mogel或者玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterotes;助流劑，例如膠 態(tài)二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或者糖精；或者調(diào)味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或者桔子香 精。
[0148] 適合于注射的藥用組合物包括無菌水溶液（其中具有水溶性）或者分散體，以及 用于臨時制備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。適合于靜脈注射給藥的載體包括生理 鹽水、抑菌水、CremophorELTM(BASF,Parsippany,NJ)或者磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)。載體在 制備和存儲條件下應(yīng)該處于穩(wěn)定狀態(tài)，并且對于微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用是防腐 的。該載體可為溶劑或者分散介質(zhì)，包括例如，水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液態(tài) 聚乙二醇）以及其適合的混合物。例如，通過采用例如卵磷脂涂層，，通過在分散的情形下 維持所需的粒徑，也可通過表面活性劑，來維持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。許多情況下，優(yōu)選地組合物 中可包括有等滲劑，例如糖、甘露醇和山梨糖醇等多元醇以及氯化鈉。通過在組合物中包含 延遲吸收的藥劑（例如，單硬脂酸鋁和明膠）可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物的吸收的延長。
[0149] 通過將適合溶劑中的所需量的活性化合物與所需要的上述列舉的一種成分或者 多種成分的組合物相混合，然后過濾滅菌，可以制備無菌注射溶液。一般情況下，通過將活 性化合物混合至無菌介質(zhì)中來制備分散體，所述無菌介質(zhì)包含有基礎(chǔ)（basic)分散介質(zhì)以 及上述列舉的成分中所需的其他成分。在無菌粉末用來制備無菌可注射溶液的情況下，制 備方法包括真空干燥和冷凍干燥生成活性成分的粉末加上得自之前經(jīng)過無菌過濾的溶液 的任何其他所需成分。
[0150] 適合關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的劑型可以是藥物的無菌含水制劑形式，該藥物可為微晶形式， 例如，含水微晶懸浮液形式。脂質(zhì)體劑型或者可生物降解的聚合物系統(tǒng)也可用于呈現(xiàn)既可 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥，也可眼睛給藥的藥物。
[0151] 適合局部給藥（其中包括眼部治療）的劑型包括液體制劑或者半液體制劑，例如 搽劑、洗液、凝膠、敷劑、水包油或油包水乳劑如乳膏、軟膏或糊劑；或者溶液或者懸浮液，例 如滴劑?？赏ㄟ^采用皮膚上可接受的載體（例如洗劑、乳膏、軟膏或者肥皂）來分散藥物， 進(jìn)而制備用于皮膚表面的局部給藥的劑型。能夠在皮膚上形成薄膜或?qū)觼砭植渴┯貌⑶曳?止脫掉的載體是有用的。用于內(nèi)部組織表面的局部給藥的藥物可分散在液體組織粘合劑或 其他已知的能夠增強(qiáng)組織表面吸收的物質(zhì)中。例如，羥丙基纖維素或者纖維蛋白原/凝血 酶溶液可用來實(shí)現(xiàn)更有益的效果。此外，可以采用組織覆蓋溶液，例如含膠質(zhì)的劑型。
[0152] 對于吸入治療來說，吸入的粉末（自行推進(jìn)或者噴霧劑型）可以采用噴霧罐 (spraycan)、噴霧器（nebulizer)或者霧化器（atomizer)進(jìn)行配藥。此類劑型的形式可為 通過粉末吸入裝置而用于肺部給藥的細(xì)粉或者自行推進(jìn)粉末分配劑型。在自行推進(jìn)的溶液 和噴霧劑型的情況下，可通過選擇具有所需噴霧特性（即，能夠生成具有所需粒徑的噴霧） 的閥或者通過混合控制粒徑的活性成分為懸浮粉末，來實(shí)現(xiàn)該效果。對于吸入給藥來說，化 合物也可通過受壓容器或者包含有適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)物（例如，二氧化碳等氣體）的分配器或者 噴霧器，以氣霧劑噴霧的形式進(jìn)行給藥。
[0153] 可通過經(jīng)粘膜或者經(jīng)皮膚的方式來實(shí)現(xiàn)全身給藥。經(jīng)粘膜或者經(jīng)皮膚給藥時，劑 型中要采用適合于透過障礙的滲透劑。此類滲透劑一般在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，其包括，例 如，用于經(jīng)粘膜給藥的清潔劑和膽汁鹽。通過采用鼻噴霧劑或者栓劑，可實(shí)現(xiàn)經(jīng)粘膜給藥。 經(jīng)皮膚給藥時，通常將活性化合物配制成本領(lǐng)域內(nèi)已知的軟膏、藥膏、凝膠或者乳膏。
[0154] 活性化合物可與有保護(hù)化合物免于被快速清除出身體的載體來制備，例如控釋劑 型，其中包括植入物和微膠囊化的傳輸系統(tǒng)?？刹捎每缮锝到獾摹⑸锵嗳莸木酆衔?， 例如乙稀乙酸乙稀酯（ethylenevinylacetate)、聚酐類（polyanhydrides)、聚乙醇酸(polyglycolicacid)、膠原、多正酯類（polyorthoesters)和聚乳酸（polylacticacid)。 用于制備此類劑型的方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。脂質(zhì)體懸浮液也可用作藥 學(xué)上可接受的載體。這些可根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來進(jìn)行制備，例如，美國專利 No. 4, 522, 811中描述的方法。
[0155] 為了方便給藥以及劑型的均勻度，可以以劑量單位形式來配制口服或非經(jīng)腸道組 合物。劑量單位形式是指以單位劑量適合于治療對象的物理離散單位；各單位包含有預(yù)定 量的活性化合物，其經(jīng)過計算能夠與所要求的藥用載體一起實(shí)現(xiàn)所期望的治療效果。本發(fā) 明單元劑量形式的規(guī)格直接取決于活性化合物的獨(dú)特特性和要實(shí)現(xiàn)的治療效果，以及本領(lǐng) 域內(nèi)配制此類用于個體治療的活性化合物的固有限制。此外，給藥可通過丸藥的定期注射 來實(shí)現(xiàn)，或者可借助外部儲蓄器（例如，靜脈注射袋），通過靜脈注射、肌肉注射或者腹膜內(nèi) 給藥來變得更加具有連續(xù)性。
[0156] 當(dāng)期望附著于組織表面，組合物可包含分散于纖維蛋白原_凝血酶組合物或者其 他生物粘合劑中的藥物。然后化合物可涂抹、噴灑或者施用于期望的組織表面上?；蛘咚?物還可以配制來用于人類或者其他哺乳動物的具有有效量的非經(jīng)腸道或口服給藥，例如有 效量是為目標(biāo)組織提供適合藥物濃度，進(jìn)而有足夠的時間產(chǎn)生期望的效果。
[0157] 當(dāng)活性化合物被用作移植程序的一部分，它可以在移除捐贈者的組織或者器官 之前，提供給將要移植的活性組織或者器官?；衔锟商峁┙o捐贈者宿主。替代地或此 外，器官或者活性組織一旦從捐贈者身上移除下來，就可以放入含有活性化合物的保存溶 液中。在各種情況下，活性化合物可以直接通過注射來施用于期望的組織，或者可采用本 文所述的和/或本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法和劑型，以口服給藥或者非經(jīng)腸道給藥的方式， 進(jìn)行系統(tǒng)地提供。當(dāng)在藥物包含有一部分組織或者器官保存溶液時，任何市面可獲得的 保存溶液都能實(shí)現(xiàn)更加有益的效果。例如，本領(lǐng)域內(nèi)已知的適用溶液包括Collins溶液、 Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液以及乳酸林格氏溶液（lactatedRinger's solution)〇
[0158] 可以結(jié)合本發(fā)明的方法將藥物遺傳學(xué)（即，個體的基因型與該個體對外來化合物 或者藥物的響應(yīng)之間關(guān)系的研究）加以考慮。治療藥劑的新陳代謝差異可通過改變藥理活 性藥物的劑量與其血液濃度之間的關(guān)系，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性或者治療失敗。因此，內(nèi)科醫(yī) 生或者臨床醫(yī)生可考慮將得自相關(guān)藥物遺傳學(xué)研究的知識用于確定是否給藥以及是否調(diào) 整藥物的劑量和/或最佳治療方案。
[0159] -般情況下，活性化合物的有效劑量的范圍為按照體重每日約0. 1至約IOOmg/ kg，更優(yōu)選地為按照體重每日約I. 0至約50mg/kg。給藥量也多半取決于以下可變因素，例 如手術(shù)類型或者侵入性醫(yī)療程序、患者的整體健康狀況、施用化合物的相對生物藥效、藥物 劑型、劑型中賦形劑的存在及類型以及給藥途徑。此外，應(yīng)當(dāng)理解的是，可將首次給藥劑量 增加來超過上述的較高水平，以便迅速地達(dá)到期望的血藥水平或者組織水平，或者首次劑 量也可小于最優(yōu)值。
[0160] 活性化合物的不受限制的劑量包括每劑約0. 1至約1500mg。可配制為單位劑量 進(jìn)而能方便地對患者給藥的劑量的不受限實(shí)例包括有：約25mg、約50mg、約75mg、約lOOmg、 約 125mg、約 150mg、約 175mg、約 200mg、約 225mg、約 250mg、約 275mg、約 300mg、約 325、約 350mg、約 375mg、約 400mg、約 425mg、約 450mg、約 475mg、約 500mg、約 525mg、約 550mg、約 575mg、約 600mg、約 625mg、約 650mg、約 675mg約 700mg、約 725mg、約 750mg、約 775mg、約 800mg、約 825mg、約 850mg、約 875mg、約 900mg、約 925mg、約 950mg、約 975mg、約lOOOmg、約 1025mg、約 1050、mg、約 1075mg、約llOOmg、約 1125mg、約 1150mg、約 1175mg、約 1200mg、約 1225mg、約 1250mg、約 1275mg、約 1300mg、約 1325mg、約 1350mg、約 1375mg、約 1400mg、約 1425mg、約1450mg、約1475mg以及約1500mg。前述劑量可用于根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行本發(fā) 明的化合物的給藥。
[0161] 正如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解，一般情況下，當(dāng)描述的是藥物活性劑量時，給 出的劑量是基于母體或者活性部分。因此，如果采用的是母體或者活性部分的鹽、水合物或 者其他形式，那么即使提及的劑量仍然是基于母體或者活性部分，也需要相應(yīng)地調(diào)整該化 合物的重量。作為不受限的實(shí)例，如果感興趣的母體或者活性部分是分子量為250的一元 羧酸以及期望將該酸的單鈉鹽在相同的劑量進(jìn)行施用，那么需要進(jìn)行調(diào)整，確認(rèn)單鈉鹽的 分子量大約為272 (即，減去IH或者1.008原子質(zhì)量單位以及加上INa或者22. 99原子質(zhì) 量單位）。因此，250mg劑量的母體或者活性化合物將對應(yīng)于272mg的單鈉鹽，其也會傳遞 250mg的母體或者活性化合物。換言之，約272mg的單鈉鹽將等價于250mg的母體或者活性 化合物。
[0162] 除非特別指明，本文采用的所有百分比和比率都是按重量計算。二聚物雜質(zhì)的百 分比是基于面積百分比，通常是由分析性高效液相色譜進(jìn)行量化。
[0163] 在全部描述中，將組合物描述為具有、包括或者包含特定組分時，還應(yīng)預(yù)期到，組 合物還實(shí)質(zhì)上由，或者還由列舉的組分構(gòu)成。同樣地，將方法或者工藝描述為具有、包括或 者包含特定工藝步驟時，工藝實(shí)質(zhì)上還由，或者還由列舉的處理步驟構(gòu)成。此外，應(yīng)當(dāng)理解 的是，只要本發(fā)明仍然是可操作的，那么步驟的順序或者執(zhí)行特定行為的順序都是無關(guān)緊 要的。再者，可以同時執(zhí)行兩個或者多個步驟或行為。
[0164] 制劑實(shí)例
[0165] 靜脈注射給藥的制劑
[0166]
[0167] 用于靜脈注射給藥的該制劑是這樣配制的：加熱注射用水至約60°C，然后，加入 檸檬酸鈉、檸檬酸和葡萄糖并進(jìn)行攪拌，直至溶解。將抗菌化合物的溶液或者含水漿液加入 至先前的混合物并進(jìn)行攪拌，直至溶解。攪拌下將混合物冷卻至25°C。測量pH值，必要時 并進(jìn)行調(diào)整。最后將此混合物加至期望的體積，必要時添加注射用水?；旌衔镞M(jìn)行過濾、裝 入期望容器（小瓶、注射器、輸液容器等）、包裝并最終進(jìn)行濕熱滅菌。
[0168] 制劑可用于患者的靜脈注射給藥，采用丸劑或者輸注。
[0169] 口服給藥的片劑
[0170]
[0171] 抗菌化合物（任何化合物等價于期望的輸送強(qiáng)度，例如每片50至1500mg))預(yù)先 在帶式混合器（ribbonblender)中與1/3量的微晶纖維素NF和1/2量的無水乳糖NF在 20RPM的轉(zhuǎn)速下混合5分鐘。將剩余2/3量的微晶纖維素NF和剩余1/2量的無水乳糖NF 加入至該預(yù)混物中。在20RPM的轉(zhuǎn)速下混合10分鐘。將交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入至該混 合粉末中并在20RPM的轉(zhuǎn)速下混合5分鐘。最后，將硬脂酸鎂過90目篩網(wǎng)加入至混合物中 并在20RPM的轉(zhuǎn)速下再混合5分鐘。壓縮該潤滑后的混合物得到含有500mg活性成分的片 劑。
[0172] 這些片劑可用于患者的口服給藥。
[0173] 引用方式的并入
[0174] 本文所涉及的各專利文件的全部公開內(nèi)容，包括更正證明書、專利申請文件、科學(xué) 論文、政府報告、網(wǎng)頁以及其他參考將以引用的方式并入，以實(shí)現(xiàn)所有目的。假如在術(shù)語上 有沖突時，以當(dāng)前說明書為準(zhǔn)。
[0175] 等同技術(shù)
[0176] 在不脫離本發(fā)明的精神或者本質(zhì)特征的情況下，本發(fā)明可包含其他特別的形式。 因此，從各個方面看前述實(shí)施例都是示意性的，并不限制在此所述的本發(fā)明。因此，本發(fā)明 的保護(hù)范圍不是通過前述描述，而是通過附加的權(quán)利要求書進(jìn)行指定，并且所有等同于權(quán) 利要求書的意義和范圍的變化都應(yīng)包含在其中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，其包含喹諾酮化合物1-(6-氨基-3, 5-二氟吡 啶-2-基）-8-氯-6-氟-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或者 其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其具有低于約0. 40 %的化合物1-氨基-3-(氮雜環(huán)丁烷-3-基 氧基）-2_丙醇-二（N，N' -喹諾酮羧酸），或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物為工業(yè)規(guī)模組合物。3. -種制備權(quán)利要求1所述喹諾酮化合物的工藝，包括以下步驟：將脫氯喹諾酮化合 物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與氯化劑和硫酸進(jìn)行反應(yīng)，其中所述硫酸與脫氯喹諾酮或 者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的摩爾比為〇. 008至0. 012,其中所述反應(yīng)是在13°C至21°C的 溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，其中氯化劑與脫氯喹諾酮或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的摩爾比為1. 04 到 1. 07,其中所述氯化劑以30到75分鐘的速率被加入，其中所述脫氯喹諾酮化合物為 1- (6-氨基-3, 5-二氟吡啶-2-基）-6-氟-7- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其中所述氯化劑為N-氯代琥珀酰亞胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其中所述的工藝為工業(yè)規(guī)模的工藝。
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗感染化合物的合成領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及用作抗感染試劑的喹諾酮類化合物的合成。本發(fā)明包括一種制備喹諾酮化合物的工藝，其中，產(chǎn)生的喹諾酮二聚物雜質(zhì)低于約0.40％。
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN105001207
【申請?zhí)枴緾N201510401546
【發(fā)明人】羅杰·漢塞爾曼, 馬克斯韋爾·M·里夫, 格雷厄姆·約翰遜
【申請人】麥林塔醫(yī)療有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2009年9月23日
【公告號】CA2738236A1, CN102164912A, CN102164912B, EP2346855A2, EP2346855A4, US8497378, US8871938, US20120041208, US20140171648, WO2010036329A2, WO2010036329A3