)物的混合物然后分離（例如轉(zhuǎn)化為非 對(duì)映異構(gòu)體的混合物然后分離或重結(jié)晶、使用色譜技術(shù)或在手性色譜柱上直接分離對(duì)映異 構(gòu)體）來(lái)制備。特定立體化學(xué)的起始化合物為市售的或可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)來(lái)制備并 拆分。
[0092] 本發(fā)明的某些化合物還可以可分離的不同穩(wěn)定構(gòu)型形式存在。歸因于不對(duì)稱單鍵 的限制性旋轉(zhuǎn)的扭轉(zhuǎn)不對(duì)稱性（例如由于位阻或環(huán)張力）可允許分離不同構(gòu)象異構(gòu)體。本 發(fā)明包括這些化合物的每種構(gòu)型異構(gòu)體或它們的混合物。
[0093] 術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明化合物"和等效表述意欲涵蓋式（I)化合物及其藥用對(duì)映異構(gòu)體、非 對(duì)映異構(gòu)體和鹽。類似地，若上下文允許，則提及中間體意欲涵蓋它們的鹽。
[0094] 本發(fā)明意欲包括本發(fā)明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同 原子序數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。通過一般舉例的方式且不加以限制，氫的同位素 包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物一般可通過本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過與本申請(qǐng)所述類似的方法，使用適合的同位素標(biāo)記的試劑替 代另外使用的未標(biāo)記的試劑來(lái)制備。上述化合物可具有多種潛在的用途，例如在測(cè)定生物 學(xué)活性中作為標(biāo)準(zhǔn)物和試劑。在穩(wěn)定同位素的情況下，上述化合物可具有有利地改良生物 學(xué)、藥理學(xué)或藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的潛能。
[0095] 本發(fā)明化合物可以藥用鹽形式存在。本申請(qǐng)所用術(shù)語(yǔ)的"藥用鹽"表示可溶解或 分散于水或油中的本發(fā)明化合物的鹽或兩性離子形式，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與 患者的組織接觸而無(wú)過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn) 比相符且對(duì)于其所期望的用途是有效的。所述鹽可在最終分離和純化化合物期間或分別通 過使合適的氮原子與合適的酸反應(yīng)來(lái)制備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸 鹽、枸櫞酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽； 二葡糖酸鹽、二氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、二氫碘酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 甲酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、均三 甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三 氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。可用于形成藥用加成 鹽的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸及有機(jī)酸例如草酸、馬來(lái)酸、琥珀 酸和枸櫞酸。
[0096] 堿加成鹽可在最終分離和化合物純化期間通過使羧基與合適的堿或與氨或有機(jī) 伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)來(lái)制備，所述堿為例如金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。 藥用鹽的陽(yáng)離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁陽(yáng)離子以及無(wú)毒的季銨陽(yáng)離子例如銨、四甲基 銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、 N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基苯乙胺和N，N' -二芐 基乙二胺。適用于形成堿加成鹽的其它代表性有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶 和哌嗪。
[0097] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涵蓋體外和體內(nèi)抑制連接蛋白相關(guān)激酶I (AAKl)的方法， 其包括使AAKl與式I化合物或其藥用鹽接觸。
[0098]當(dāng)治療有效量的式（I)化合物以及它們的藥用鹽可以化學(xué)原料形式給藥用于治 療時(shí)，可以藥物組合物形式提供活性成分。因此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含治療 有效量的式（I)化合物或其藥用鹽和一種或多種藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
[0099]除非另有說明，否則化合物的"治療有效量"為在治療或處置疾病或病狀中足以提 供治療益處或延緩或最小化一種或多種與所述疾病或病狀有關(guān)的癥狀的量。術(shù)語(yǔ)"治療有 效量"可涵蓋改善總體治療、減少或避免疾病或病狀的癥狀或原因或增強(qiáng)另一種治療劑的 治療功效的量。
[0100] 本申請(qǐng)所用術(shù)語(yǔ)的"治療有效量"是指在治療或處置疾病或病狀中足以提供治療 益處或延緩或最小化一種或多種與所述疾病或病狀有關(guān)的癥狀的一種或多種化合物的量。 化合物的"治療有效量"意指單獨(dú)或與其它療法組合在治療或處置所述疾病或病狀中提供 治療益處的治療劑的量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"可涵蓋改善總體治療、減少或避免疾病或病狀 的癥狀或原因或增強(qiáng)另一種治療劑的治療功效的量。當(dāng)應(yīng)用于單獨(dú)給藥的個(gè)別活性成分 時(shí)，所述術(shù)語(yǔ)僅指該成分。當(dāng)應(yīng)用于組合時(shí)，無(wú)論是組合、連續(xù)或同時(shí)給藥，所述術(shù)語(yǔ)是指產(chǎn) 生治療效果的活性成分的組合量。式（I)化合物及其藥用鹽如上所述。在與制劑的其它成 分相容且對(duì)其接受者無(wú)害的意義上講，一種或多種載體、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的。 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供了藥物制劑的制備方法，其包括將式（I)化合物或其藥 用鹽與一種或多種藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合。本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)"藥用"是指所述化 合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與患者的組織接觸而無(wú)過度 毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相符且對(duì)于其所期望的 用途是有效的。
[0101] 藥物制劑可以每單位劑量含預(yù)設(shè)量活性成分的單位劑型來(lái)提供。劑量水平為約 0.0 l至約250毫克/千克（〃mg/kg〃）體重/天，優(yōu)選為約0. 05至約lOOmg/kg體重/天的 本發(fā)明化合物是預(yù)防和治療疾病的單一療法中的典型劑量。通常，本發(fā)明的藥物組合物將 每天給藥約1至約5次，或以連續(xù)輸注方式給藥。上述給藥可用作長(zhǎng)期或短期療法?？膳c 載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將取決于所治療的病狀、病狀的嚴(yán)重度、給 藥時(shí)間、給藥途徑、所用化合物的排泄率、治療持續(xù)時(shí)間及患者的年齡、性別、體重和健康狀 況而變化。優(yōu)選的單位劑量制劑為含上述日劑量或亞劑量或它們的適當(dāng)部分活性成分的制 劑。可用基本上小于化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此后，以小增量增加劑量直至達(dá) 到該情況下的最佳效果。通常，化合物最適宜以一般提供有效結(jié)果而不引起任何不利或有 害副作用的濃度水平來(lái)給藥。
[0102] 當(dāng)本發(fā)明組合物包含本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療性或預(yù)防性藥劑的組 合時(shí)，在單一療法方案中，所述化合物與所述其它藥劑通常都以通常所給藥劑量的約10 % 至150%且優(yōu)選約10%至80%的劑量水平來(lái)提供。
[0103] 本發(fā)明化合物可與一種或多種其它治療性或預(yù)防性藥劑組合給藥。例如，當(dāng)用于 治療疼痛時(shí)，可能的其它藥劑包括免疫抑制劑、抗炎劑和/或用于治療疼痛的其它藥劑。
[0104] 適用于本發(fā)明的方法和組合物的免疫抑制劑包括本領(lǐng)域中已知的免疫抑制劑。 實(shí)例包括氨基蝶呤（aminopterin)、硫唑噪呤（azathioprine)、環(huán)孢素（cyclosporin A)、 D-青霉胺（D-penicillamine)、金鹽（gold salts)、輕氯喹（hydroxychloroquine)、來(lái) 氣米特（Ieflunomide)、甲氨蝶呤（methotrexate)、米諾環(huán)素（minocycline)、雷帕霉素 (rapamycin)、柳氮橫吡啶（sulfasalazine)、他克莫司（tacrolimus) (FK506)和它們的藥 用鹽。具體的免疫抑制劑為甲氨蝶呤。
[0105]免疫抑制劑的其它實(shí)例包括抗-TNF抗體，例如阿達(dá)木單抗（adalimumab)、賽妥珠 單抗（certolizumab pegol)、依那西普（etanercept)和英利昔單抗（infliximab)。其它 免疫抑制劑包括白介素-1阻斷劑，例如阿那白滯素（anakinra)。其它免疫抑制劑包括抗-B 細(xì)胞（CD20)抗體，例如利妥昔單抗（rituximab)。其它免疫抑制劑包括T細(xì)胞活化阻斷劑， 例如阿巴西普（abatacept)。
[0106] 其它免疫抑制劑包括肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，例如嗎替麥考酚酯 (mycophenolate mofetil) (CellCept?)和霉酸酸（mycophenolic acid) (Myfortic?)。
[0107] 適用于本發(fā)明的方法和組合物的抗炎性藥物包括本領(lǐng)域中已知的抗炎性藥 物。實(shí)例包括糖皮質(zhì)激素（glucocortiCOid)和NSAID。糖皮質(zhì)激素的實(shí)例包括醛 固酮（aldosterone)、倍氯米松（beclometasone)、倍他米松（betamethasone)、皮質(zhì) 酮（cortisone)、脫氧皮質(zhì)酮（deoxycorticosterone)、地塞米松（dexamethasone)、 氟氫可的松（fludrocortisones)、氫化可的松（hydrocortisone)、甲基潑尼松龍 (methylprednisolone)、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、曲安西龍 (triamcinolone)和它們的藥用鹽。
[0108]NSAID的實(shí)例包括水楊酸鹽類（例如，阿司匹林（aspirin)、阿莫西林 (amoxiprin)、貝諾酯（benorilate)、7義楊酉愛膽喊儀（choline magnesium salicylate)、 二氟尼柳（diflunisal)、法斯拉胺（faislamine)、水楊酸甲酯（methyl salicylate)、 水楊酸鎂（magnesium salicylate)、雙水楊酸酯（salicyl salicylate)和它們的藥用 鹽）、芳基烷酸類（例如，雙氯芬酸（diclofenac)、醋氯芬酸（aceclofenac)、阿西美辛 (acemetacin)、溴芬酸（bromfenac)、依托度酸（etodolac)、吲噪美辛（indometacin)、萘 丁美酮（nabumetone)、舒林酸（sulindac)、托美丁（tolmetin)和它們的藥用鹽）、芳基 丙酸類（例如，布洛芬（ibuprofen)、卡洛芬（carprofen)、芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、氣比洛芬（flurbiprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、酮洛酸（ketorolac)、洛 索洛芬（Ioxoprofen)、萘普生（naproxen)、奧沙普嗪（oxaprozin)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)、舒洛芬（suprofen)和它們的藥用鹽）、芳基鄰氨基苯甲酸類（例如，甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)和它們的藥用鹽）、吡唑燒衍生物類 (例如，阿扎丙宗（azapropazone)、安乃近（metamizole)、輕布宗（oxyphenbutazone)、苯基 丁