FSI， 升溫至100°C并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時；
[0044] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，向其中加入體積比為1:1的乙酸乙 酯和去離子水的混合液，充分振蕩，靜置分層，分出有機相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3 次，合并所有的有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘留物過200-300目硅膠柱色譜， 以等體積比的丙酮和二氯甲烷混合液作為淋洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 97. 3%〇
[0045] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) : 8 8. 47 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 8. 35 (d, J = 7. 9Hz, 2H)，7. 94 (d, J = 8. 7Hz, 2H)，7. 86 (t, J = 7. 9Hz, 1H)。
[0046] 實施例4
[0047]
[0048] 在氮氣氛圍和室溫下，向適量有機溶劑（為1，4-二氧六環(huán)與PEG-200的等體積 混合物）中加入IOOmmol上式⑴化合物、180mmol上式（II)化合物、4mmol催化劑（為 lmmol NiCl2 (PPh3) 2與 3mmol CuOTf 的混合物）、12mmol 配體 LI 和 15mmol 活化劑 NFSI，升 溫至85°C并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時；
[0049] 反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)混合物自然冷卻至室溫，向其中加入體積比為1:1的乙酸乙 酯和去離子水的混合液，充分振蕩，靜置分層，分出有機相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3 次，合并所有的有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，殘留物過200-300目硅膠柱色譜， 以等體積比的丙酮和二氯甲烷混合液作為淋洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為 97. 8%〇
[0050] 1H NMR(DMS0-d6, 400MHz) :8 8.35 (d, J = 7. 9Hz, 2H) , 8. 22 (t, J = I. 4Hz, 1H),8. 11 (dt, J = 7. 9Hz, I. 3Hz, 1H),8. 02 (dt, J = 7. 9Hz, I. 2Hz, 1H),7. 83-7. 88 (m, 2H)〇
[0051] 實施例 5-20
[0052] 實施例5-8 :除將催化劑中的NiCl2 (PPh3)2替換為NiCl 2 (PCy3)2外，其它操作均不 變，從而重復(fù)進行了實施例1-4,得到實施例5-8。
[0053] 實施例9-12 :除將催化劑中的NiCl2 (PPh3)2替換為Ni (acac) 2外，其它操作均不 變，從而重復(fù)進行了實施例1_4,得到實施例9_12。
[0054] 實施例13-16:除將催化劑替換為用量為原來兩重組分的總用量的單一組分 NiCl 2 (PPh3)2外，從而重復(fù)進彳丁了實施例1_4,得到實施例13_16。
[0055] 實施例17-20 :除將催化劑替換為用量為原來兩重組分的總用量的單一組分 CuOTf?外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4,得到實施例17-20。
[0056] 結(jié)果見下表1。
[0057] 表 1
[0058]
[0059] "一"表示不添加。
[0060]由上表1數(shù)據(jù)可見，當(dāng)單獨使用NiCl2 (PPh3)2或CuOTf作為唯一的催化劑時，產(chǎn)物 產(chǎn)率有顯著降低，尤其是CuOTf?急劇降低，已經(jīng)失去了工業(yè)化研究的意義。而使用其它有機 鎳化合物時，產(chǎn)率也有著顯著的降低。所有的這些均證明了只有同時使用NiCl2(PPh 3)2與 CuOTf?的雙組分催化劑時，才能取得實施例1-4的優(yōu)異技術(shù)效果。
[0061] 實施例 21-36
[0062] 實施例21-24 :除將配體Ll替換為L2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施 例1-4,得到實施例21-24。
[0063] 實施例25-28 :除將配體Ll替換為L3外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施 例1-4,得到實施例25-28。
[0064] 實施例29-32 :除將配體Ll替換為L4外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施 例1-4,得到實施例29-32。
[0065] 實施例33-36 :除將配體Ll省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4， 得到實施例33-36。
[0066] 結(jié)果見下表2。
[0067] 表 2
[0068]
[0069] 由上表2數(shù)據(jù)可見，在配體L1-L4中，Ll具有最好的效果，其它配體的產(chǎn)率均有著 顯著的降低。而當(dāng)不使用任何配體時，產(chǎn)率降低最為明顯，但與配體L2、L4相差不大，這證 明配體L2、L4對反應(yīng)沒有起到顯著的正面促進作用。
[0070] 實施例 37-44
[0071] 實施例37-40 :除將活化劑替換為N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽外，其它操作均 不變，從而重復(fù)進彳丁了實施例1_4,得到實施例37_40。
[0072] 實施例41-44 :除將活化劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例 1_4,得到實施例41-44。
[0073] 結(jié)果見下表3。
[0074] 表 3
[0075]
[0076] 由上表3數(shù)據(jù)可見，當(dāng)省略掉活化劑NFSI時，產(chǎn)物產(chǎn)率有急劇降低，這證明NFSI 具有顯著的活化效果（由于式（II)化合物中的兩個-CN，導(dǎo)致中間的苯環(huán)C原子電子云密 度較大而較難反應(yīng)），而N-磺酸丁基吡啶對甲苯磺酸鹽的活化效果要有明顯的降低。
[0077] 實施例 45-53
[0078] 除將有機溶劑由1，4-二氧六環(huán)和PEG-200的混合物替換為如下的單一溶劑外，其 它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4,得到實施例45-，所使用的組分、對應(yīng)實施例和 產(chǎn)物產(chǎn)率見下表4。
[0079] 表 4
[0080]
[0081] 由此可見，當(dāng)使用單一溶劑時，產(chǎn)率均有明顯的降低，即便是單獨使用1，4-二氧 六環(huán)或PEG-200時，產(chǎn)率也顯著低于兩者混合物時的產(chǎn)率，這證明1，4-二氧六環(huán)與PEG-200 的復(fù)合有機溶劑具有最好的效果。
[0082] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種二氰基取代聯(lián)苯類化合物的合成方法，所述方法通 過催化劑、配體、活化劑和有機溶劑的選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機 化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
[0083] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的 保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種下式（III)所示二氰基取代聯(lián)苯類化合物的合成方法，所述方法包括：在氮氣 氛圍和室溫下，向有機溶劑中加入下式（I)化合物、下式（II)化合物、催化劑、配體和活化 劑，升溫至80-KKTC并攪拌反應(yīng)6-8小時，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理，而得到所述式（III)化合 物，其中，R選自H、烷氧基、硝基或氰基。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：，所述催化劑為有機鎳化合物與 CuOTf(三氟甲磺酸亞銅）的混合物，其中，有機鎳化合物與CuOTf(三氟甲磺酸亞銅）的摩 爾比為1:2-3。3. 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有機鎳化合物為二（三苯基膦）氯 化鎳（NiCl2(PPh3)2)、二（三環(huán)己基膦）氯化鎳（NiCl2(PCy3)2)或乙酰丙酮鎳（Ni(acac)2) 中的任意一種，最優(yōu)選為NiCl2 (PPh3) 2。4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于：所述配體為下式L1-L4中的 任意一種，最優(yōu)選為L1。5. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于：所述活化劑為N-磺酸丁基吡 啶對甲苯磺酸鹽或N-氟代雙苯磺酰胺（NFSI)，最優(yōu)選為NFSI。6. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑為DMF(N，N-二 甲基甲酰胺）、DMS0(二甲基亞砜）、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、苯、二甲苯、乙醇、乙腈、聚乙二醇 200 (PEG-200)中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)與PEG-200的等 體積混合物。7. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式⑴化合物與式（II) 化合物的摩爾比為1:1. 5-2。8. 如權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與催化劑 的摩爾比為1:0. 03-0. 06。9. 如權(quán)利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與配體的 摩爾比為1:0. 1-0. 2。10. 如權(quán)利要求1-9任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物與活化劑 的摩爾比為1:0. 1-0. 16。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種下式(III)所示二氰基取代聯(lián)苯類化合物的合成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍和室溫下，向有機溶劑中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化劑、配體和活化劑，升溫至80-100℃并攪拌反應(yīng)6-8小時，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理，而得到所述式(III)化合物，其中，R選自H、C1-C6烷氧基、硝基或氰基。所述方法通過催化劑、配體、活化劑和有機溶劑的選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【IPC分類】C07C255/51, C07C253/30, C07C255/54
【公開號】CN105085320
【申請?zhí)枴緾N201510566364
【發(fā)明人】李強
【申請人】李強
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月8日