基團(tuán)；R2表示羥基、低級烷氧基或者取代或未 被取代的氨基；R3表示氫原子或者鹵原子；R4表示氫原子或者鹵原子；R5表示鹵原子或者 任選取代的飽和環(huán)氨基；R6表示氫原子、鹵原子、硝基或者任選保護(hù)的氨基；X、Y和Z可 相同或者不同，并且分別表示氮原子、CH或者CR7(其中，R7表示低級烷基、鹵原子或者氰 基），其附帶條件是，X、Y和Z中的至少一個表示氮原子，以及W表示氮原子或者CR8 (其 中，R8表示氫原子、鹵原子或者低級烷基），其附帶條件是，當(dāng)R1表示氫原子、R2表示氨基、 R3和R4表不氟原子、R6表不氫原子、X表不氮原子、Y表不CR7(其中，R7表不氟原子）、 Z表示CH以及W為CRS(其中，R8表示氯原子）時(shí)，R5不為3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基 (3-hydroxyazetidine-l-yl);或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥（prodrug)。
[0074] 如前所述，當(dāng)R1為羧基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，其可為任何能相對輕易斷裂以生成對應(yīng)的游 離羧基的羧酸酯殘基。示例性的羧基保護(hù)基團(tuán)包括那些可在溫和條件下通過水解、催化 還原以及其他處理而消除的基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁 基、戊基、己基和庚基等低級烷基；例如乙烯基、稀丙基、1 _丙烯基、丁烯基、戊烯基、己稀 基和庚烯基等低級烯基；芳烷基（aralkyl)例如芐基；芳基例如苯基和萘基等；以及那些 可在體內(nèi)輕易地消除的基團(tuán)，低級燒酰氧基低級烷基（loweralkanoyloxyloweralkyl groups)例如乙酰氧基甲酯基和特戊酸氯甲酯基等；低級燒氧羰基氧低級烷基（lower alkoxycarbonyloxyloweralkyl)例如甲氧羰基氧基甲基和1-乙氧羰氧基乙基等；低級 烷氧基甲基例如甲氧基甲基等；內(nèi)酯基例如酞基（Phthalidyl);二-低級烷氨基低級烷 基如例如1-二甲氨基乙基；以及（5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊二烯-4-基）甲基 ((5-methyl-2-〇x〇-l, 3 -dioxole-4-yl)methyl)〇
[0075] 需要注意的是，為方便起見，有關(guān)吡酮酸衍生物化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，取代基R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J2、J3、W、X、Y、Z、e、f和g都在此進(jìn)行定義。
[0076] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生 物的工藝，其中，W為CR8 (CR8表示氫原子、鹵原子或者低級烷基）。
[0077] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生 物的工藝，其中，R5為下列通式（a)或（b)表示的基團(tuán)。
[0078]
[0079] 其中，A表示氧原子、硫原子或者NR9(其中R9表示氫原子或者低級烷基），e表示 3至5的數(shù)，f?表示1至3的數(shù)，g表示0至2的數(shù)，J1、J2和J3可相同或者不同，表示氫原 子、羥基、低級烷基、氣基低級烷基、氣基、低級燒氣基、低級烷氧基或者齒原子。
[0080]在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生 物的工藝，其中，R5為下列通式（a)表示的基團(tuán)。
[0081]
[0082]在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生 物的工藝，其中，通式（a)中的e為3或者4。
[0083]
[0084]在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生 物的工藝，其中，R1為氫原子；R2為氨基、低級烷氨基或者二-低級烷氨基；R3為鹵原子；R4 為鹵原子；R6為氫原子；X為氮原子；Y和Z為CH或者CR7 (其中R7為低級烷基或者鹵原子）； 以及W為CR8 (其中，R8為鹵原子或者低級烷基）。
[0085] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制備化學(xué)結(jié)構(gòu)為吡酮酸衍生物1的吡酮酸衍生 物的工藝，其中，R2為氨基；R3為氟原子；R4為氟原子；Y為CF;Z為CH;W為CR8 (其中，R8為 氯原子、溴原子或者甲基），以及通式（a)中的e為3。
[0086]
[0087] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種制備吡酮酸的工藝，其中所述吡酮酸對應(yīng)于下 列結(jié)構(gòu)式：
[0088]
[0089]或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或者前藥。前述吡酮酸也有公開的替代編 號名稱AbbottLaboratoriesABT-492，WakunagaPharmaceuticalCo. ,Ltd.WQ 3034,Rib-XPharmaceuticals,Inc.，RX-3341，USANdelafloxacin，同時(shí)也有化學(xué)名 I- (6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7- (3-羥基-I-氮雜環(huán) 丁烷）-4-氧-3-喹啉羧酸、1-(6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二 氫-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧-3-喹啉羧酸、3-喹啉羧酸，1- (6-氨基-3, 5-二 氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7- (3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷）-4-氧以及1- (6-氨 基-3, 5-二氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸。該化合物的羧酸形式對應(yīng)于CAS登記號為189279-58-1的化合物。此 外，上述引用的WO2006/042034公開了該化合物的D-山梨醇（D-glucitol)鹽【D-山梨 醇1-(6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜 環(huán)丁烷）-4-氧-3-喹啉羧化物（鹽）】以及該化合物D-山梨醇鹽的三水合物【D-山梨 醇1-(6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環(huán) 丁烷）-4-氧-3-喹啉羧化物（鹽）三水合物】。D-山梨醇鹽以及D-山梨醇鹽的三水合 物分別對應(yīng)于CAS登記號352458-37-8和883105-02-0。D-山梨醇對應(yīng)于CAS登記號 6284-40-8。冊2006/042034還公開了D-山梨醇鹽的結(jié)晶形態(tài)，特征為在約25°C時(shí)用Cu-Ka 輻射測量的粉末衍射圖樣，見WO2006/042034的圖1。D-山梨醇鹽三水化物的結(jié)晶形態(tài)， 特征為在約25°C時(shí)用Cu-Ka輻射測量的粉末衍射圖樣，見WO2006/042034的圖2。這些 山梨醇鹽可用于本發(fā)明。同樣參見A.R.Haightetal.，"SynthesisoftheQuinolone ABT-492:CrystallizationsforOptimalProcessing"，OrganicProcessResearch&Deve lopment(2006)，10(4)，751-756.
[0090] 術(shù)語"工業(yè)規(guī)模工藝"和"工業(yè)規(guī)模組合物"指的是一種工藝和組合物，其分別按 照至少約100克的單批次來操作或者制備。
[0091]Delafloxacin形成過程中二聚物雜質(zhì)的鑒別和抑制
[0092] 參見Hanselmann,R.等人的《Delafloxacin形成過程中二聚物雜質(zhì)的鑒別和抑 制》，OrganicProcessResearch&Development，vol. 13,pages54-59(2009)。
[0094]Delafloxacin為Rib-XPharmaceuticals,Inc?研制開發(fā)的 6_ 氣喹諾酮抗菌素。 在最初的放大制備delafloxacin時(shí)，倒數(shù)第二個氯化步驟產(chǎn)生了高達(dá)0. 43%的新型雜質(zhì)。 這被鑒定為delafloxacin的二聚加成物。隨后的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（designofexperiments，DoE) 應(yīng)用鑒別出了產(chǎn)生該雜質(zhì)的因素。實(shí)施從DoE得來的技術(shù)能可重現(xiàn)地把雜質(zhì)抑制到可接受 的水平。
[0095] 由于多重耐藥的細(xì)菌植株不斷出現(xiàn)，因此耐藥性已經(jīng)在公共衛(wèi)生領(lǐng)域內(nèi)受到 了越來越多的社區(qū)和醫(yī)院關(guān)注。參見（a)Cosgrove,S.E. ;Carmeli，Y.Clin.Infect. Dis. 2003, 36, 1433. (b)Seybold,U. ；Kourbatova,E.V. ；Johnson,J.G. ；Halvosa,S.J.； Wang，Y.F. ;King，M.D. ;Ray，S.M. ;Blumberg，H.M.Clin.Infect.Dis. 2006, 42, 647?以及 (c)Tenover,F.C；McDougal,L.K. ；Goering,R.V. ；Killgore,G. ；Projan,S.J. ；Patel,J. B. ；Dunman,P.M.J.Clin.Microbiol. 2006, 44, 108〇
[0096] 耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)在美國醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)被列為最頻繁地被隔離的病原，并且MRSA的發(fā) 生率從 1992 年的 35. 9 %增加到 2003 年的 64. 4%。參見Klevens,R.M. !Edwards,J.R.; Tenover,F.C；McDonald,L.C；Horan,T. ；Gaynes,R.Clin.Infect.Dis. 2006, 42, 389〇
[0097] 自從近40年前引入了萘啶酮酸（nalidixicacid)以來，喹諾酮抗菌素一 直在抗菌素中占據(jù)著突出的地位。尤其是6-氟喹諾酮（例如環(huán)丙沙星），其在感 染治療中的作用不斷增大，原因在于其應(yīng)用的廣譜性。參見（a)K.Clin.Microbiol. Infect.2004，10(Suppl.4)，10.W&(b)Emmerson，A.M.;Jones，A.M.J.Antimicrob. Chemother. 2003, 51 (Suppl.SI),13〇
[0098]Delafloxacin為具有抗革蘭氏陽性有機(jī)體包括甲氧西林易感的金黃色葡萄球菌 (methicillin-susceptibleSaureus)和MRSA的出色抗菌活性的6-氟喹諾酮抗菌素。當(dāng) 前它正處于II期臨床試驗(yàn)階段。Delafloxacin最初是由WakunagaPharmaceuticals和 AbbottLaboratories開發(fā)研制，隨后Rib-XPharmaceuticals,Inc被授予許可。
[0099]Delafloxacin的合成最初是按照AbbottLaboratories進(jìn)行（方案1)，其中的關(guān) 鍵步驟是在官能化的喹諾酮1(脫氯喹諾酮）的8位進(jìn)行選擇性氯化。參見（a)Haight，A. R. ；Ariman,S.Z. ；Barnes,D.M. ；Benz,N.J.；Gueffier,F.X. ；Henry,R.F. ；Hsu,M.C； Lee,E.C；Morin,L. ；Pearl,K.B. ；Peterson,M.J. ；Plata,D.J. ；ffillcox,D.R.Org.Process Res.Dev.2006,4,751.W&(b)Barnes，D.M.;Ch;ristesen，A.C;Engst;rom，K.M.;Haight，A. R. ；Hsu,M.C；Lee,E.C；Peterson,M.J. ；Plata,D.J. ；Raje,P.S. ；Stoner,E.J. ；Tedrow,J. S. ；ffagaw,S.Org.ProcessRes.Dev. 2006, 4, 803〇
[0100] 在該工藝中，I的溶液是在乙酸甲酯（MeOAc)和乙酸乙酯的混合物中在3. 5摩爾％ 的H2SO^存在下，采用NCS進(jìn)行氯化，從而得到2。隨后與KOH進(jìn)行溶劑交換和皂化，從而 得到3。與N-甲基-葡糖胺形成鹽之后，得到delafloxacin。
[0101] 方案I:delafloxacin的合成
[0102]
[0103] 盡管該工藝的實(shí)施取得了最初的成功，但我們也遇到了將該步驟放大的難題，原 因是分離3之后，由HPLC檢測到了在RRT為1. 60時(shí)達(dá)到0. 43面積％的新雜質(zhì)。另外，這 種新雜質(zhì)在最后形成鹽的期間難以清除。因此，我們決定啟動研究來鑒定該雜質(zhì)、了解其形 成方式以及抑制該雜質(zhì)的生成。
[0104] 結(jié)果和討論
[0105] 盡管采用制備HPLC進(jìn)行了多次分離這種新雜質(zhì)的嘗試，但是我們?nèi)匀粺o法實(shí)現(xiàn) 其分離，僅僅由HPLC-MS確定了其分子量為880Da。該雜質(zhì)所測得的分子量剛好是酸3的兩 倍，從而提出了是該化合物的二聚物衍生物。對氯化反應(yīng)底物的純度方面進(jìn)行仔細(xì)檢查并 不會檢測到任何可能類似于二聚物結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，因此，其形成歸因于氯化-水解的結(jié)果。將 可能在本步驟中形成的大量可能的二聚加合物加以考慮，其中包括4,其是斷裂一個分子的 3中的氮雜環(huán)丁烷部分以及隨后與第二分子中的羥基進(jìn)行反應(yīng)而形成。為了進(jìn)一步研究這 種可能性，我們進(jìn)行了 4的合成。
[0106] 方案2 :所述的雜質(zhì)4的逆合成
[0107]
[0108] 逆合成地（方案2)，分子4被容易地?cái)嚅_為適宜保護(hù)的氨基乙醇5和喹諾酮6 ; 后者為已知化合物。片段5可由購買所得的3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽7制備而得。見 (a)Yazaki,A. ；Niino,Y. ；0hshita,Y. ；Hirao,Y. ；Amano,H. ；Hayashi,N. ；Kuramoto,Y. PCTInt.Appl.TO9711068, 1997.CAN:126, 305587.W&(b)Yazaki，A.;Aoki，S.PCTInt. Appl.TO2001034595, 2001.CAN:134, 366811。
[0109] 因此，合成從7開始，其中氮由氨基甲酸芐酯進(jìn)行保護(hù)，以定量產(chǎn)率生成8。該加合 物與外消旋的3-氯-1，2-環(huán)氧丙烷進(jìn)行烷基化以得到9,產(chǎn)率為84%。9與氨的環(huán)氧開環(huán) 生成10,其在不進(jìn)行純化的情況下，與6進(jìn)行縮合以生成11，總產(chǎn)率為83%。在氫化條件 下，對Cbz基團(tuán)進(jìn)行去保護(hù)，進(jìn)而生成12,產(chǎn)率為93%。與6進(jìn)行二次縮合，進(jìn)而生成二聚 化合物13,產(chǎn)率為71 %。皂化之后，獲得推測的雜質(zhì)4,產(chǎn)率為98%。
[0110] 方案3:雜質(zhì)4的合成
[0111]
[0112] 得到了合成物4之后，delafloxacin受污染批次中的未知雜質(zhì)與合成物4之