專利名稱：：取代的喹諾酮類Ⅲ的制作方法取代的喹諾酮類HI本發(fā)明涉及取代的喹諾酮類化合物和它們的制備方法，以及它們在制備治療和/或預防疾病的藥物中的應用，特別是用作抗病毒劑的應用，所述抗病毒劑特別地針對巨細胞病毒。WO00/040561和US4,959,363描述具有針對皰疹病毒科病毒的活性的喹諾酮類。EP-A612731描述了喹諾酮類作為特別是針對HIV的抗病毒劑。WO02/009758，WO02/085886和WO03/050107要求保護作為廣譜抗生素的喹諾酮類。WO97/004775和WO97/004779描述喹諾酮類作為PDE4和TNFa的抑制劑，特別是用于治療消炎疾病，HIV和HCMV。EP-A276700描述了作為抗生素的8-氰基喹諾酮。WO02/026713描述了作為抗寄生蟲化合物的喹諾酮類。在市場上存在具有抗病毒活性的在結構上不同的藥劑，它們應用的廣泛程度由于明顯的副作用性質和可能的抗性的發(fā)展而受到嚴重局限。因此，需要用于更好和更有效治療的新的藥劑。因此，本發(fā)明的一個目的是提供具有相當?shù)幕蚋纳频目共《净钚缘男禄衔镆灾委熑撕蛣游镏械牟《靖腥拘约膊?。令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明中描述的取代的喹諾酮類具有抗病毒活性。本發(fā)明涉及下式的化合物其中R1表示氫，氟，氯或三氟甲基，R3表示卣素，羥基，C,-C4-垸氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示Q-C6-烷基或C3-CV環(huán)垸基，其中烷基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基,C,-CV烷氧基,CrQ-烷基氨基,C,-C6-烷基羰基和d-C6-垸氧羰基，禾口其中環(huán)垸基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基，Cr(V烷基,d-C6-垸氧基，d-CV烷基氨基，d-CV垸基羰基和C,-C6-垸氧羰基，或R3和R4,與它們連接的原子一起，通過下式的基團形成環(huán)I#o、CH3射*是與碳原子的連接位點，和#是與氮原子的連接位點，W和R8彼此獨立地表示鹵素，羥基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基C廣C3-烷基或C,-C3-烷氧基，和R9表示氫，鹵素，羥基氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,C,-Cy垸基或d-C3-烷氧基，或R8表示三氟甲氧基，和R7和W表示氫，R1Q表示下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>射*是與碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4上并且表示羥基，輕基羰基，氨基羰基，C,-C4-烷基，CrCr垸氧基羰基，03-(:6-環(huán)烷基氨基羰基或任選地羥基-取代的d-C6-烷基氨基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基選自由下列各項組成的組羥基，羥基羰基，氨基羰基,C,-Cr烷氧基羰基和2-氧代吡咯烷-l-基，R5和116彼此獨立地連接于位置3、4或5上并且彼此獨立地表示氫，羥基，甲基，或乙基，和Y表示亞甲基或氧原子，和它們的鹽，它們的溶劑合物和它們鹽的溶劑合物。本發(fā)明的化合物是式(I)和(Ia)的化合物及其鹽、其溶劑合物及所述鹽的溶劑合物；也是作為例示性實施方案的在下面列出的以及由式(I)和(Ia)所涵蓋的化合物，及其鹽，溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，如果下文所提及的和由式(I)和(Ia)所涵蓋的化合物還不是鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物。取決于它們的結構，本發(fā)明的化合物可以以立體異構型(對映異構體，非對映異構體)存在。因此，本發(fā)明涉及對映異構體或非對映異構體及其各自的混合物。從對映異構體和/或非對映異構體的這些混合物中，可以以已知方式分離立體異構純的組分。如果本發(fā)明的化合物可以以互變異構形式存在，本發(fā)明包括所有的互變異構形式。優(yōu)選用于本發(fā)明的目的的鹽是本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽。然而，本身不適合于藥用但是可以用于例如分離或純化本發(fā)明化合物的鹽也被包括在內。本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽包括無機酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸的鹽。本發(fā)明的化合物的生理可接受的鹽還包括常用的堿的鹽，諸如，作為實例，并且優(yōu)選地堿金屬鹽(例如，鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個碳原子的有機胺的銨鹽，所述有機胺諸如作為實例，并且優(yōu)選地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)已胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和膽堿。對于本發(fā)明的目的而言，溶劑合物指通過與溶劑分子的配位作用形成固體或液體狀態(tài)的復合物的本發(fā)明的化合物的那些形式。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中配位作用與水發(fā)生。本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物的藥物前體。術語"藥物前體"包含自身是生物學活性的化合物，或自身無活性但在體內存留期間轉化成本發(fā)明的化合物的化合物(例如，通過代謝或水解)。對于本發(fā)明的目的而言，除非另外指出，取代基具有下列含義烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、和烷基氨基羰基中的"烷基(alky鄰"烷基(alkvl)"表示直鏈或支鏈烷基原子團，其通常具有l(wèi)至6個，優(yōu)選地1至4個，更加優(yōu)選地1至3個碳原子，作為實例并且優(yōu)選地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正已基。Mfi^作為實例并且優(yōu)選地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正已氧基。烷基氨基表示具有一個或兩個烷基取代基(彼此獨立地選擇)的烷基氨基原子團，作為實例并且優(yōu)選地，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正已基氨基、AUV-二甲基氨基、A^V-二乙基氨基、M乙基-M甲基氨基、叢甲基-iV-正丙基氨基、A^異丙基-7V-正丙基氨基、iV-甲基-W-正丁基氨基、7V-叔-丁基-7V-甲基氨基、A^乙基-A^-正戊基氮基和7V-正己基-A^甲基氨基。CrC3-烷基氨基表示例如具有l(wèi)至3個碳原子的單烷基氨基原子團或每個烷基取代基具有l(wèi)至3個碳原子的二烷基氨基原子團。烷基羰基表示，作為實例并且優(yōu)選地乙?；捅；?。烷氧羰基表示，作為實例，并且優(yōu)選地，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正已氧基羰基。烷基氨基羰基表示具有1或2個垸基取代基(彼此獨立地選擇)的烷基氨基羰基原子團，作為實例并且優(yōu)選地甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，異丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，正戊基氨基羰基，正己基氨基羰基，AUV-二甲基氨基羰基，A^V-二乙基氨基羰基，7V-乙基-;V-甲基氨基羰基，A^甲基-A^-正丙基氨基羰基，M異丙基-7V-正丙基-氨基羰基，W-甲基-W-正丁基氨基羰基，iV-叔丁基-W-甲基氨基羰基，iV-乙基-iV-正戊基氨基羰基和從正已基-7V-甲基氨基羰基。CrC3-垸基氨基羰基表示例如具有1至3個碳原子的單烷基氨基羰基原子團或每個烷基取代基具有1至3個碳原子的二垸基氨基羰基原子團。環(huán)烷基表示通常具有3-8個，優(yōu)選地3-5個碳原子的環(huán)垸基基團。環(huán)烷基的優(yōu)選實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)垸基氨基羰基表示通過氨基羰基連接的、通常具有3-6個碳原子的環(huán)垸基。優(yōu)選的環(huán)烷基氨基羰基的實例包括環(huán)丙基氨基羰基，環(huán)丁基氨基羰基,環(huán)戊基氨基羰基和環(huán)已基氨基羰基。鹵素表示氟,氯，溴和碘，優(yōu)選氟和氯。在能夠代表R3和R4的基團的式中，與*或#相鄰的線條的端點并不表示碳原子或CH2基團，而是與W和R4所連接的原子形成的鍵的成分。在能夠代表111()的基團的式中，與*相鄰的線條的端點并不表示碳原子或CH2基團，而是與R"連接的原子形成的鍵的成分。優(yōu)選式(I)的那些化合物，其對應于下式R1表示氫，氟，氯或三氟甲基，R3表示鹵素，羥基，CrCr垸氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C,-CV烷基或C3-CV環(huán)烷基，其中垸基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基，CrC6-垸氧基，C,.C6-垸基氨基，C,-C6-烷基羰基和C,-Q-垸氧基羰基，和其中環(huán)烷基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵氣羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基，C,-Q-烷基,C,-C6-烷氧基，C,-C6-烷基氨基,CrC6-烷基羰基和C,-C6-垸氧基羰基，或R3和R4,與它們連接的原子一起，通過下式的基團形成環(huán)射*是與碳原子的連接位點，禾口#是與氮原子的連接位點，R7和RS彼此獨立地表示鹵素，羥基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,C廣C3-烷基或d-(V烷氧基，R1()表示下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>*是與碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4上并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基，C,-(V烷基或Ci-C4-垸氧基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基選自由下列各項組成的組羥基，羥基羰基，氨基羰基和d-Cr烷氧基羰基，R5和W彼此獨立地連接于位置3、4或5上并且彼此獨立地表示氫，羥基，甲基，或乙基，和Y表示亞甲基基團或氧原子，和它們的鹽，它們的溶劑合物和它們鹽的溶劑合物。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氫，氟或氯，R3表示鹵素，羥基，C,-Cr烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示d-CV烷基或CrC6-環(huán)烷基，其中垸基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基和C1-C4-院氧基，和其中環(huán)烷基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，C廣C4-'廣基禾口Ci-Cr'院氧基，或R3和R4,與它們連接的原子一起，通過下式的基團形成環(huán)射*是與碳原子的連接位點，和#是與氮原子的連接位點，R7和RS彼此獨立地表示鹵素，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C,-C3-烷基或C,-C3-烷氧基，R1Q表示下式的基團其中*是與碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4上并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基，d-CV烷基或C,-C4-烷氧基羰基，其中垸基被取代基所取代，其中所述取代基選自由下列各項組成的組羥基羰基和C,-C4-烷氧基羰基，R5和RM皮此獨立地連接于位置3,4或5上并且彼此獨立地表示氫，'羥基，甲基或乙基，禾口Y表示亞甲基基團或氧原子，和它們的鹽，它們的溶劑合物和它們鹽的溶劑合物.還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氫或氟，R3表示氯，羥基，甲氧基，乙氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示d-C4-烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基或環(huán)戊基，其中烷基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，三氟甲基和C廣C4-烷氧基，禾口其中環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)戊基可以被l-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基，或R3和R4,與它們連接的原子一起，通過下式的基團形成環(huán)其中*是與碳原子的連接位點，和#是與氮原子的連接位點，R7和RS彼此獨立地表示氯，溴，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基，Rie表示下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中*是碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4上并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基，甲基,乙基或d-C4-烷氧基羰基，其中甲棊和乙基被取代基所取代，其中所述取代基選自由下列各項組成的組羥基羰基和d-C4-垸氧基羰基，R5連接于位置3并且表示氫，羥基或甲基，R6連接于位置5并且表示氫，羥基或甲基，和Y表示亞甲基基團或氧原子，和它們的鹽，它們的溶劑合物和它們鹽的溶劑合物。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氟，R3表示氯，羥基，甲氧基，或乙氧基R4表示C,-C3-烷基，環(huán)丙基或環(huán)丁基，其中垸基可以被1-2個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組氟和三氟甲基，和其中環(huán)丙基和環(huán)丁基可以被1-3個氟取代基所取代，R7和RS彼此獨立地表示氯，三氟甲基，三氟甲氧基或甲基，RID表示下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>g中*是與碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基，甲基或乙基，其中甲基和乙基被羥基羰基取代基所取代，R5連接于位置3并且表示氫或甲基，R6連接于位置5并且表示氫或甲基，和Y表示亞甲基基團，和它們的鹽，它們的溶劑合物和它們鹽的溶劑合物.還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1表示氟.還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R2連接于位置3或4并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基或甲基，其中甲基被羥基羰基取代基所取代。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R2表示羥基羰基或羥基羰基甲基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示鹵素，羥基，C,-C3-烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示卣素，氰基，甲氧基,三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示鹵素，氰基，甲氧基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯，氰基，甲氧基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯，甲氧基，三氟甲基或二氟甲氧基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯或甲氧基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R3表示氯，羥基，甲氧基或乙氧基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中W表示環(huán)丙基或2-氟環(huán)丙-1-基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物其中R4表示2,2，2-三氟乙基，2,2-二氟乙基,2-氟乙基，l-氟丙-2-基或1，1,1-三氟丙-2-基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中W表示2，2，2-三氟乙基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中115和R6表示氫或甲基。還優(yōu)選式(I)的那些化合物，其中R7和R8彼此獨立地表示鹵素，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基或甲氧基，和R9表示氫或甲基。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R7表示氯或甲基和R8表示氯，三氟甲基或三氟甲氧基。還優(yōu)選式(I)的那些化合物，其中R9表示氫。還優(yōu)選式(I)和(Ia)的那些化合物，其中R1Q表示下式的基團其中*是與碳原子的連接位點。在原子團的各個組合和優(yōu)選組合中的具體指出的原子團的定義，不管對于所述原子團所指出的特定組合如何，根據需要也被另一組合的原子團的定義所替代。特別優(yōu)選兩個或更多上述優(yōu)選范圍的組合。本發(fā)明還涉及制備式(I)的化合物的方法，其中[A]使下式的化合物其中R'，R3，R4禾口Rl()具有上述指定的含義，與下式的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R7,R8和R9具有上述指定的含義或下式的化合物(IV),其中R、rS,RR7,118和R9具有上述指定的含義，與下式的化合物反應R10—H(V)，其中R1Q具有上述指定的含義，或將通過方法[A]或[B]形成并在原子團R1()中攜帶任意酯基團的化合物，與堿一起進行水解，形成相應的酸。(所述酯基團可以但不一定符合R^的定義)。方法[A]的反應通常在脫水劑存在的情況下，根據需要在堿存在的情況下，優(yōu)選地在-30。C到50。C溫度范圍內，在大氣壓下，在惰性溶劑中進行。惰性溶劑的實例包括鹵代烴諸如二氯甲烷或三氯甲烷，烴諸如苯，硝基甲烷，二噁烷，二甲基甲酰胺，或乙腈。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二氯甲烷或二甲基甲酰胺。堿的實例包括堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鹽，或有機堿諸如三烷基胺，例如三乙胺，vV-甲基嗎啉，iV-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺。本文的適合的脫水劑的實例包括碳二亞胺諸如^W'-二乙基-,WW'-二丙基-'-二異丙基--二環(huán)已基碳二亞胺,AK3-二甲基氨基異丙基)-^'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽@0<:),^-環(huán)已基碳二亞胺-^-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)或羰基化合物諸如羰二咪唑，或l，2-噁唑鐵((^201比111)化合物諸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鐵-3-硫酸鹽或2-叔-丁基-5-甲基異噁唑鎿高氯酸鹽，或?；被衔镏T如2-乙氧基-l-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑垸基)磷酰氯，或(9-(苯并三唑-l-基HV,A^',iV'-四甲基脲鏠六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-氧代-l-(2H)-吡啶基)-l，l,3,3-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽(TPTU)或CK7-氮雜苯并三唑-1-基)-^〃'-四甲基脲錄六氟磷酸鹽(HATU)，或l-羥基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-l-基氧基三-(二甲基氨基)六氟膦酸轔(BOP)，或苯并三唑-l-基氧基三(吡咯烷子基)六氟膦酸轔(PyBOP)，或iV-羥基琥珀酰亞胺，或這些與堿的混合物。優(yōu)選地，縮合用HATU,苯并三唑-l-基氧基三(吡咯垸子基)六氟膦酸鱗(PyBOP)或用EDC，在存在HOBt的情況下進行?；蛘?，根據方法[A]的反應可以通過式(II)中的酸的活化而發(fā)生，所述式(II)為?；然蚧旌萧?。方法[B]的反應可以通過A.DaSilva,M.DeAlmeida,V.DeSouza,M.Couri,Cwre"fMe力'"'加/C7zem/s^y(當代藥物化學)，2003,21-39中所述的方法進行。方法[C]的水解通常在堿存在的情況下，優(yōu)選地在-30。C到100。C溫度范圍內，在大氣壓下，在水或惰性溶劑或水與惰性溶劑的混合物中迸行。惰性溶劑的實例包括鹵代烴諸如二氯甲烷或三氯甲烷，烴諸如苯，或其它溶劑諸如硝基甲垸，二噁烷，甲醇，四氫呋喃，二甲基甲酰胺或乙腈。還可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選二噁垸，甲醇，四氫呋喃或二甲基甲酰胺。堿的實例包括堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。式(m)和(v)的化合物是已知的或可以通過己知方法由相應的起始物質合成。式(ii)的化合物是已知的或可以通過下式化合物。射R'，R3和R4具有上述指定的含義，與式(V)的化合物根據方法[B]反應而制備的。式(VI)的化合物，在適合時，在與式(V)的化合物反應之前，通過形成硼酯來活化羧酸基團。式(VI)的化合物是已知的或可以通過已知方法由相應的起始物質合成，如在A.DaSilva,M.DeAlmeida,V.DeSouza,M.Couri，C"/re"rMW/c/wa/C/ze脂;^少(當代藥物化學)，2003,/0,21-39中所述。式(iv)的化合物是已知的或可以通過將式(vi)的化合物與式(m)的化合物根據方法[A]反應來制備。本發(fā)明的化合物的制備可以通過下列合成方案說明。合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>1)S0C122)P-氨基丙烯酸酯3)R4-NH2本發(fā)明的化合物顯示未能預料的令人驚奇的效果范圍。它們顯示對皰疹病毒科的代表(皰疹病毒)，特別是對巨細胞病毒(CMV)，尤其是對人巨細胞病毒(HCMV)具有抗病毒活性。可以提及的作為實例的適應癥的范圍是1)在AIDS患者中治療和預防HCMV感染(視網膜炎、肺炎、腸胃感染)。2)在骨髓和器官移植患者中治療和預防巨細胞病毒感染，所述患者經常發(fā)展威脅生命的HCMV肺炎或腦炎，和胃腸道和全身性HCMV感染。3)在新生兒和嬰幼兒中治療和預防HCMV感染。4)在懷孕婦女中治療急性HCMV感染。5)在與癌癥和癌癥治療相關聯(lián)的免疫抑制患者中治療HCMV感染。6)治療HCMV-陽性的癌癥患者，目的是減少HCMV介導的腫瘤進展(參見，J.Cinatl，等，尸五MSM/cra&o/ogyiev/e鄉(xiāng)2004，28，59-77)。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防疾病，特別是病毒尤其是上述病毒的感染，以及由其導致的感染性疾病中的應用。病毒感染在下文意味著病毒的感染和由病毒感染所導致的疾病兩者。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的化合物用于治療和/或預防疾病、尤其是前述疾病的應用。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療和/或預防疾病，尤其是前述疾病。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地用于生產藥物，所述藥物適用于預防和/或治療皰疹病毒科的代表引起的感染，特別是巨細胞病毒感染，尤其是人巨細胞病毒的感染。本發(fā)明還涉及通過使用抗病毒有效量的本發(fā)明的化合物，治療和/或預防疾病，尤其是前述疾病的方法。本發(fā)明還涉及特別是用于治療和/或預防前述疾病的藥物，所述藥物包括本發(fā)明的至少一種化合物和至少一種或多種另外的活性成分?？梢宰鳛閷嵗峒安⑶覂?yōu)選的在所述組合中的適合的活性成分是抗病毒活性成分諸如纈更昔洛韋，更昔洛韋，阿昔洛韋，西多福韋或膦甲酸。本發(fā)明的化合物可以具有全身性和/或局部效果。出于該目的，它們可以以適合的方式進行施用，所述方式諸如，例如通過口服的、腸胃外的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、頰的、直腸的、皮膚的、透皮的、結膜的、耳的或局部的途徑，或作為植入物或斯滕特固定模(stent)。對于這些給藥途徑而言，本發(fā)明的化合物可以以適合的給藥形式進行施用。適合于口服給藥的是這樣的給藥形式，其按照現(xiàn)有技術發(fā)揮功能并且快速地和/或以改進的方式遞送本發(fā)明的化合物，并且其包括晶體形式和/或無定形形式和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物，諸如，例如片劑(未包被或包被的片劑，例如具有這樣的包衣，所述包衣對胃液具有抗性或延緩溶解或是不溶的并且控制本發(fā)明的化合物的釋放)，快速在口腔中崩解的片劑或薄膜/糯米紙囊劑，薄膜/凍干物(lyophilisates)，膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)，糖衣片劑，顆粒劑，微型藥片，粉末，乳劑，混懸劑，氣溶膠或溶液。腸胃外給藥的發(fā)生可以避免吸收步驟(例如，靜脈內、動脈內、心臟內、脊髓內或腰椎內)，或包含吸收(例如，肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適合于腸胃外給藥的給藥形式特別是，用于注射和輸注的，以溶液、混懸液、乳劑、凍干物或無菌粉末存在的制劑。適合于其它給藥途徑的實例為用于吸入的藥物形式(特別是粉末吸氣器，噴霧器)，滴鼻劑，溶液，噴霧劑；通過舌、舌下或頰施用的片劑，薄膜/糯米紙囊劑或膠囊；栓劑，用于眼和耳的制劑，陰道膠囊，水性混懸液(洗劑，振搖混合物)，親脂性混懸液，軟膏劑，乳膏劑，透皮治療系統(tǒng)，乳，糊劑，泡沫，撲粉，植入物或斯滕特固定模?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物轉化成為列出的給藥形式。其可以以本身已知的方式通過混合以惰性、非毒性的藥用的賦形劑來進行。這些賦形劑包括，特別是，載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑諸如抗壞血酸)，顏料(例如無機顏料諸如氧化鐵)或味道和/或氣味矯正劑。本發(fā)明還涉及這樣的藥物和將其用于前述目的的應用，所述藥物包括至少一種本發(fā)明的化合物、以及通常地一種或多種惰性、非毒性藥用的賦形劑。以約0.001到10mg/kg，優(yōu)選地約0.01到5mg/kg體重的靜脈內給藥量施用從而獲得有效效果通常被證明有利的，并且口服給藥所用的劑量是約0.01到25mg/kg，優(yōu)選地0.1到10mg/kg體重。然而，可能需要的是，當需要時偏離提及的量，這取決于體重、給藥途徑、對活性成分的個體反應、制劑的性質和在施用發(fā)生過程中的時間或間隔。因此，在某些情形中以少于前述最少量進行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必須超過提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推薦將這些分成一天內的多個單獨劑量。除非另外指出，在下述測試和實施例中的百分比數(shù)據是重量百分比；份是重量份。液體/液體溶液的溶劑比率、稀釋比率和濃縮數(shù)據在每種情形中都是基于體積。實施例化合物的產率的百分比數(shù)據是基于摩爾數(shù)的。A.實施例縮寫B(tài)OC叔丁氧基羰基CDC13氘氯仿DCI直接化學電離(在MS中)DIEAiV,iV-二異丙基乙胺DMSO二甲亞砜DMF^W-二甲基甲酰胺EDCAK3-二甲基氨基異丙基)-,-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EI電子碰撞電離(在MS中)ESI電霧化電離(在MS中)h小時HPLC高壓，高效液相色譜法HV高真空LC-MS偶聯(lián)液相色譜法-質譜法LDA二異丙基氨基化鋰min》牽中MS質譜法MTBE甲基叔丁醚NMR核磁共振波譜法Pd-C披鈀碳PyBOP1-苯并三唑基氧基三吡咯烷子基鱗六氟磷酸鹽RP-HPLC反相HPLCRT室溫Rt保留時間(在HPLC中)TFA三氟乙酸THF四氫呋喃一般的LC-MS和HPLC法方法1(LC-MS):儀器具有HPLC安捷倫系列1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexSynergi2|iHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脫劑A:ll水+0.5ml50%甲酸，洗脫劑B:ll乙腈+0.5m150。/。甲酸；梯度0.0min90%A>2.5min30%A3.0min5%A■>4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50°C;UV檢湖U:208-400nm.方法2(LC-MS):MS儀器類型MicromassZQ;HPLC儀器類型WatersAlliance2795;柱PhenomenexSynergi2juHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脫劑A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脫劑B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A^2.5min30%A+3.0min5%A^4.5min5%A;流速0.0min1ml/min，2,5min/3,0min/4,5min2ml/min;烘箱50。C;UV檢測210nm.方法3(LC-MS):MS儀器類型MicromassZQ;HPLC儀器類型HP1100系歹ij;UVDAD;柱PhenomenexSynergi2|iHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脫劑A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脫劑B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A^2.5min30%A■>3.0min50/oA+4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50。C;UV檢測210nm.方法4(LC-MS):儀器具有HPLC安捷倫系列1100的MicromassPlatformLCZ;柱Th函oHypersilGOLD3ja20mmx4mm;洗脫劑A:1l的水+0.5111150%甲酸，洗脫劑B:ll的乙腈+0.5ml的50。/。甲酸；梯度0.0min100%A^0.2min100%A2.9min30%A+3.1min10%A^5.5minl0%A;烘箱50。C;流速0.8ml/min;UV檢測210亂方法5(制備HPLC，甲酸)柱G腿-Sil1200DS腸4HE,10SNr.3331，250mmx30mm.洗脫劑A:在水中的0.1%的甲酸，洗脫劑B:乙腈；流速:50ml/min.程序0-3min:10%B;3-27min:梯度到95%.B;27-34min:95%B;34.01-38min:10%B.方法6(制備HPLC，鹽酸):柱Grom-Sil120ODS-4HE,10pm，SNr.3331,250mmx30mm.洗脫劑A:在水中的0.1%的鹽酸，洗脫劑B:乙腈；流速50ml/min.程序0-2min10%B，3-43min:梯度到100°/。B，43.01-45min:100%B.方法7(分析HPLC):儀器具有DAD檢測的HP1100;柱Kromasil100RP-18,60mmx2.1mm,3.5jum;洗脫劑A:5ml高氯酸(70%)/1水，洗脫劑B:乙腈；梯度0min2%B,0.5min2%B，4.5min90%B,9min90%B，9.2min2%B，10min2%B;流速0.75ml/min;柱溫30。C;UV檢測:210nm.方法8(分析HPLC):儀器具有DAD檢測的HP1100;柱Kromasil100RP-18,60mmx2.1mm,3,5|im;洗脫劑A:5ml高氯酸(70%)/1水，洗脫劑B:乙腈；梯度0min2%B,0.5min2%B，4.5min90%B,6,5min90%B,6.7min2%B，7.5min2%B;流速0.75ml/min;柱溫30°C;UV檢領!j:210將588mg(2.5mmol)的2-溴-4-氯苯甲酸和300mg的脲溶解在二氯甲烷/甲醇中，并將其在旋轉式蒸發(fā)儀上濃縮到364mg的氧化鋁(中性)上。將殘余物在微波中于150。C照射60分鐘。冷卻后，將殘余物與乙酸乙酯和水一起攪拌，過濾，并分離水相。將有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，在旋轉式蒸發(fā)儀上濃縮，接著在高真空下進行干燥。將所述產物(383mg，80%純，理論值的57%)在不經過另外的純化的情況下進一起始化合物實施例1A2-溴-4-氯芐腈步反應。'HNMR(300MHz,CDC13):5=7.72(d，1H),7.60(d，1H)，7.42(dd，1H)。實施例2A2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基三氟甲基磺酸酯在0°C下，在50ml的甲苯和50ml的30%的磷酸鉀水溶液中提供4.00g的2-氯-4-三氟甲氧基苯酚，將3.82ml的三氟甲烷磺酸酐緩慢加入，并將所述混合物在室溫攪拌1.5h。分離水相，并將有機相用水洗滌，通過硫酸鈉進行干燥并濃縮。將粗制產物(6.2g)在不經過純化的情況下，進一步反應生成實施例3A。實施例3A2-氯-4-(三氟甲氧基)芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將3.00g的實施例2A的化合物與2.04g的氰化鋅和1.00g的四(三苯膦)鈀一起在12ml的脫氣的DMF中溶解，并在氬氣下于120°C加熱該溶液2小時。在冷卻后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并用飽和的碳酸氫鈉溶液和接著用飽和的氯化鈉溶液將其振搖提取兩次。將有機相通過硫酸鈉干燥，并進行濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(環(huán)已烷/乙酸乙酯10:1)進行純化。獲得880mg(理論值的44%)標題化合物。'H麗R(300MHz,DMSO-d6):5=7.62(dd，1H),7.95(d,1H)，8.18(d,1H)。實施例4A2_甲基_4_(三氟甲氧基)苯甲酰胺將795mg(3.61mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸與4ml(54.8mmol)的亞硫酰氯和一滴DMF—起在回流下加熱30分鐘。冷卻后，將反應溶液緩慢逐滴加入到冰冷的濃縮的氨水溶液中。得到的沉淀物通過抽吸過濾來收集，置于30ml的水中，并在60°C攪拌1小時。將混合物冷卻，將所述固體通過過濾收集并在真空下干燥。產量:562mg(理論值的71%)LC-MS(方法2):Rt=1,61min.MS(ESI+):m/z=220(M+H)+NMR(400MHz,DMSO-d6):5=7.79(bs，1H)，7.42-7.50(m,2H)，7.19-7.28(m,2H)，2.39(s，3H)。實施例5A2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐胺在氬氣和冰冷卻下提供18.8ml(18.8mmol)的硼垸-THF-復合物(lM)。將823mg(3.76mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(實施例4A)在80ml的THF中的溶液逐滴加入，隨后將混合物在回流下攪拌8小時。在冰冷卻下，將80ml的IN鹽酸逐滴加入(直到氣體停止逸出)，將所述混合物在回流下加熱1小時。隨后用1N氫氧化鈉溶液將反應混合物調節(jié)到堿性pH，用二氯甲垸提取三次，并將合并的有機相通過硫酸鈉進行干燥，將所述溶劑在真空下去除。獲得油，其在不需要進一步純化的情況下進一步反應。產量732mg(理論值的95。/。)。LC-MS(方法3):Rt=1.41min.MS(ESI+):m/z=206(M+H)+'H麗R(400MHz，CDC13):5=7.32-7.40(m，1H),6.99-7.11(m，2H)，3.95-4.01(m,2H)，2.40(s，3H)。加入二噁垸(4N)中的過量HC1并在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分，得到相應的鹽酸鹽。實施例6A2-溴_4-氯芐胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在冰冷卻下提供13.9ml(13.9mmol)的硼烷-THF復合物(lM)。緩慢加入604mg(2.8mmol)的2-溴-4-氯節(jié)腈(實施例1A)在60ml的THF中的溶液。接著，在回流下將反應混合物加熱1小時，冷卻并在冰冷卻下逐滴加入20ml的IN鹽酸。對于后處理，將溶液用IN的氫氧化鈉溶液調節(jié)到堿性pH，并用二氯甲烷提取。將所述有機相通過硫酸鈉進行干燥，并在旋轉式蒸發(fā)儀上進行濃縮。在不經過純化的情況下，將粗制產物(450mg,大約73%純)進一步反應。&NMR(300畫z，CDC13):S=3.89(s,2H)，7.35-7.45(m[ABM],2H),7.55(d，m)。實施例7A2-氯-4-三氟甲氧基芐胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>以類似于實施例6A的方式從實施例3A的化合物進行制備，隨后用二噁烷中的4N鹽酸進行處理，并在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S=4.15(s，2H)，7.52(d，1H),7.70(s,1H):7.78(d，1H),8.56(bs，3H)。實施例8A2,4-二氯-6-甲基芐胺鹽酸鹽以類似于實施例6A的方式從2,4-二氯-6-甲基-芐腈進行制備，隨后用二噁烷中的4N鹽酸進行處理，并在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分。'H麗R(300MHz,DMSO-d6):5=2.5(s,3H)，4.10(s,2H)，7.40(s,1H),7.60(s，1H)，8.40(bs，3H)。LC-MS(方法4):Rt=2.44min,MS(ES+)=190(M+H)+.實施例9A2_甲基-4-三氟甲基-芐胺-鹽酸鹽以類似于實施例6A的方式從2-甲基-4-三氟甲基-芐腈進行制備，隨后用二噁烷中的4N鹽酸進行處理，并在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分。NMR(300MHz,DMSO-d6):5=2.43(s，3H)，4.09(s，2H)，7.63(s，3H),8.56(br.s,3H)。實施例10A(全順式(all-cis))-N-芐基-3,5-二甲基-4-羥基哌啶32于室溫下在2ml的乙醇中提供200mg(0.60mmol)的N-芐基-3,5-二甲基哌啶-4-酮的TFA鹽(關于制備參見JournalofMedicinalChemistry(藥物化學雜志)(1964),7(6)，726-728),加入46mg(1.21mmol)硼氫化鈉并將混合物過夜攪拌。加入2ml水并通過在乙酸乙酯和飽和氯化鈉溶液之間進行搖動來抽提混合物。用乙酸乙酯再次抽提水相，并將合并的有機相在硫酸鈉上進行干燥。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑，得到130mg(理論值的98%)標題化合物，其直接作進一步反應。實施例11A(全順式)-3,5-二甲基-4-羥基哌啶鹽酸鹽使用在10ml甲醇中的10%披鈀碳作為催化劑和0.5ml二噁烷中的4M鹽酸溶液，在大氣壓下將130mg實施例10A的化合物氫化24h。濾去催化劑并在真空下將濾液去除溶劑。在高真空下將殘余物干燥。由此得到98mg(定量的)標題化合物，不需要進一步純化來使用它。MS(DCI(NH3》m/z=147(27)[M+NH4]+，130(100)[M+H]+.實施例12A乙基(4-羥基哌啶-4-基)乙酸酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將THF中的3.01ml(6.02mmol)2MLDA溶液稀釋于7mlTHF中并冷卻至-78。C。加入540pi(5.52mmol)乙酸乙酯并將溶液于-78。C下攪拌30min。逐滴加入10mlTHF中的1.00g(5.01mmol)N-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮溶液。于-78°C將混合物再攪拌1h，隨后緩慢加熱至室溫過夜。加入飽和的氯化銨溶液并用二氯甲烷抽提產物。去除溶劑后，得到乙基(N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶-4-基)乙酸酯。通過HPLC(方法6)對此粗制產物進行層析，其中通過在洗脫劑中的鹽酸來裂解叔丁氧基羰基保護基。獲得478mg(理論值的42%)標題化合物。NMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.20(t,J=7.1Hz,3H)，1.69-1.86(m,4H),2.48(s,2H),2.96-3.18(m,4H),4.07(q,J=7.1Hz,2H)，5.05(br.s,IH)。實施例13A3-氧代-2，8-二氮雜螺[4,5]癸烷鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通過在室溫下用8ml二噁垸中的4M鹽酸溶液處理310mg(1.22mmol)8-叔丁氧基羰基-3-氧代-2,8-二氮雜螺[4,5]癸烷(關于制備參見:JournalofMedicinalChemistry(藥物化學雜志)(1995)，38(19)，3772-3780)2小時，隨后在旋轉式蒸發(fā)器上和在高真空下去除揮發(fā)性組分來獲得定量產率的標題化合物。MS(ES+):m/z=155[M+H]+.'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.71(t，J=7.1Hz,3H)，2.13(s,2H)，2.95-3.11(m,4H),3.09(s,2H),7.60(br.s,1H),8.78(br.s,2H)。實施例14A8-節(jié)基-2-氧雜-4,8-二氮雜螺[4,5]癸-3-酮將1.04g(4.72mmol)的4-氨基-l-芐基-4-羥基甲基哌啶(關于制備參見Eur.J.Med.Chim.Ther(歐洲藥物化學治療)，(1974)9，424-433)混懸于16ml二氯甲院中并加入842mg(5.2mmol)羰二咪唑。隨著反應進行，形成一種溶液，在完全反應后用二氯甲烷進行稀釋，并首先用水洗滌，隨后用5%的碳酸氫鈉溶液進行洗滌，并且用水再次洗滌。將有機相通過硫酸鈉干燥，并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。獲得1.04g標題化合物的粗制產品，其不需要迸一步處理即反應。LC-MS(方法4):Rt=1.80min,MS(ES+):m/z=247(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5-1.74-1.84(m，4H)，2.40(br.s,4H),3.50(s，2H)，4.12(s,2H)，5.90(br.s，1H)，7.22-7.35(m,5H)。實施例15A2-氧雜-4，8-二氮雜螺[4,5]癸-3-酮使用在甲醇中的1.0mg鈀(于碳上10%)和100pl二噁烷中的4N鹽酸在大氣壓下于室溫將500mg(1.61mmol)實施例14A的化合物氫化過夜。濾去催化劑并在旋轉式蒸發(fā)器上從濾液中去除溶劑。游離堿不能通過在乙酸乙酯和氫氧化鈉之間抽提來純化。由此在旋轉式蒸發(fā)器上對水相進行濃縮和干燥，并用甲醇來攪拌殘余物。通過過濾去除大部分鹽。將濾液去除溶劑得到360mg的粗制產品，其不需要進一步純化即使用。MS(DCI(NH3)):m/z=174)+,157(M+H)+.'HNMR(400MHz,MeOD):5=1.68-1.80(m,4H),2.73(m，2H),2.90(m,2H)，4.19(s,2H)。實施例16A"-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酉|在二氯甲烷中提供lg(5.84mmol)外消旋的哌啶-3-基乙酸乙酯并加入1.4g(6.42mmol)二碳酸二叔丁酯。于室溫攪拌該溶液直到氣體逸出停止，在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。通過手性HPLC(DaicelChirapakAD-H，5(iim,250mmx20mm,洗脫劑異己烷/2-丙醇95:5)分離兩種對映異構體。首先洗脫(Rt-5.10min)的產物是(S)-對映異構體(實施例16A)(311mg，理論值的20%)。稍后洗脫(Rt=5.34min)的產物是(R)-對映異構體(實施例17A)(290mg，理論值的18%)。隨后通過實施例73的X-射線結構確定絕對立體化學。實施例17Ad(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酯于室溫將2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸與280mg(1.03mmol)問-(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酯(實施例16A)攪拌1小時。在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分并在高真空下對殘余物進行干燥。得到的油(290mg,理論值的99。/。)不需要處理即進一步反應。制備見實施例16A。實施例18A0哌啶-3-基乙酸乙酯氫三氟乙MS(ES+):m/z=172[M+H]十.'H麗R(400MHz,CDC13):S=1.28(t，3H),1.30(m,1H),1.80-2.00(m,3H):2.28-2.35(m,3H),2.70(br.q,1H)，2.87(br.q,1H),3.42(d,1H),3.51(d，1H),4.13(q,2H)，8.50(brs,1H),9.10(brs，1H)。實施例19AW-哌啶-3-基乙酸酯氫三氟乙酸乙酯于室溫將2ml二氯甲垸和2ml三氟乙酸與290mg(1.07mmol乂JR>(l-叔丁氧基羰基哌啶-3-基)乙酸乙酯(實施例17A)攪拌1小時。在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分并在高真空下對殘余物進行干燥。得到的油(301mg,理論值的99%)不需要處理即進一步反應。MS(ES+):m/z=172[M+H]+.'HNMR(400MHz，CDC13):5=1.28(t，3H),1.30(m,1H)，1.80-2.00(m，3H)2.32(brs,3H)，2,70(m,1H)，2.87(m，1H)，3.42(d，1H)，3.50(d,1H)，4,13(q，2H),8.72(brs，1H)，9.30(brs,1H)。實施例20A3-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰)丙烯酸乙酯(E+Z)將2.00g(5.79mmol)的3-氧代-3-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(關于制備參見JournalofMedicinalChemistry(藥物化學雜志)(1995),38(22)，4478-87)在3.8ml(4.14g,40.55mmol)的乙酸酐和4.82ml(4.29g,28.96mmol)的原甲酸三乙酯中在回流下攪拌2小時。接著，將溶劑在旋轉式蒸發(fā)儀中完全去除，并將殘余物溶解在10ml的乙醇中。將1.03g(10.43mmol)的2,2，2-三氟-1-氨基乙垸逐滴加入冰冷的溶液中。將該混合物置于室溫并在該溫度過夜攪拌。對于后處理，將溶劑去除，并將所述殘余物不經過純化步驟，作為粗制產物進一步反應(產率假定為定量的)。LC-MS(方法2):Rt=2.37min，MS(ES+)=386(M+H)+,以類似于實施例20A的方式從相應的胺制備下面的實施例21A到25A。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實施例26A6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在氬氣氣氛和冰冷卻下，在5ml的四氫呋喃中提供0.32g(8.11mmol)的60%的氫化鈉，并將2.23g(5.79mmol)的實施例20A的化合物在15ml四氫呋喃中的溶液緩慢逐滴加入。隨后，將所述混合物加溫到室溫，在該溫度下攪拌2小時，接著放置過夜。對于后處理，將2ml的乙酸逐滴加入并將所述混合物攪拌5分鐘，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌數(shù)次并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌一次，通過硫酸鎂干燥有機相，過濾，并將所述溶劑在旋轉式蒸發(fā)儀上完全去除。通過在硅膠60(洗脫劑二氯甲烷/甲醇100/1^100/2)上進行柱色譜法對粗制產物進行預純化。為了進行精制將一半粗制產物通過制備型HPLC(方法5)進行純化(0.83純產物)。另一半從乙腈中再結晶(1.02g)。所以總產量為1.85g(87。/。理論值)。HPLC(方法8):Rt=4.34minMS(DCI(NH3))=366(M+H)+.!HNMR(300MHz,CDC13):5=1.41(t，3H),4.15(s,3H),4.41(q，2H)，5.23(q,2H),8.11(dd，1H),8.33(s，IH)。以類似于實施例26A的方式制備在下表中列出的實施例27A-31A。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實施例32A6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在25ml的乙酸-水-硫酸12:8:1的混合物中提供800mg(2.19mmol)的實施例26A的化合物并將其在回流下攪拌過夜。對于后處理，將溶劑在旋轉式蒸發(fā)儀上去除大部分，并小心將殘余物在用冰冷卻的同時用飽和的碳酸氫鈉溶液調節(jié)到pH3，將所述混懸液用水稀釋，將沉淀物通過抽吸過濾來收集。在高真空下干燥過濾的殘余物后，獲得575mg的標題化合LC-MS(方法3):Rt=2.41min，MS(ES+)=338(M+H)+.'HNMR(300MHz,CDC13):5=4.21(s,3H),5.37(q,2H)，8.11(dd，1H),8.62(s，1H),14.05(bs，IH)。以類似于實施例32A的方式制備下列實施例33A-37A。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實施例號結構起始物質分析數(shù)據LC-MS(方法)/測量值HPLC(方法)/測量值MS(方法)/測量值<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>實施例38A羰基二氟硼酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在10ml的四氫呋喃中提供1.45g(4.30mmol)的實施例32A的化合物，接著加入6.81ml(7.63g,53.75mmol)的三氟化硼二乙醚復合物，將所述混合物在70°C攪拌過夜。對于后處理，將所述反應混合物冷卻到室溫并將50ml的二乙醚加入到反應混合物中，將所述混合物攪拌20分鐘，并將得到的沉淀物通過抽吸過濾收集。在高真空下干燥固體后，獲得1150mg的標題化合物，并將其在不經過純化的情況下進一步反應。HPLC(方法7):Rt=4.25min，MS(DCI(NH3))=402(M+NH4)+.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):S=4.21(s，3H)，6.12(q，2H)，8.38(dd，1H)，9.66(s，IH)。以類似于實施例38A的方式制備下列實施例39A-43A。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>實施例44A羰基二氟硼酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>與實施例38A類似，由750mg(2.39mmol)6,7-二氟-l-((lR,2S)-2-氟環(huán)丙基氨基}-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(關于制備見WO96/01262)和4.08g(29mmol)BF3醚合物，獲得582mg標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=1.74minMS(ES+):m/z=362(M+H)+，'H麗R(400MHz,CDC13):5=9.17(s,1H),8.15(t，J=8.5Hz,1H),5.01(dm,J=63Hz,IH),4.43(m,IH),4.29(s,3H),2.00-1.75(m,3H)。實施例45A8,9-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氫-7H-[l，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羰基二氟硼酸酯oo通過實施例38A所述的相同方法，由1.0g8，9-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-[l,4]噁嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(關于制備見JournalofMedicinalChemistry(藥物化學雜志)1992,35(4),611)和1.51g(3eq.)的BF3醚合物，分離出1.0g(理論值的85。/。)標題化合物。MS(ESIpos):m/z=330(M+H)+.)H畫R(400顧z，DMSO-d6):5=9.64(s,1H),8,15(dd,J=7.5，10.0Hz,1H),5.32(m，1H),4.82(d,J=11.6Hz,1H),4,57(dd,J=11.5Hz,1.8Hz,1H),1.56(d,J=7.0Hz,3H)。實施例46A7-(4-乙氧基羰基哌啶-l-基)-6-氟-l-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-羧酸OQO在50°C下將155mg(0.38mmol)6,7-二氟-l-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-3-基]-羰基二氟硼酸酯(關于制備見EP0241206)和120mg(0.76mmol,2當量)哌啶-4-羧酸乙酯在3ml乙腈中攪拌3h。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并向殘余物中添加0.56ml乙醇和0.53ml三乙胺。在回流下加熱此溶液2h。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物收集在少量DMSO中并通過制備型HPLC進行分離(方法5)。在旋轉式蒸發(fā)器上濃縮相應的級分和在高真空下干燥得到100mg(理論值的59%)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.30min,MS(ES+):m/z=439(M+H)+.'HNMR(500MHz,CDC13):S=14.67(s，1H),8.59(s,1H),7.98(d,J=12.1Hz,IH)，4.83(dt，J=25,6,4Hz,2H),4.71(dt，J=47Hz,4Hz,2H),4.19(q,J=7.1Hz，2H)，3.83(s,3H)，3.51(br.d，J=12Hz,2H)，3.23(br.t，J=12Hz，2H),2.54(m,1H),2.05(br.d,J=10Hz,2H),1.90(m,2H),1.28(t,J=7.1Hz:3H)。實施例47A7-(4-乙氧基羰基哌啶-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>根據與實施例46A相同的方法，由800mg(2.08mmol)[6，7-二氟-8-甲氧基_4_氧代小(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-3-基]羰基二氟硼酸酯(實施例38A)和653mg(4.15mmol)哌啶-4-羧酸乙酯，獲得625mg(理論值的63%)標題化合物。HPLC(方法8):Rt=4.97min.MS(ES+):m/z=475[M+H]+.'HNMR(400MHz,CDC13):5=14.40(s,IH)，8.54(s，IH)，7.93(d,J=12.1Hz，1H),5.31(q，J=7.9Hz,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.86(s，3H),3.53(br.d，J=12.5Hz,2H),3,23(br.t,J=12Hz，2H),2.54(m，IH)，2.09-2,01(m，2H),1.97-1.85(m，2H),1.29(t，J=7.1Hz，3H)。對于更大量的備選方法將15.5g(40.3mmol)實施例38A的化合物和12.66g(80.52mmol)哌啶-4-羧酸乙酯在290ml乙腈中于50°C攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上完全去除溶劑并在回流下攪拌殘余物與250ml乙醇和125ml三乙胺的混合物1小時。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物溶解在甲醇中。將此溶液攪拌入1000ml1N鹽酸。通過吸濾收集沉淀的產物并在高真空下進行干燥。這得到19.1g(理論值的74%)標題化合物。以類似于實施例46A的指導制備下列實施例48A-54A。如果對于哌啶部分，沒有注明起始物質，采用的取代的哌啶是可商購的。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實施例55A7-[(3。-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>于室溫下在8ml乙腈中提供290mg(1.05mmol)實施例18A的化合物(S-對映結構體)，并加入177^N,N-二異丙基乙胺(l.l當量)，隨后加入356mg(0.92mmol)實施例38A的化合物。在50°C下攪拌混合物。一小時后，加入80plN,N-二異丙基乙胺(0.5當量)，并在2小時后，再加入80piN,N-二異丙基乙胺(0.5當量)。讓混合物在50°C下攪拌過夜，隨后在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分。將殘余物與1.4ml乙醇和1.4ml三乙胺一起煮沸2小時并將溶液冷卻至室溫。在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分后，在DMSO中收集殘余物并通過制備型HPLC分離(方法5)。獲得243mg(理論值的52%)的標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.65minMS(ES+):m/z-489(M+H)+'H麗R(400MHz，CDC13):5=14.41(s,1H),8.52(s,1H),7.92(d，J=12Hz，1H),5.31(dq，J=2.5，7.9Hz，2H)，4.14(q，J=7.1Hz，2H),3.84(s,3H)，3.50(br.d，J=12.1Hz,2H)，3.23(br.d,J=12.7Hz,2H),3,14(br.t,J=11Hz，1H),2.90(br.t,J11Hz,1H)，2.30-2,20(m，3H)，1.96(br.d,J~8Hz，1H)，1.85-1.70(m,2H)，1.26(t，J=7.1Hz，3H)。實施例56A7-[(3/>3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于室溫在8ml乙腈中提供300mg(1.05mmol)實施例19A的化合物(R-對映結構體)，并加入183^ilN,N-二異丙基乙胺(1.1當量.)，并隨后加入368mg(0.96mmol)的實施例38A的化合物。于50°C攪拌混合物。在一小時后，加入83^N，N-二異丙基乙胺(0.5當量)并在2小時后再加入83plN,N-二異丙基乙基胺(0.5當量.)。讓混合物在50°C下攪拌過夜，隨后在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分。將殘余物與1.4ml乙醇和1.4ml三乙胺一起煮沸2小時并將溶液冷卻至室溫。在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分后，在DMSO中收集殘余物并通過制備型HPLC分離(方法5)。獲得243mg(理論值的52%)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.65minMS(ES+):m/z=489(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=14.44(s,1H),8.53(s，1H),7.92(d，J=12Hz,1H),5.31(dq,J=2.5，7.9Hz，2H)，4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.50(br.d,J=12.1Hz,2H),3.23(br.d，J=12.7Hz,2H)，3.14(br.t,J=11Hz,1H),2.90(br.t，J11Hz，1H)，2.30-2.20(m，3H),1.96(br.d，J~8Hz,1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.26(t，J=7.1Hz,3H)。實施例57A7-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-l-基]-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在50°C下將1100mg(2.86mmol)6,7-二氟-8-甲氧基-l-(2,2,2-三氟乙基)-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-基]羰基二氟硼酸酉旨(實施例38A)和979mg(5.71mmol，2當量)哌啶-4-基乙酸乙酯在20.6ml的乙腈中攪拌3小時。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并向殘余物中加入14ml乙醇和28ml三乙胺。在回流下加熱溶液1小時。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并在DMSO/乙腈中收集并通過制備型HPLC進行分離(方法5)。在旋轉式蒸發(fā)器上濃縮相應的級分和在高真空下干燥得到358mg(理論值的26%)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.64minMS(ES+):m/z=489(M+H)+NMR(400MHz,CDC13):5=14.48(s,1H)，8.54(s，1H)，7.90(d，1H),5,32(q，2H)，4,17(q，2H)，3.83(s,3H)，3.50(br.d，2H),3.22(br.d,J=12.7Hz,2H)，2.32(d，2H)，2.04(m，1H),1.84(br.d,2H),1.49(dq,2H)，1.28(t，3H)。實施例58A7-(4-氨基羰基哌啶-l-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基H,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在15ml乙腈中將800mg(2.08mmol)實施例38A的化合物和533mg4-氨基羰基哌啶(4.16mmol)于50。C攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物與20ml乙醇和10ml三乙胺一起煮沸1小時。冷卻后，在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分。將殘余物與乙腈一起攪拌并通過過濾收集固體，用乙腈洗滌并在高真空下干燥。獲得655mg標題化合物(理論值的71%)。LC-MS(方法l):Rt=1.90minMS(ES+):m/z=446(M+H)十'H雨R(400MHz,DMSO-d6):5=9.01(s,1H)，7.81(d，J=12.2Hz,1H)，7.31(s，1H)，6.82(s，1H)，5.78(q,J=8.7Hz,2H),3.81(s，3H),3.45(br.d,J12,4Hz,2H),3.16(br.t，J=12.2Hz,2H)，2.38-2.27(m,1H)，1.83-1.67(m,4H)。實施例59AI-環(huán)丙基-7-(4-乙氧基羰基哌啶-l-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸ooOH0將275mg(1.75mmol)哌啶-4-羧酸乙酯和250mg(0.73mmol)(T-4)-(l-環(huán)丙基-6,7-二氟-l,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸根合(carboxylato)-03,04)二氟化硼(關于制備見JournalofMedicinalChemistry(藥物化學雜志)(1995)，38(22),4478-87)在5ml乙腈中的溶液于50。C攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物吸收在5ml三乙胺和50ml乙醇中，在回流下加熱4小時。冷卻后，將溶液在旋轉式蒸發(fā)器上濃縮并通過RP-HPLC純化產物(方法6)。獲得214mg(理論值的68%)標題化合物。^NMR(300MHz,DMSO-d6):5=1.00-1.06(m,2H),1.09-1.16(m，2H)，1.21(t，J=7.1Hz，3H)，1.68-1,80(m，2H)，1.96(brd，J=11Hz，2H)，2.59(m，1H),3.22(br.t，J=12Hz,2H),3.48(br.d,J=12.5Hz，2H)，3.75(s,3H),4.10(q,J=7.1Hz,2H)，4.16(m，1H),7.74(d，J=12.0Hz,IH)，8.69(s，IH)，14.95(s，1H)。通過與實施例59A相同的方法，由相同的起始物質和相應取代的哌啶，制備下列實施例60A-62A。如果對哌啶部分沒有指定的實施例號，則采用的取代的哌啶是可以商購的。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例63A6_氟_7_(4-羥基哌啶-1-基)-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將500mg(1.30mmol)實施例38A的化合物和394mg(3.90mmol)4-羥基哌啶在5ml乙腈中于50°C攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并在回流下于5ml乙醇中加熱殘余物2小時。將混懸液冷卻至0°C并進行53過濾。用乙醇/水10:1洗滌固體并在高真空下進行干燥。獲得253mg(理論值的47%)標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.21min,MS(ES+)=419(M+H)+.)HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.50-1.61(m,2H)，1.86-1.93(m,2H)，3.16(brt,J=11.5Hz，2H)，3.44(brd,J=12Hz,2H),3,70(m,1H),3.80(s,3H),4.79(d,J=4.1Hz,1H),5.78(q,J=8.6Hz，2H)，7.80(d,J=12.2Hz,1H),9.01(s,1H),14.66(s，IH)。通過與實施例63A相同的方法，用相應取代的哌啶，制備下列實施例64A。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>將100mg(0.26mmol)實施例38A的化合物和80mg(0.47mmol)哌P定-3-基乙酸乙酯在1.5ml乙腈中在50。C攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并在回流下于3ml乙醇中加熱殘余物1h。在旋轉式蒸發(fā)器上去除乙醇。將殘余物與乙醇一起攪拌若干次并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。隨后將固體溶于4ml乙醇/水8:2中，通過蒸餾去除大部分乙醇，其中產物沉淀。將混合物于0。C冷卻20min并通過過濾收集產物。將固體在高真3下干燥。獲得85mg(理論值的67。/。)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.62minMS(ES+):m/z=489(M+H)十)HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.18(t,3H)，1.22(m,1H),1.59-1.80(m2H),1.84(brd，1H),2.09(m,1H),2.30(d,2H),3.11(t，1H),3.39(m,2H)3.79(s,3H)，4.05(q,2H)，5.78(q,2H),7.80(d，1H)，9,01(s，1H)，14,6(brs:1H)。實施例66A6-氟-7-[(全順式)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基]-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在1.5ml乙腈中將201mg(0.52mmol)實施例38A的化合物和95mg(0.57mmol)(全順式)-3,5-二甲基-4-羥基哌啶鹽酸鹽(實施例IIA)與109^1(0.63mmol)N,N-二異丙基乙胺于50。C攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物吸收在2ml三乙胺和4ml乙醇中，并在回流下加熱1小時。冷卻后，在旋轉式蒸發(fā)器上將溶液去除溶劑并通過RP-HPLC純化產物(方法5)。獲得36mg(理論值的15%)的標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.28min,MS(ES+)=447(M+H)+.'HNMR(400MHz，CDC13):5=1.01(d，J=6.9Hz，6H),1.43(br.s,IH)，2.02(m，2H)，3.09(dd，J=4.2,12.4Hz,2H),3.22(brt,J=11.5Hz，2H)，3.76(brs,IH)，3.78(s,3H)，5.31(q，J=7.9Hz,2H),7.91(d,J=12.1Hz,1H),8.52(s，1H),14.50(s，IH)。實施例67A6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-{3-氧代-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4,5]癸-8-基}-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-3-羧酸<image>imageseeoriginaldocumentpage56</image>以類似實施例66A的制備方法，由760mg(4.87mmol)l-氧雜-3,8-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮(關于制備見JournalofMedicinalChemistry(藥物化學雜志)(1981)，24，1320-28)禾卩937mg(2.43mmol)實施例38A,分離出160mg(理論值的6%)標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.30min，MS(ES+)=474(M+H)+.實施例68A1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-{3-氧代-2,8-二氮雜螺[4,5]癸-8-基}-1,4-二氫喹啉-3-羧酸<image>imageseeoriginaldocumentpage56</image>通過與1g三(氨基乙基)聚苯乙烯一起在二氯甲垸/甲醇10:1中攪拌20分鐘，隨后過濾并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑，由99mg(0.52mmol)3-氧代-2,8-二氮雜螺[4，5]癸烷鹽酸鹽(實施例13A)中釋放游離堿。將殘余物吸收在3ml乙腈中并與89mg(0.26mmol)的(T-4)-(l-環(huán)丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸根合-03,04)二氟化硼(關于制備見JournalofMedicinalChemistry(藥物化學雜志)(1995),38(22)，4478-4487)于50°C—起攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物吸收在3ml三乙胺和30ml乙醇中，在回流下加熱1.5小時。冷卻后，在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物吸收在少量DMSO中，通過RP-HPLC進行純化(方法5)。獲得56mg(理論值的50%)標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=1.92min,MS(ES+)=430(M+H)+.'HNMR(400MHz,CDC13):S=0.97-1.03(m,2H),1.18-1.27(m，2H)，1.86(t:J=5.3Hz,4H)，2.35(s,2H),3.32(s，2H),3.33-3.43(m，4H)，3.79(s,3H),4.03(m,IH)，5.50(s，1H),7.89(d,J=12.2Hz,1H),8.82(s，1H),14.73(s，1H)實施例69A6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-l-(2,2，2-三氟乙基)-l，4-二氫喹啉-3-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>以類似于實施例68A的制備方式，由146mg實施例38A(0.38mmol)和145mg(0.76mmol)3-氧代-2,8-二氮雜螺[4，5]癸烷鹽酸鹽(實施例13A),獲得73mg(理論值的21%)標題化合物。LC匿MS(方法3):Rt=2.13min,MS(ES+)=472(M+H)+.實施例70A8-氯-l-環(huán)丙基-N-(2,4-二氯芐基)-6,7-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酰胺(carboxamide)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將l5.0g8-氯-l-環(huán)丙基-6,7-二氟-4-氧代-l,4-二氫喹啉-3-羧酸(關于制備見DE3420743或Y.Kimura等J.Med.Chem(藥物化學雜志)。1994，37(20)，3344)溶于500mlDMF中，并加入31.3gPyBOP和10.6g2,4-二氯芐基胺。一天后在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并通過急驟色譜法在硅膠(甲苯/乙酸乙酯95:5)上進行純化殘余物。獲得21.2g(理論值的93%)標題化合LC-MS(方法1):Rt=3.10min,MS(ES+)=457(M+H)+.'HNMR(300MHz，DMSO-d6):5=1.05-1.16(m,2H)，1.18-1.29(m，2H)，4.32(m,1H),4.99(d,J=6.0Hz，1H),7.35-7.45(m，2H),7.64(d，J=2.0Hz，1H),8.22(dd,J=8.9，10.0Hz,1H)，8.79(s,1H),10.01(t，J=6.0Hz,1H)。示例性實施方案實施例li一[3-([(2，4-二氯芐基)氨基]羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在2.6mlN,N-二甲基甲酰胺中提供200.0mg(0.42mmol)實施例47A的化合物和111.3mg(0.63mmol)2，4-二氯芐基胺，并加入257|il(1.48mmol)N,N-二異丙基乙胺，最后加入438.8mg(0.84mmol)PyBOP。于室溫將反應物攪拌3小時。對于后處理，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次，用乙酸乙酯將合并的水相抽提一次，并將合并的有機相通過硫酸鈉干燥，并在旋轉式蒸發(fā)器上完全去除溶劑。通過制備型RP-HPLC對殘余物進行精純化(方法5)，得到250.0mg(理論值的94%)標題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13):5=1.29(t，J=7Hz,3H),1,83-1.96(m，2H),2.03(dd，J=3,13Hz，2H),2.52(tt,J=3.8，11.Hz,1H),3.21(brt,J=12Hz，2H),3.49(brd，J=12Hz,2H),3.84(s,3H),4.19(q，J=7.1Hz，2H)，4.70(d，J=6.2Hz,2H),5.24(q，J=8.1Hz,2H),7.21(dd,J=2.0,8.3Hz,1H)，7,390(d，J=8.1Hz,IH)，7.392(d,J=2Hz,1H)，7.91(d,J=12.5Hz，1H),8,54(s，1H)，10.22(t，J=5.9Hz,1H)。HPLC(方法7):Rt=5.65min.MS(ES+):m/z=632(M+H)+實施例21_[6_氟_8_甲氧基_3_({[2_甲基_4_(三氟甲氧基)節(jié)基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在3mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.21mmol)的實施例47A的化合物和157.2mg(0.42mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺(實施例5A)，并加入202pi(U6mmol)N,N-二異丙基乙胺，最后加入274.2mg(0.84mmol)PyBOP。3小時后于室溫通過制備型HPLC(方法5)分離完全反應混合物。獲得96.0mg(理論值的69%)的標題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.29(t，J=7.1Hz,3H)，1.83-1.96(m,2H),2.03(brdd,J=3，13Hz，2H),2.40(s,3H)，2.51(m,IH)，3.21(br.t,J=12Hz，2H),3.49(br.d,J=12Hz,2H)，3.84(s，3H),4.19(q,J=7.1Hz，2H),4.62(d,J=5.6Hz,2H),5.24(q，J=8.0Hz,2H)，6.98-7.03(m,2H),7.36(d，J=8.1Hz，IH)，7.88(d,J=12.5Hz，1H),8.56(s,IH)，10.07(t，J=5.6Hz，IH)。HPLC(方法8):Rt=5.43min.MS(ES+):m/z=662(M+H)+實施例31-[3-({[2-氯-4-(三氟甲氧基)節(jié)基]氨基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯q>oci在1.5mlN,N-二甲基甲酰胺中提供50.0mg(0.105mmol)實施例47A的化合物和55.2mg(0.21mmol)2-氯-4-(三氟甲氧基)芐基胺(實施例7A)，并加入101jil(0.58mmol)N，N-二異丙基乙胺，最后加入137mg(0.26mmol)PyBOP。30min后，通過制備型HPLC(方法5)分離完全反應混合物。獲得63mg(理論值的87%)的標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=3.43min.MS(ESIpos):m/z=682(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=1,29(t,J=7.1Hz,3H)，1.83-1.96(m，2H)，1.99-2.03(m,2H),2.52(m，IH)，3.21(br.t,J=12Hz,2H),3,49(br.d,J=12Hz,2H),3.84(s，3H)，4.19(q,J=7.1Hz,2H)，4.72(d,J=6.0Hz，2H)，5.24(q,J=8.0Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz，2H)，7.27(在CHC13信號下，IH)，7.49(d,J=8.7Hz,IH),7.86(d，J=12.6Hz，IH),8.55(s，IH)，10.77(t，J=6.0Hz,IH)。1-[6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)節(jié)基]氨基}羰基)-4—氧代一i，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯在2.15mlN,N-二甲基甲酰胺中提供72.0mg(0.164mmol)實施例46A的化合物和47.6mg(0.197mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入157jil(0.90mmol)N,N-二異丙基乙胺，最后加入170.9mg(0.33mmol)PyBOP。于室溫過夜攪拌后通過制備型HPLC(方法5)分離完全反應混合物。獲得85mg(理論值的83%)的標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=3.22min.MS(ESIpos):m/z=626(M+H)+'H麗R(400MHz，CDC13):5=1.29(t，J=7.1Hz，3H),1.83-1.96(m，2H),2,03(m,2H)，2.41(s，3H),2.51(m,1H),3-21(br.t,J=12Hz,2H)，3,47(br.d,J=13Hz,2H)，3.82(s，3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.62(d,J=5.7Hz,2H)，4,69(dt,J=46，4Hz，2H)，4.78(dt,J=31,4Hz,2H),7.01(d，J=8.0Hz，1H),7,02(s,IH)，7.36(d，J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=12.6Hz，IH)，8.64(s，IH)，10.19(t，J=5.7Hz，IH)。實施例5氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-基乙酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在1mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.18mmol)實施例57A的化合物和46.7mg(0.19mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入177|il(1.01mmol)N，N-二異丙基乙胺最后加入234.7mg(0.46mmol)PyBOP。于室溫1.5小時后通過制備型HPLC(方法5)分離完全反應混合物。獲得82.0mg(理論值的66%)的標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.22min.MS(ESIpos):m/z=676(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.28(t，J=7.1Hz,3H)，1.46(m,2H)，1.82(br.d，J=1Hz，2H),2.20(m，IH)，2.32(d,J=7.Hz，2H)，2.41(s,3H)，3.20(br.t，J=12Hz，2H),3.45(br.d,J=12Hz,2H),3.81(s,3H)，4.16(q,J=7.1Hz,2H),4.62(d,J=5.6Hz，2H)，5.25(q，J=8.0Hz,2H),7.00-7.04(m，2H)，7.36(d，J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=12.5Hz,IH)，8.56(s,1H),10.08(t,J=5.6Hz,IH)。實施例6羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-3-基乙酸乙酯oo(i在2mlN,N-二甲基甲酰胺中提供78mg(0.16mmol)實施例65A的化合物，116.3mg(0.22mmol)PyBOP和9.7mgDMAP(0.08mmol)并加入56.2mg(0.32mmol)2，4-二氯芐基胺。于室溫過夜攪拌混合物，隨后通過制備型HPLC(方法5)進行分離。獲得49,0mg(理論值的47%)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.21min.MS(ESIpos):m/z=646(M+H)+'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=U6(t,J=7.1Hz，3H)，1.18-1.28(m，1H),1.60-1.78(m,2H),1.84(m,IH)，2.09(m,1H),2.27-2.31(m，2H),2.87(br.t，J=10.5Hz,IH)，3,08(br.t,J=11.5Hz，IH)，3.36(m，部分在水信號下，1H),3.78(s，3H)，4.04(q,J=7.1Hz，2H)，4.60(d,J=6.0Hz,2H),5,69(q,J=8.7Hz，2H),7.38-7.45(m,2H)，7.64(d，J=1.7Hz，IH)，7.77(d，J=12.1Hz,1H),8.83(s,1H),10.14(t,J=6.0Hz，IH)。以類似于實施例1的方式制備下列實施例7-19。如果對于起始的胺沒有給予實施例號，則它是可以商購的。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實施例20H(竭-:-P-乙氧基-l氧代乙基)哌啶-l-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]-4-氧代-l-(2，2,2-三氟乙基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在2.7mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.21mmol)實施例55A的化合物和59.4mg(0.25mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入196^(1.13mmol)N,N-二異丙基乙胺，最后加入213.1mg(0.41mmol)PyBOP。讓反應混合物于室溫攪拌過夜，隨后通過制備型HPLC(方法5)完全分離。獲得100.0mg(理論值的72%)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.24minMS(ES+):m/z=676(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=10.08(t,J=5.7Hz，1H),8.55(s,1H)，7.87(d,J=12.4Hz,1H)，7.36(d，J=8.3Hz,1H)，6.98-7.03(m，2H),5.25(q,J=7.9Hz，2H)，4.62(d，J=5,6Hz,2H)，4.14(q,J=7,1Hz,2H)，3.83(s,3H)，3.45(br,d，J~11Hz，1H)，3.38(br.d，J12Hz,1H),3.12(br.t,J~11Hz，1H),2.88(br.t，J~11Hz，1H),2.41(s，3H),2.30-2.20(m,3H)，1.95(br.d,J11Hz,1H),1.85-1.70(m,2H)，1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.24(m,1H)。實施例217-[(3i)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-l-基]-6-氟-8-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]-4-氧代-l-(2,2,2-三氟乙基)-l，4-二氫喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在2.7mlN,N-二甲基甲酰胺中提供100.0mg(0.21mmol)實施例56A的化合物和59,4mg(0.25mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入196^d(U3mmol)N,N-二異丙基乙胺，最后加入213.1mg(0.41mmol)PyBOP。讓反應混合物于室溫攪拌過夜，隨后通過制備型HPLC(方法5)完全分離。獲得108mg(理論值的78%)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=3.23minMS(ES+):m/z=676(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=10.08(t，J=5.7Hz,IH)，8.55(s,1H),7.87(d,J=12.4Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz，1H),6.98-7.03(m，2H),5.25(q,J=7.9Hz,2H)，4.62(d，J=5.6Hz,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H)，3.83(s,3H),3.45(br.d,J~11Hz,IH)，3.38(br.d,J12Hz，1H),3.12(br.t，J11Hz,1H),2.88(br.t,J~11Hz，IH)，2.41(s,3H)，2,30-2.20(m,3H)，1.95(br.d，J~11Hz，IH)，1.85-1,70(m，2H),1.25(t，J=7.1Hz，3H),1.24(m,IH)。還以類似于實施例l的方式制備下列實施例22-30。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>實施例311-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)_4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酰胺在1.7mlN,N-二甲基甲酰胺中提供60.0mg(0.14mmol)實施例58A的化合物和46mg(0.16mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入129pi(0.74mmol)N，N-二異丙基乙胺，最后加入140.2mg(0.27mmol)PyBOP。讓反應混合物于室溫攪拌過夜，隨后通過制備型HPLC(方法5)完全分離。獲得57mg(理論值的67%)的標題化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.63minMS(ES+):m/z=633(M+H)+.'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.88-2.03(m，4H),2.40(m,1H),2.41(s，3H)，3.23(br.t，J=12Hz，2H),3.53(br.d,J=12Hz，2H)，3.87(s,3H)，4.62(d，J=5.6Hz，2H)，5.26(q,J=8.0Hz，2H)，5.34(br.s,1H),5.49(brs,1H),6.98-7.04(m,2H)，7.34(d,J=8.1Hz，1H),7.89(d,J=12.5Hz，1H)，8,56(s，1H)，10.06(t,J5Hz，1H)。326-氟-7-[(全順式)-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-l-基]-S-甲氧基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]-4-氧代-l-(2,2，2-三氟乙基)-l，4-二氫喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在0.7mlN，N-二甲基甲酰胺中提供36mg(0.081mmol)實施例66A的化合物和21.4mg(0.089mmol)的2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入77|il(0.44mmol)N，N-二異丙基乙胺，最后加入105mg(0.20mmol)PyBOP。讓反應混合物于室溫攪拌1.5小時，隨后通過制備型HPLC(方法5)完全分離混合物。獲得36mg(理論值的70%)標題化合物。LC隱MS(方法3):Rt=3.24minMS(ES+):m/z=634(M+H)+.'H麗R(400MHz,CDC13):5=1.01(d，J=6.9Hz,6H),2.02(m，2H),2.41(s,3H),3.05(dd,J=4.1,12.4Hz,2H),3.20(t,J=11.7Hz,2H),3,74(s,1H)，3.77(s,3H)，4.62(d,J=5.6Hz，2H),5.26(q，J=8.0Hz，2H),6.99-7.04(m,2H),7.36(d,J=8.1Hz，1H),7.87(d,J=12.5Hz,1H)，8.55(s，1H),10.10(t,J5.4Hz，1H)。實施例336-氟-8-甲氧基-N-P-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]-4-氧代-7-(3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)小(2，2,2-三氟乙基)-l，4-二氫喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在1.0mlN,N-二甲基甲酰胺中提供36mg(0,076mmol)實施例69A的化合物和22.1mg(0.092mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入73pl(0,42mmol)N,N-二異丙基乙胺，最后加入79,4mg(0.15mmol)PyBOP。讓反應混合物于室溫攪拌過夜，隨后通過制備型HPLC(方法5)完全分離。獲得27mg(理論值的54。/。)的標題化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.73minMS(ES+):m/z=659(M+H)+,'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.84-1.88(m,4H)，2.34(s，2H)，2.41(s,3H)，3.31(s,2H),3.32(br.s,4H),3.84(s,3H),4.62(d,J=5.6Hz,2H)，5.24(q,J=8.0Hz，2H),6.99-7.03(m，2H)，7.36(d,J=7.7Hz,1H)，7.90(d，J=12.5Hz,1H)，8.57(s,1H)，10.05(t，J5.5Hz,1H)。實施例341-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基^-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)節(jié)基]-4-氧代-7-(3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-l,4-二氫喹啉-3-羧酰胺0在0.8mlN,N-二甲基甲酰胺中提供28mg(0.065mmol)實施例68A的化合物和18.9mg(0.078mmol)2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基胺鹽酸鹽(實施例5A)，并加入62i!l(0.36mmol)N,N-二異丙基乙胺，最后加入67.9mg(0.13mmol)PyBOP。讓反應混合物于室溫攪拌30分鐘，隨后通過制備型HPLC(方法5)完全分離。獲得27mg(理論值的54%)標題化合物。LC-MS(方法2):Rt=2.45minMS(ES+):m/z=617(M+H)+.'HNMR(■MHz,CDC13):S=0.97(m，2H),1.17(m，2H)，1.85(m，4H),2.34(s,2H),2.41(s，3H),3.31(s,2H)，3.30-3.38(m，4H),3.78(s，3H)，3.97(m,1H),4.61(d，J=5.4Hz,2H)，5.58(s，1H),7.005(d，J8Hz，1H),7.01(s，1H)，7.36(d,J=8,0Hz,1H)，7.85(d，J=12.4Hz,1H),8,86(s,1H),10.21(br,s，1H)。還以類似于實施例l的方式制備下列實施例35-42。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實施例438_氯_7_{4_[(環(huán)己基氨基)羰基]哌啶-1-基}-1-環(huán)丙基->}-(2,4-二氯芐基)-6-氟_4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>將200mg(0.44mmol)實施例70A的化合物和138mg(0.66mmol)4-(環(huán)己基氨基)羰基哌啶(關于制備見WO2003031397)與4mlDMSO中的91pi(0.66mmol)三乙胺一起于120。C加熱7h。冷卻后，通過制備型HPLC(方法6)分離完全反應混合物。獲得30mg標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=3.24minMS(ES+):m/z=647(M+H)+實施例448-氯-l-環(huán)丙基-N-(2，4-二氯芐基)-6-氟-7-0H[P-羥基-U-二甲基乙基)氨基]羰基}哌啶-1-基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>通過與實施例43A相同的方法，由200mg(0.44mmol)實施例70A的化合物和131mg(0.66mmol)4-((2-羥基-l,l-二甲基乙基)氨基羰基)哌啶(關于制備見GB932487(I960)),獲得23mg(理論值的8°/。)標題化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.65minMS(ES+):m/z=637(M+H)+以類似于實施例44的方式制備實施例45和46。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實施例471-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在10ml二噁烷中提供550mg(0.698mmol)實施例2的化合物，加入3.5ml1M氫氧化鋰水溶液并將混合物攪拌過夜。用IN鹽酸將反應混合物酸化并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。將殘余物吸收在DMSO中并通過制備型色譜法(方法5)進行分離。獲得330mg(理論值的72%)標題化合物。HPLC(方法8):Rt=4.67min.MS(ES+):m/z=634(M+H)+'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.87-1.99(m，2H)，2.08(brdd，J=3,13Hz，2H),2.41(s，3H),2.60(tt，J=4.0,11.1Hz，IH)，3.23(br.t，J=12Hz,2H),3.50(br.d，J=12Hz,2H),3.85(s，3H),4.63(d,J=5.7Hz,2H)，5.27(q，J=8.0Hz，2H),7.00-7.50(m,2H),7.36(d，J=8.1Hz，1H),7,90(d，J=12.3Hz,1H),8.62(s,1H),10,10(t,J=5.7Hz,IH)。實施例481-[3-({[2-氯-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將40mg(0,059mmol)實施例3的化合物溶解在2ml二噁烷中并加入293^(5當量)1M氫氧化鋰溶液，并于室溫攪拌混合物直到反應完全(2天)。用IN鹽酸將反應混合物酸化，加入少許DMSO，并通過制備型HPLC(方法5)分離完全的粗制溶液。獲得25mg(理論值的65%)標題化合物。LC-MS(方法1》Rt=2,95min.MS(ESIpos):m/z=654(M+H)+'H麗R(400MHz，CDC13):5=1,87-1.99(m，2H)，2.04-2.13(m，2H),2.60(m,IH)，3.23(br.t,J=12Hz,2H),3.51(br.d，J=12Hz,2H)，3.84(s,3H)，4.73(d，J=5.9Hz，2H),5.26(q,J=8.0Hz，2H)，7.10(d，J=8.5Hz,2H),7.27(在CHCl3信號下，1H),7.49(d,J=8.6Hz，IH)，7.92(d，J=12.3Hz,IH)，8.58(s，IH)，10.27(t，J=5.9Hz,IH)。實施例491-[6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>將60mg(0,096mmol)實施例4的化合物溶解在2.35ml二噁烷中，并加入480pi(5當量)1M氫氧化鋰溶液，并于室溫攪拌混合物直到反應完全(4小時)。用1N鹽酸將反應混合物酸化，并用乙酸乙酯和水稀釋。在相分離后，用水再次洗滌有機相一次，隨后用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂干燥并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。在高真空下干燥殘余物。獲得54mg(理論值的94%)標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2.76min.MS(ESIpos):m/z=598(M+H)+!HNMR(400MHz，DMSO-d6):5=1.70(brq，J=11Hz，2H),1.91(brd,J=11Hz,2H),2.36(s，3H)，2.48(m，1H),3.15(br.t，J=11.5Hz,2H),3.42(br.d,J=12Hz，2H),3，76(s,3H)，4.53(d,J=5,7Hz,2H)，4.73(brd，J=47Hz，2H),4.78(brd,J=38Hz，2H)，7.17(brd，J=8.5Hz,1H),7,22(brs,1H),7.36(d,J=8,5Hz，1H),7.78(d,J=12.5Hz,IH)，8,71(s,1H),10.19(t,J=5.7Hz，1H),12.3(br.s,IH)。以類似于實施例49的方式，由225mg(0.356mmol)實施例1的化合物，通過水解，制備200mg(理論值的88。/。)的標題化合物。HPLC(方法7):Rt=4.86min.MS(ES+):m/z=604(M+H)+NMR(400MHz,CDC13):5=1.86-1.99(m,2H),2.03-2.12(m,2H)，2,52(m,1H)，3.22(brt,J=12Hz，2H),3.50(brd,J=12.3Hz，2H),3.84(s，3H)，4.70(d,J=6.0Hz，2H)，5.27(q,J=8Hz，2H),7.21(dd,J=2.0，8.3Hz,1H)，7.385(d,J=8Hz，1H),7.392(d，J=2Hz，1H)，7.92(d,J=12.4Hz，1H)，8.60(s,1H)，10.25(t,J=6.0Hz，1H)。實施例51羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)_i,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-3-基乙酸在3mlTHF/水5:1中提供40mg(0.062mmol)實施例6的化合物，加入7.4mgLiOH(0.31mmol，5當量)并于50。C將反應混合物攪拌10小時。在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑并將殘余物與1NHC1—起攪拌。通過吸濾收76實施例501-[3-{[(2，4-二氯芐基)氨基〗羰基}-6-氟-8-甲氧基-4-氧代--(2，2，2-三氟乙基)-l,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸集沉淀的產物并在高真空下進行干燥。獲得39mg標題化合物(定量的)。LC-MS(方法1):Rt=2.99minMS(ES+):m/z=618(M+H)+'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=U8-1.26(m,1H),1.60-1.78(m,2H),1.84(m,1H),2.05(m,1H)，2.13-2.27(m,2H)，2.87(br.t,J=10.5Hz,1H)，3.08(br.t,J=11.5Hz，1H),3.38(1H,在水信號下)，3.78(s,3H),4.60(d，J=6.0Hz，2H)，5.70(m,2H),7.38-7,45(m,2H),7.64(d,J=1.7Hz,1H)，7.77(d,J=12.1Hz，1H)，8.83(s,1H),10.14(t，J=6.0Hz,1H),12.1(brs，1H)。實施例521-[3-{[(2,4-二氯芐基)氨基]羰基}-6-氟-1-[("^)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-4-氧代-l，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>通過對實施例51所述的方法由實施例13(32mg，0.053mmol)制備化合物。獲得30mg(理論值的98。/。)的標題化合物。LC-MS(方法1):Rt=2.70minMS(ES+):m/z=580(M+H)+'HNMR(400MHz,DMSO-d6):5=1.45-1.65(m,2H),1.65-1.80(m,2H)，1.95(br.d,J=12.5Hz,2H)，2.49(m,1H)，3.10-3.24(m,2H),3.35-3.48(m，2H),3.78(s,3H),4.08(m,1H)，4.53-4.63(m,2H)，5.01(dq，J=65.2，~3Hz，1H)，7.35-7.45(m,2H),7.64(d，J=1.9Hz,1H)，7.73(d,J=12.5Hz,1H)，8.67(s,1H)，10.31(t,J=6.0Hz,1H),12.3(brs,1H)。實施例53氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4_基乙酸于室溫在2.2ml二噁烷和444plLiOH1M(5當量)水溶液中攪拌60mg(0.089mmol)實施例5的化合物過夜。用INHC1酸化混合物并用乙酸乙酯稀釋。通過與水振搖兩次并用飽和NaCl溶液振搖一次將它抽提。將有機相通過硫酸鎂干燥并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。在高真空下干燥歹戔余物。獲得57mg標題化合物(理論值的940/0)。LC-MS(方法3):Rt=3.01min.MS(ESIpos):m/z=648(M+H)+'H窗R(400MHz,CDC13):5=1.49(m,2H),1.87(br.d,J=11Hz,2H)，2.05(m,1H),2.39(d,J=7.0Hz,2H),2.40(s,3H)，3.21(br.t,J=12.2Hz,2H),3.46(br.d,J12.5Hz，2H),3.81(s,3H),4.62(d，J=5.6Hz，2H),5.26(qJ=8.0Hz,2H),7,00-7.04(m，2H),7.36(d，J=8.0Hz,1H),7.88(d,J=12.5Hz,1H),8.59(s,1H),10,10(t，J=5.6Hz,IH)。以類似于實施例47的方式由相應的酯制備實施例54-71的下列羧酸。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例72{(竭-1-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-3-基}乙酸將72mg(0,107mmol)實施例20的化合物與2.6ml二噁烷和533piLiOH(lM水溶液，5當量)于室溫攪拌過夜。用1NHC1酸化混合物并用乙酸乙酯稀釋。通過與水振搖兩次并用飽和NaCl溶液振搖一次將它抽提。將有機相通過硫酸鎂干燥并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。在高真空下干燥殘余物。獲得70mg標題化合物(理論值的99%)。LC-MS(方法3):Rt=3.07minMS(ES+):m/z=648(M+H)'H畫R(400MHz,CDC13):5=10.17(t,J=5.6Hz,1H),8,74(s,1H),7.87(d，J=12.4Hz，IH)，7.35(d，J=8.1Hz，1H),7.04-7.00(m,2H),5.42-5.24(m,2H),4.62(d，J=5.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.53(br.d，J11.5Hz,1H),3.38(br.d,J~12Hz,1H),3.17(br.t，J~12Hz，IH)，2.84(br.t,J~11Hz,IH)，2.41(s,3H),2.36-2.31(m,2H)，2.31-2.22(m,1H),2.00-1.92(m，IH)，1.85-1,72(m:2H),1.30-1.20(m,IH)。實施例73{(^)-1-[6-氟-8-甲氧基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基)羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-3-基}乙酸將83mg(0.123mmol)實施例21的化合物與3.0ml二噁垸和614plLiOH(1M水溶液，5當量)于室溫攪拌過夜。用INHC1酸化混合物并用乙酸乙酯稀釋。通過與水振搖兩次并用飽和NaCl溶液振搖一次將它抽提。將有機相通過硫酸鎂干燥并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。在高真空下干燥殘余物。獲得73mg標題化合物(理論值的90%)。LC-MS(方法3):Rt=3.07minMS(ES+):m/z=648(M+H)十'HNMR(400MHz，CDC13):5=10.17(t，J=5,6Hz，1H),8.74(s,1H)，7.87(d,J=12.4Hz，1H)，7.35(d，J=8.1Hz，1H)，7.04-7.00(m,2H),5.42-5.24(m,2H),4.62(d,J=5.6Hz，2H)，3.87(s，3H),3.53(br.d，J~11.5Hz,1H)，3.38(br.d，J~12Hz,1H)，3.17(br.t，J~12Hz,1H),2.84(br.t，J11Hz,1H),2.41(s，3H)，2.36-2.31(m，2H),2.31-2.22(m,1H)，2.00-1.92(m，1H),1.85-1.72(m,2H)，1.30-1.20(m,1H)。通過X-射線結構分析確定絕對立體化學。實施例748-氯-l-環(huán)丙基-N-(2，4-二氯芐基)-6-氟-4-氧代-7-(3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸_8_基)_1，4二氫喹啉_3_豫酰胺O于120°C將60mg(0.13mmol)實施例70A的化合物禾口37mg(0.20mmol)3-氧代-2,8-二氮雜螺[4,5]癸烷鹽酸鹽(實施例13A)與2mlDMSO中的91nl(0.52mmol)的N,N-二異丙基乙胺一起攪拌2天。冷卻后，通過制備型HPLC(方法5)分離完全反應混合物。在旋轉式蒸發(fā)器上濃縮適當?shù)募壏趾驮诟哒婵障赂稍锏玫?0mg(理論值的26%)標題化合物。LC-MS(方法3):Rt=2,73minMS(ES+):m/z=592(M+H)+.'H麗R(400MHz,CDC13):5=0.88-0.95(m,3H)，1,20-1,26(m,2H),1.85-1.91(m，4H),2.34(s,2H),3.31(br.s,6H),4,27(m,1H)，4.69(d,J=6.2Hz,2H)，5.44(brs，1H)，7.21(dd，J=2.0，8.3Hz，1H)，7.37-7.40(m，2H)，8.01(d，J=12,1Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.20(t，J=6.2Hz,1H)。實施例751_[6_氣_8_甲氧基_3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸二乙醇胺鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>于室溫下將400mg(0.63mmol)l-[6-氟-8-甲氧基-3-(([2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸(實施例47)混懸于20ml去離子水和20ml乙腈中。加入60.5pl(66.4mg,0.63mmol)二乙醇胺并將混合物于室溫攪拌過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上將得到的溶液從中去除乙腈。將剩余的水溶液冷凍并凍干。獲得475mg(理論值的100%)殘余物，經過分析發(fā)現(xiàn)其對應于標題化合物。'HNMR(400MHz，CDC"):5=1.77-1.90(m,2H),2.01(brd，J=13Hz,2H):2.38(m,1H),2.40(s,3H),3.03-3.09(m，4H),3,18(br.t，J=12Hz，2H),3,49(br.d，J=12Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.86-3.89(m,4H)，4.62(d,J=5.7Hz,2H),5.27(q,J=8.0Hz,2H),6.99-7.05(m,2H),7.35(d,J=8.1Hz,1H)，7.86(d，J=12.5Hz,1H),8.57(s，1H)，〗0.10(t,J=5.7Hz,m)。實施例761_[6-氟_8_甲氧基_3_({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-蜀哌啶-4-羧酸膽堿鹽于室溫將400mg(0.63mmol)l-[6-氟-8-甲氧基-3-(U2-甲基-4-(三氟甲氧基)節(jié)基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2，2,2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸(實施例47)混懸于20ml去離子水和20ml乙腈中。加入140pl(153mg,0.63mmol)(3-羥基乙基三甲基氫氧化銨("膽堿氫氧化物")并于室溫攪拌混合物過夜。在旋轉式蒸發(fā)器上將得到的溶液去除乙腈。將剩余的水溶液冷凍并凍干。獲得494mg(理論值的100%)殘余物，經過分析發(fā)現(xiàn)其對應于標題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13):5=1.88(dq,J=3.8,~12Hz,2H),2,01(brd，J~12Hz,2H),2.33(tt，J=3.6,11.6Hz,1H),2.40(s，3H),3.18(br.t，J=12Hz,2H)，3.49(br.d，J~12Hz,2H),3.83(br.s,2H),3.835(s，3H)，4.22(br.s，2H),4.62(d，J=5.7Hz,2H),5.27(q，J=8,0Hz，2H),7.00-7.05(m,2H),7.35(d,J=8.3Hz，1H)，7.845(d,J=12.5Hz，1H)，8.54(s，1H),10.10(t,J=5.7Hz，1H)。實施例771-[6-氟-8-羥基-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>在3ml二氯甲烷中提供150mg(0.237mmol)實施例47的化合物，加入943^三甲代甲硅烷基碘(6.63mmol)并將混合物于室溫攪拌4天。為了破壞多余的三甲代甲硅烷基碘，將反應混合物冷卻至0°C,加入414jil乙醇(7.1mmol)和575j^l吡啶(7.1mmol)的混合物。5分鐘后在旋轉式蒸發(fā)器上去除揮發(fā)性組分。將殘余物在5ml水-乙腈混合物(l:l)中攪拌并通過過濾收集固體。將它在高真空下干燥。獲得136mg標題化合物(理論值的91%)。LC-MS(方法2):Rt=2.68minMS(ES+):m/z=620(M+H)十'H-NMR(400MHz,CDC13):5=10.06(t,J=5.7Hz，1H),8.69(br.s,1H)，8.66(s,1H)，7.72(d,J=11.5Hz,1H)，7.36(d,J=8.1Hz，1H),7.04(s,1H),7.03(d，J~8Hz,1H)，5.38(q,J=7.8Hz，2H)，4.63(d,J=5.7Hz,2H),3.32(br.t,J~12Hz，2H)，3.02(br.d，J12Hz，2H),2.59(m，1H)，2.41(s,3H)，2.21(br.d,J13Hz，2H),1.97-1.83(m，2H)。實施例781-[8-乙氧基-6-氟-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1，4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>在密閉的容器中于80。C將110mg(0.178mmol)實施例77的化合物，135mg碳酸鉀(0.98mmol)和142jul乙基碘(1.78mmol)與2.0mlDMF—起攪拌4小時。冷卻至室溫后將混合物倒入30ml水。短暫攪拌混懸液后通過吸濾收集固體，用水洗滌并在高真空下干燥。獲得lllmg標題化合物(理論值的93%)。LC-MS(方法1):Rt=3.37minMS(ES+):m/z=676(M+H)+'H-麗R(400MHz,DMSO-d6):5=10.02(t，J=5.8Hz,1H)，8,85(s,1H)，7.76(d,J=12.5Hz,1H)，7.36(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J~8.7,1H),5.75(q,J=8.6Hz,2H),4.55(d，J=5.9Hz,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H)，3.99(q,J=7,1Hz,2H)，3.43-3.28(m，2H)，3.17(br.t,J~12Hz，2H)，ca.2.55(m，IH)，2.37(s，3H),1.93(br.d，J~12Hz，2H),1.77-1.64(m，2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。實施例791-[8-乙氧基-6-氟-3-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}羰基)-4-氧代-1-(2,2，2-三氟乙基)-1,4-二氫喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>將2ml甲醇，2.5mlDMF和2ml氫氧化鈉溶液(2N)加入到85mg(0.126mmol)實施例78的化合物中。于室溫將混合物攪拌1小時，用1N-HC1酸化至pH1,用水稀釋并用乙酸乙酯抽提三次。用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機相，通過硫酸鈉干燥并在旋轉式蒸發(fā)器上去除溶劑。在高真空下干燥殘余物。獲得81mg標題化合物(理論值的96%)。LC-MS(方法2):Rt=2.78minMS(ES+):m/z=648(M+H)+'H-NMR(500MHz,CDC13):5=10.11(t,J=5,4Hz，1H),8.62(s，1H),7.88(d，J=12,4Hz，1H),7.36(d，J=8.0Hz,IH)，7.05-7.00(m，2H),5.34(q，J=7.9Hz,2H)，4.63(d,J=5.6Hz，2H)，4.02(q，J=7.0Hz,2H),3.54-3.48(m，2H)，3.21(br.t,J12Hz，2H),2.58(m，IH)，2.41(s,3H)，2.11-2.05(m，2H)，1.95-1.85(m,2H),1.41(t,J=7.0Hz，3H)。&生理活性的評估本發(fā)明的化合物的體外活性可以在下列測定中顯示抗-HCMV(抗人巨細胞病毒)致細胞病性測試將測試化合物作為在二甲亞砜(DMSO)中的50毫摩(mM)溶液使用。將更昔洛韋@，膦甲酸@和西多福韋@用作參比化合物。在將2iil的50,5,0.5和0.05mMDMSO的貯存溶液分別加入在第2行A-H中的98pd的細胞培養(yǎng)基小份中以進行一式兩份測定后，用50pl的培養(yǎng)基小份進行l(wèi):2稀釋，直到96孔板的第ll行。在第1行和第12行中的每個孔包含50nl的培養(yǎng)基。接著將150pl的lxl(f細胞(人包皮成纖維細胞[NHDF])的混懸液吸移入每只孔中(第l行=細胞對照)，在第2-12行中，加入HCMV感染和未感染的NHDF細胞的混合物(M.O.I.=0.001-0.002)，即每1000個未感染細胞1至2個感染細胞。第12行(不含物質)充當病毒對照。最終的測試濃度是250-0.0005(iM。在37。C/5。/。C02中對所述板溫育6天，即直到在病毒對照中所有的細胞被感染(100。/。致細胞病性作用[CPE])。接著，通過加入福爾馬林和吉姆薩染液的混合物將孔進行固定和染色(30分鐘)，用雙蒸水進行洗滌并于5CTC在干燥烘箱中進行干燥。然后使用高架顯微鏡視覺評估所述板(來自Technomara的噬斑倍增器)?？梢詮臏y試板中獲得下列數(shù)據CC5G(NHDF)=以nM表示的物質濃度，在該濃度上與未處理的細胞對照相比，沒有觀察到對細胞具有可見的細胞抑制作用；EC5o(HCMV)-以pM表示的物質濃度，與未處理的病毒對照相比，其抑制CPE(細胞致病性作用)達50。/。；SI(選擇性指數(shù))=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。本發(fā)明化合物的代表性體外活性數(shù)據顯示在表A中表A:<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>本發(fā)明的化合物用于治療HCMV感染的適合性可以在下列動物模型中顯示HCMV異種移植物Gelfoam⑧模型動物5-6周齡的免疫缺陷小鼠(16-20g)，F(xiàn)oxChaseSCID-NOD或NOD.CB17-Prkdc/〗，購自商業(yè)育種者(TaconicM&B,Denmark;Jackson，USA)。在無菌條件(包括墊料和食物)下將動物隔離飼養(yǎng)。病毒培養(yǎng)將人巨細胞病毒(HCMV)，Davis或AD169毒株體外培養(yǎng)在人胚包皮成纖維細胞(NHDF細胞)上。在用0.01-0.03的感染復數(shù)(M.O.I)感染NHDF細胞后，5-10天后，收獲病毒感染的細胞并且將其于-80。C在存在基本必需培養(yǎng)基(MEM)、20。/o胎牛血清(FCS)(v/v)，1。/o谷氨酰胺(v/v)，1%Pen/Srep(V/v)以及10。/。DMSO的情況下進行貯存。在將病毒感染的細胞系列稀釋10倍后，在用吉姆薩甲醛溶液固定和染色后，在匯合NHDF細胞的24孔板上測定滴度。海綿的制備，移植，處理和評估將lxlxlcm大小的膠原海綿(Gelfoam⑧；Peasel&Lorey,訂單號407534;K.T.Chong等,Abstractsof39thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(關于抗微生物劑和化學療法的第39次國際學術研討會的摘要)，1999,第439頁)最初用磷酸緩沖鹽溶液(PBS)濕潤，通過脫氣來將捕獲的氣泡去除，接著貯存在MEM，10%FCS(v/v)，1。/。谷氨酰胺(v/v)，1。/。Pen/Srep(v/v)中。在感染后3小時，將lx106病毒感染的NHDF細胞(用HCMVDavis或HCMVAD169感染，M.O.I=0.03)進行脫附，并在20pl的MEM,10%FCS(v/v),l。/。的谷氨酰胺(v/v)，l%Pen/Strep(v/V)中逐滴加入潮濕海綿中。將海綿溫育3-4小時以便讓細胞吸附。隨后，在加入培養(yǎng)基(MEM，10%FCS(v/v)，ly。谷氨酰胺(v/v)，1。/。Pen/Srep(vA/))后，將海綿溫育過夜。對于移植而言，用阿佛丁或氯胺酮/賽拉嗪/azepromazine混合物對所述免疫缺陷小鼠進行麻醉，使用剃須刀將背部的毛皮去除，將表皮打開l-2cm，將未加載的和濕潤的海綿移植在脊背部皮膚下。在移植后4-6小時，用組織膠粘劑或夾子閉合外科傷口，可以對小鼠進行第一次治療(在手術當天進行一次治療)。在隨后的日子，在8天時期內進行一天3次(7.00h和M,OOh禾口19.00h)、一天2次(8h和18h)或一天一次(9h)的物質的口服治療。每日劑量是例如1或3或10或30或100mg/kg體重，施用體積是10ml/kg體重。將物質以具有2%DMSO或另外協(xié)助所述物質溶解性的適合的混合物的0.5。/。的Tylose混懸液/PBS的形式進行配制，所述適合的混合物例如2%乙醇，2.5。/。Soluto1，95.5%PBS。移植后10天和最后一次施用物質后約16小時，將動物無痛處死并且去除海綿。通過膠原酶(330U/1.5ml)消化，從海綿中釋放病毒感染的細胞并且將其于-140。C在存在MEM，10%FCS(v/v)，1。/。的谷氨酰胺(v/v)，1%Pen/Strep(v/v)，10C/。DMSO的情況下貯存。在將病毒感染的細胞系列稀釋10倍后，通過在用吉姆薩甲醛溶液固定和染色后，在匯合NHDF細胞的24孔板上測定滴度，進行評價。測定與安慰劑處理的對照組相比，在物質處理后，感染細胞或感染病毒顆粒(感染中心測定)的數(shù)量。統(tǒng)計學評估通過適合的計算機程序，諸如GraphPadPrism進行。hERG結合測定化合物的hERG結合可以在HEK293細胞中以fH]-阿司咪唑結合測定來進行測量，如在下列出版物中所述PeterJ.S.Chiu等，丄Pharmacol.Sci(藥物科學雜志).95,311-19(2004)。C.藥物組合物的示范性實施方案可以將本發(fā)明的化合物以下列方式轉化為藥物制劑片劑組成100mg的實施例l的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然的)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(BASF，Ludwigshafen,德國)和2mg的硬脂酸鎂。片劑重量212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。制備將活性成分、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5。/。濃度的溶液(m/m)成粒。接著，干燥所述顆粒，并將其混合以硬脂酸鎂達5分鐘。使用常規(guī)的壓片機(見上述關于片劑的形成)壓縮該混合物。用于所述壓縮的壓縮力的指導是15kN?？梢钥诜┯玫幕鞈覄┙M成1000mg的實施例l的化合物，1000mg的乙醇(96。/。)，400mg的Rhodigd(FMC，賓夕法尼亞州，USA，黃原膠)和99g的水。lOml的口服混懸劑等價于單一劑量的lOOmg的本發(fā)明化合物。制備將Rhodigel懸浮在乙醇中，并將活性成分加入到混懸液中。在攪拌過程中，加入水。將所述混合物攪拌約6小時直到Rhodige將脹完全?？梢造o脈內施用的溶液組成10-500mg的實施例l的化合物，15g的聚乙二醇400和250g的注射用水。制備將實施例1的化合物與聚乙二醇400—起伴隨攪拌溶解于水中。通過過濾(孔徑0.22nm)來對溶液進行滅菌，并將其在無菌條件下分配到熱滅菌的輸液瓶中。用輸注塞和巻曲帽來封閉后者。權利要求1.式(I)的化合物其中R1表示氫，氟，氯或三氟甲基，R3表示鹵素，羥基，C1-C4-烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，其中烷基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，并且其中環(huán)烷基可以被1至3個取代基取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧羰基，或R3和R4與它們連接的原子一起，通過下式的基團形成環(huán)其中*是與碳原子的連接位點，和#是與氮原子的連接位點，R7和R8彼此獨立地表示鹵素，羥基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，和R9表示氫，鹵素，羥基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，或R8表示三氟甲氧基，和R7和R9表示氫，R10表示下式的基團或其中*是與碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4上并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C6-環(huán)烷基氨基羰基或任選地羥基-取代的C1-C6-烷基氨基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基選自由下列各項組成的組羥基，羥基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷氧基羰基和2-氧代吡咯烷-1-基，R5和R6彼此獨立地連接于位置3、4或5上并且彼此獨立地表示氫，羥基，甲基，或乙基，并且Y表示亞甲基或氧原子，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中的一種。1.式(I)的化合物:甲氧基，三氟甲氧基,C廣C3-烷基或d-CV烷氧基，和R9表示氫，鹵素，羥基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,C,-CV烷基或Q-C3-烷氧基，或R8表示三氟甲氧基，和R7和W表示氫,R'Q表示下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中*是與碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4上并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基,C,-Q-垸基，d-C4-垸氧基羰基，C3-C6-環(huán)垸基氨基羰基或任選地羥基-取代的d-Q-烷基氨基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基選自由下列各項組成的組羥基，羥基羰基，氨基羰基，C,-C4-烷氧基羰基和2-氧代吡咯垸-l-基，R5和RS彼此獨立地連接于位置3、4或5上并且彼此獨立地表示氫，羥基，甲基，或乙基，并且Y表示亞甲基或氧原子，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中的一種。2.根據權利要求1的化合物，其特征在于它符合下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>表示氫，氟，氯或三氟甲基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>表示鹵素，羥基,C,-C4-烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或乙炔基，R4表示C,-C6-垸基或C3-Q-環(huán)烷基，其中烷基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基，CrCV烷氧基，C,.CV烷基氨基，Cr(V烷基羰基和d-CV垸氧基羰基，并且其中環(huán)垸基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，羥基羰基，氨基羰基,(:1-(:6-垸基,(:1-(:6-烷氧基，(:1《6-烷基氨基，(:1《6-烷基羰基和d-C6-烷氧基羰基，或R3和W與它們連接的原子一起，通過下式的基團形成環(huán)射*是與碳原子的連接位點，和#是與氮原子的連接位點,R7和RS彼此獨立地表示鹵素，羥基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基,CrC3-烷基或d-C3-烷氧基，R1Q表示下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>*是與碳原子的連接位點，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>連接于位置3或4上并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基，d-Q烷基或d-C4烷氧基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基選自由下列各項組成的組羥基，羥基羰基，氨基羰基和C,-C4-烷氧基羰基,R5和116彼此獨立地連接于位置3、4或5上并且彼此獨立地表示氫，羥基，甲基，或乙基，并且Y表示亞甲基基團或氧原子，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中的一種。3.根據權利要求2的化合物，其特征在于R1表示氫、氟或氯，R3表示鹵素，羥基,C廣C3烷氧基，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基，R4表示d-Cs-烷基或C3-C6-環(huán)垸基，其中烷基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基和c,-cv烷氧基，并且其中環(huán)垸基可以被1-3個取代基所取代，其中所述取代基彼此獨立地選自由下列各項組成的組鹵素，羥基，氨基，氰基，三氟甲基，C,-Cp垸基和CVCr烷氧基，或R3和R"與它們連接的原子一起，通過下式的基團形成環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>*是與碳原子的連接位點，和#是與氮原子的連接位點，R7和RS彼此獨立地表示鹵素，氰基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，CrC3垸基或C,-C3烷氧基，R1Q表示下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>*是與碳原子的連接位點，R2連接于位置3或4上并且表示羥基，羥基羰基，氨基羰基，d-Q-烷基或C,-CV烷氧基羰基，其中烷基被取代基所取代，其中所述取代基選自由羥基羰基和C,-C4-烷氧基羰基組成的組，R5和R6彼此獨立地連接于位置3、4或5上并且彼此獨立地表示氫，羥基，甲基或乙基，并且Y表示亞甲基基團或氧原子，或其鹽、其溶劑合物或其鹽的溶劑合物中的一種。4.用于制備根據權利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于[A]使式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中r1，113,114和r1q具有權利要求1中指定的含義，與式(m)的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>r7,R8和r9具有權利要求1中指定的含義，或[b]使式(iv)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中r',rrW，r8和r9具有權利要求1中指定的含義，與式(v)的化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(v)，其中r10具有權利要求1中指定的含義，或[c]將通過方法[a]或[b]形成的并在原子團r1g中攜帶酯基團的化合物，與堿一起進行水解，形成相應的酸。5.根據權利要求1至3之一的化合物，用于治療和/或預防疾病。6.藥物，其包含與惰性、非毒性的藥用賦形劑組合的根據權利要求1至3任一項的化合物。7.根據權利要求1至3任一項的化合物用于生產治療和/或預防病毒性感染的藥物的應用。8.根據權利要求7的應用，其特征在于所述病毒性感染是人巨細胞病毒(HCMV)或皰疹病毒科的另一種代表的感染。9.根據權利要求6的藥物，其用于治療和/或預防病毒性感染。10.在人和動物中控制病毒性感染的方法，該方法施用抗病毒有效量的根據權利要求1至3任一項的至少一種化合物、根據權利要求6的藥物或根據權利要求7或8獲得的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及取代的喹諾酮類和制備它們的方法，以及它們在制備治療和/或預防疾病的藥物中的應用，特別是用作抗病毒劑的應用，所述抗病毒劑特別地針對巨細胞病毒。文檔編號A61P31/22GK101379055SQ200780004987公開日2009年3月4日申請日期2007年2月2日優(yōu)先權日2006年2月9日發(fā)明者克斯廷·亨寧格,凱·錫德,大衛(wèi)·布呂克納,昌塔爾·菲爾斯特納,迪特爾·朗,霍爾格·齊默曼,魯?shù)婪颉ど岱蚝?盧普申請人:艾庫里斯有限及兩合公司