專利名稱：：N-羥基丙烯酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可以用作藥物的化合物，并且涉及含有所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：已知組織蛋白脫乙?；?在下文中還稱為HDAC)在調(diào)節(jié)基因表達(dá)、誘發(fā)組織蛋白過乙?；陀绊懟虮磉_(dá)的轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)中起著重要作用。因此，它可以用作由異常基因表達(dá)導(dǎo)致的疾病的治療學(xué)或者予貞防學(xué)試劑，比如炎性疾病、^唐尿病、糖尿病并發(fā)癥、同型結(jié)合的(homozygous)地中海貧血、纖維變性、肝硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生動(dòng)物感染、腫瘤等等。已經(jīng)對(duì)多種可以抑制酶功能的化合物(HDAC抑制劑)進(jìn)行了廣泛研究(參見，例如，WO01/38322,WO02/22577,WO2004/024160，US2004/0087631,WO2004/063169,US2004/0092558,WO2005/086898等等)。例如，WO01/38322公開了下式表示的組織蛋白脫乙酰基酶抑制劑Cy-]^-Ar-Yi-C(0)-NH-Z其中Cy為環(huán)烷基、芳基、雜芳基或者雜環(huán)基，其各自任選被取^(戈；L1為-(CH2)m-W-,其中m為0-4的整數(shù)，和W選自-C(O)NH-、-8(0)^11-等等；Ar為任選取代的亞芳基，其任選與芳基、雜芳基環(huán)等等稠合；Y1為化學(xué)鍵或者直鏈或支鏈飽和亞烷基，其中所述亞烷基任選^皮取代；和Z選自苯胺基、吡啶基、噻二唑基和-O-M,其中M為H或者藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。WO02/22577公開了為脫乙?；敢种苿┑囊韵庐惲u肟酯化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R!為H、卣素或者直鏈C廣C6烷基；Rz選自H、d-do烷基、CVC9環(huán)烷基、CrC9雜環(huán)烷基、CzrC9雜環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基等等；Rs和R4相同或者不同，并且獨(dú)立地為H、d-Cs烷基、?；蛘啧０被?，或者R3和R4與它們鍵接的碳一起表示00,C=S,等等，或者R2與它鍵接的氮和R3與它鍵接的碳合起來(lái)形成C4-C9雜環(huán)》克基、雜芳基、多雜芳基、非芳香多雜環(huán)或者混合芳基和非芳基多雜環(huán)環(huán)；Rs選自H、d-C6烷基等等;n、m、ri2和n3相同或者不同，并且獨(dú)立地選自0-6,當(dāng)m為1-6時(shí)，各個(gè)石友原子可以^壬選和獨(dú)立地一皮R3和/或R4取巧戈；X和Y相同或者不同，并且獨(dú)立地選自H、鹵素、d-Q烷基等等；或者其藥學(xué)上可接受的鹽
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述本發(fā)明涉及可以用作藥物的新的化合物，并且涉及含有所述4b合物的藥物組合物。更特別地，本發(fā)明涉及對(duì)組織蛋白脫乙?；傅幕钚跃哂杏衈:抑制作用的化合物。本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，組織蛋白脫乙?；敢种苿?，比如式(I)化合物(下文中化合物(i))具有有效的免疫抑制作用和有效的抗腫瘤作用。因此，比如化合物(i)的組織蛋白脫乙?；敢种苿┛梢杂米髅庖咭种苿┖涂狗瘟鰟┑幕钚猿煞郑⑶铱梢杂米饕韵录膊〉闹委煂W(xué)或者預(yù)防學(xué)試劑的活性成分，疾病比如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、同型結(jié)合的地中海貧血、纖維變性、肝硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生動(dòng)物感染、腫瘤等等。據(jù)此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有治療或者預(yù)防如上所述的疾病的生物學(xué)活性的化合物。本發(fā)明的另一目的是提供含有化合物(I)作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供組織蛋白脫乙?；敢种苿?，比如化合物(1)，用于治療和預(yù)防如上所述的疾病的用途。本發(fā)明的另一目的是提供一種商業(yè)包裝，其包含含有化合物(I)的藥物組合物和與之相關(guān)的書面文件，所述書面文件說(shuō)明了藥物組合物可以或者應(yīng)當(dāng)用于治療或者預(yù)防如上所述的疾病。由此，本發(fā)明提供了具有下式(I)的化合物^巾Ri為環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基曱基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、千基、苯乙基、苯丙基、2-曱基-2-苯丙基、萘基曱基、噻吩基乙基或者7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基曱基，其各自可以被一個(gè)或者多個(gè)選自氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基和羥甲基的取代基取代，n為2或者3,或者其藥學(xué)上可接受的鹽。以上化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過以下反應(yīng)方案中說(shuō)明的方法或者通過制備和實(shí)施例中公開的方法進(jìn)行制備。在本il明書的以上和隨后il明中，本發(fā)明意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的多種定義的適宜實(shí)例和例i正說(shuō)明詳細(xì)解釋如下。本發(fā)明的化合物(I)由化合物(A)獲得，例如，根據(jù)以下實(shí)施例中公開的工藝或者方法獲得。方法1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(A)消除反應(yīng)其中Ri和n如上所定義，和W為羥基保護(hù)基。方法1通過在酸存在下，使化合物(A)進(jìn)行羥基保護(hù)基的消除反應(yīng)，獲得化合物(I)。酸包括，比如氯化氬溶液(例如在比如曱醇、二氧己環(huán)、乙酸乙酯、乙醚等等的溶劑中的氯化氬)、乙酸、對(duì)甲苯磺酸、硼酸等等。任選使用一種或者多種用于脫保護(hù)反應(yīng)的適宜溶劑。所述溶劑包括，比如甲醇、.乙醇、乙酸乙酯、二氧己環(huán)、乙醚、乙酸等等。反應(yīng)的溫度并不是至關(guān)重要的，和反應(yīng)通常在冷卻至加熱下進(jìn)行?；衔?I)可以是藥學(xué)上可接受的鹽，其同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，當(dāng)比如氨基的堿性基團(tuán)存在于分子中時(shí)，鹽的例證為酸加成鹽(例如，與無(wú)機(jī)酸(比如鹽酸、氫溴酸、硫酸等等)形成的鹽，與有機(jī)酸(比如甲磺酸、苯磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸(例如，[(1S,4R>7,7-二曱基-2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-l-基]曱磺酸或者其對(duì)映異構(gòu)體等等)、富馬酸、馬來(lái)酸、扁桃酸、檸檬酸、水楊酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸等等)形成的鹽)，和當(dāng)比如羧基的酸性基團(tuán)存在時(shí)，鹽的例證為堿式鹽(例如，與金屬(比如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等等)形成的鹽，與氨基酸(比如賴氨酸)等等形成的鹽)，等等。此外，化合物(I)的溶劑化物(例如水合物，乙醇化物等等)、無(wú)水形式和其它多晶型形式或者藥學(xué)上可接受的鹽同樣包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)化合物(I)具有基于不對(duì)稱碳原子(們)或者雙鍵(們)的立體異構(gòu)體時(shí)，比如光學(xué)活性形式和幾何異構(gòu)體等等，所述異構(gòu)體及其混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。還應(yīng)當(dāng)指出，化合物(I)的藥學(xué)上可接受的前藥包括本發(fā)明范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的前藥是指具有在生理?xiàng)l件下可以轉(zhuǎn)化為-COOH、-NH2、-OH等的官能團(tuán)，從而形成本發(fā)明化合物(I)的化合物。在本說(shuō)明書的以上和隨后說(shuō)明中，意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的適宜實(shí)例和例證-說(shuō)明詳細(xì)解釋如下。適宜的"羥基保護(hù)基"如下低級(jí)烷基(例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，優(yōu)選曱基；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷基(例如，曱氧基曱基等等)；低級(jí)烷氧基(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基(例如，2-甲氧基乙氧基曱基等等)；芳(低級(jí))烷基，其中芳基部分任選被一個(gè)或者多個(gè)適宜的取代基取代(例如，千基(Bn)、對(duì)-曱氧千基、m,p-二曱氧基節(jié)基等等)，優(yōu)選芐基；芳(低級(jí))烷氧基(低級(jí))烷基，其中芳基部分任選被一個(gè)或者多個(gè)適宜的取代基取代(例如，千氧基甲基，對(duì)曱氧基千氧基曱基等等)；(低級(jí))烷硫基(低級(jí))烷基(例如，曱硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基曱基、丁硫基曱基、異丁硫基曱基、己硫基甲基等等)等等，優(yōu)選曱硫基曱基；三取代的曱硅烷基，比如三(低級(jí))烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三丁基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、三叔丁基曱硅烷基等等)，低級(jí)烷基二芳基曱硅烷基(例如，曱基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基曱硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基(TBDPS)等等)，等等，優(yōu)選叔丁基二曱基曱硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基曱硅烷基；雜環(huán)基團(tuán)(例如，四氫吡喃基等等)；如下所述的酰基[例如脂族?；热绲图?jí)烷?；?例如乙?；?、丙?；?、新戊酰基等等)；芳?；?例如苯曱酰基(Bz)、甲苯?；⑤?xí)貂；?、芴基羰基等?；低級(jí)烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等等)等等；芳(低級(jí))烷氧基羰基，其中芳基部分任選被一個(gè)或者多個(gè)適宜的取代基取代(所述取代基為例如，節(jié)氧羰基、溴代節(jié)氧基羰基等等)；低級(jí)烷基磺?；?例如甲磺酰基、乙磺?；鹊?；低級(jí)烷氧基磺酰基(例如曱氧基磺?；?、乙氧基磺?；鹊?；芳(低級(jí))烷酰基(例如苯乙?；?、苯基丙?；?、苯基丁?；?、苯基異丁?；?、苯基戊酰基、苯基己?；⑤烈阴；?、萘丙?；?、萘丁酰基、萘異丁酰基、萘戊?；?、萘己酰基等等)；芳(低級(jí))烯?；?alkenoyl),比如芳((33-。6)烯?；?例如苯基丙烯酰基，苯基丁烯?；?，苯基甲基丙烯?；?，苯基戊烯酰基，苯基己烯酰基，萘丙烯酰基，萘丁烯?；?，萘甲基丙烯?；?，萘戊烯酰基，萘己烯?；?，等等)，等等；低級(jí)烯基(比如乙烯基、烯丙基等)；等等。優(yōu)選本發(fā)明的羥基保護(hù)基為，例如四氬吡喃基、三曱基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基等等。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案如下所示。在具有式(I)的化合物中，優(yōu)選R1為環(huán)戊基曱基、氟(曱氧基)千基、二曱基氨基節(jié)基，和更優(yōu)選化合物選自(2E)-3-(5-([(3R)-l-(環(huán)戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基卜2-吡嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物(dihydrochloride),(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(二曱基氨基)芐基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]-N-鞋基丙烯酰胺三鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(4-氟-3-甲氧基節(jié)基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，和(2E)-3-(5-([(3R)-l-(5-氟-2-曱氧基千基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，或者優(yōu)選R/為環(huán)戊基乙基、[(羥曱基)環(huán)己基]曱基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、氟代苯乙基、二氟苯乙基、氯代苯乙基、溴代苯乙基、曱氧基苯乙基、苯丙基、2-甲基-2-苯基丙基、萘基甲基、噻吩基乙基或者7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基曱基，并且更優(yōu)選化合物選自(2￡)-3-(5-{[(311)-1-(2-環(huán)戊基乙基)-3-。比咯烷基]氨基}-2-吡溱基)-:^-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-《[(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-哌啶基]氨基〉-2-吡嗪基)-N誦羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-([l-(羥曱基)環(huán)己基]甲基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-他。秦基)丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-他。秦基)-:^-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-哌啶基]氨基卜2-口比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(3-環(huán)己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-^羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2￡)-3-[5-({(311)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-:^-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-鞋基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-p比。秦基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-p比咯烷基〉氨基)-2-p比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基〉氨基)-2-p比嗪基]曙N誦羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-p比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-p比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2￡)-^羥基-3-[5-({(311)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3』比咯烷基}氨基)_2-吡。秦基]丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基)-2-吡溱基)丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-(5-{[(3R)-l-(2-曱基-2-苯基丙基)-3-處咯烷基]氨基}-2-。比。秦基)丙烯酰胺二鹽酸化物(2E)-N-羥基-3-(5-U(3R)-l-(l-萘?xí)趸?-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡溱基)丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺二鹽酸化物，和(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基曱基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二鹽酸化物，和最優(yōu)選，Ri為氟代苯乙基、二氟苯乙基或者氯代苯乙基，和化合物選自(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(K3R)-l-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基》氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基〉氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-p比嗪基]-N-鞋基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-p比咯烷基〉氨基)-2-p比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-({(3R)-H2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-p比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，和(2￡)-3-[5-({(311)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-。比嗪基]-:^羥基丙烯酰胺二鹽酸化物。在本說(shuō)明書中還使用以下縮略語(yǔ)HOBT或者HOBt(1-羥基苯并三唑)；NBS(N-溴琥珀酰亞胺)；WSCD(l-乙基-3-(3，-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺)；WSCD-HC1或EDCI(l-乙基-3-(3，-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺)鹽酸鹽)；DMF(N,N-二曱基甲酰胺)；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；aq.(水溶液)；MeOH(曱醇)；MeCN(乙腈)；Et3N(三乙胺)；EtOH(乙醇)；IPE(異丙醚)；tBu(4又丁基)；AcOEt(乙酸乙酯)；DIEA(二異丙基乙胺)；DIBAL(二異丁基氳化鋁)；THF(四氬呋喃)和NaH(氬化鈉)。i式馬全方法為了說(shuō)明本發(fā)明化合物(I)的有用性，在下文中說(shuō)明了本發(fā)明代表性化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。測(cè)試1:組織蛋白脫乙?；敢种苿┗钚缘臏y(cè)定人組織蛋白脫乙?；傅牟糠旨兓?、[3H]乙?；M織蛋白的制備和組織蛋白脫乙?；富钚缘臏y(cè)定基本上根據(jù)以下Yoshida等人提出的方法進(jìn)行。人組織蛋白脫乙?；傅牟糠旨兓私M織蛋白脫乙酰基酶由人T細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞部分純化。將Jurkat細(xì)胞(5xl()8細(xì)胞)懸浮在由15mM磷酸鉀，pH7.5,5%甘油和0.2mMEDTA組成的40mLHDA緩沖液中。在均化之后，細(xì)胞核通過離心(35,000xg,10mm)收集和在補(bǔ)充有1M(NH4)2S04的20mL相同緩沖液中進(jìn)行均質(zhì)化。對(duì)粘稠的勻漿進(jìn)行超聲處理和通過離心(35,000xg,10min)使其澄清，和通過將(NH4)2S04的濃度提高到3.5M使脫乙酰基酶沉淀。將沉淀的蛋白質(zhì)溶于10mLHDA緩沖液中和對(duì)4升相同緩沖液進(jìn)行透析。然后，將透析液負(fù)載在DEAE-纖維素(WhatmanDE52)柱(25x85mm)上，用相同緩沖液平tf和用300mLNaCl線性梯度(0-0.6M)洗脫。組織蛋白脫乙酰基酶活性的單峰出現(xiàn)在0.3和0.4MNaCl之間?！?H1乙酰基組織蛋白的制備為了獲得作為組織蛋白脫乙?；笢y(cè)定底物的[3H]乙?；?標(biāo)記的組織蛋白，在75cm3燒瓶中，在20mLRPMI-1640介質(zhì)(補(bǔ)充有10%FBS,盤尼西林(50單位/mL)和鏈霉素(50|ug/mL))中的1x108個(gè)Jurkat細(xì)胞與300MBq卩H]乙酸鈉在5mM丁酸鈉存在下，在37。C下，在5%(:〇2-95%空氣氣氛中一起培養(yǎng)30分鐘，采集入離心管(50mL)中，通過在1000rpm下離心IO分鐘進(jìn)行收集，和用-壽酸緩沖鹽水洗滌一次。將洗滌的細(xì)胞懸浮在15mL水冷的溶解(lysis"爰沖液(10mMTris-HCl,50mM亞硫酸氬鈉，1%TritonX陽(yáng)100，10mMMgCl2,8.6%蔗糖，pH6.5)中。在進(jìn)行Dounce均化作用(30沖程)之后，通過在1000rpm下離心IO分鐘，收集細(xì)胞核，順序用15mL溶解(lysis)緩沖液洗滌3次，和用15mL水冷的洗滌緩沖液(10mMTris畫HCl，13mMEDTA,pH7.4)洗滌一次。利用混合器將所得丸粒懸浮在6mL水冷的水中，并且將68^1H2S04加入到懸浮液中，使得其濃度為0.4N。在4。C下培養(yǎng)1小時(shí)之后，所得懸浮液在15,000rpm下離心5分鐘，并且將上清液取出和使其與60mL丙酮混合。在-20。C下培養(yǎng)過夜之后，通過微量離心收集凝結(jié)的物質(zhì)，空氣干燥和在-8(TC下貯存。組織蛋白脫乙?；富钚缘臏y(cè)定對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定，將10iulfH]乙?；?標(biāo)記的組織蛋白加入到90|iil酶級(jí)份中，并且在25。C下將混合物培養(yǎng)30分鐘。反應(yīng)通過加入10|ulHC1終止。釋放出的卩H]乙酸用lmL乙酸乙酯提取，和將0.9mL溶劑層加入到用于測(cè)定放射活性的10mL甲苯閃爍溶液中。測(cè)試2:T細(xì)^生長(zhǎng)抑制劑活性的測(cè)定T淋巴細(xì)胞芽生試驗(yàn)在微滴度板中進(jìn)行，各個(gè)孔在0.1mL補(bǔ)充有10%胎牛血清(FBS)、50mM2-巰基乙醇、盤尼西林(100單位/mL)和鏈霉素(100|ig/mL)的RPMI-1640介質(zhì)中含有1.5xio5個(gè)Lewis大鼠脾細(xì)胞，向其中加入伴刀豆球蛋白A(ljug/mL)。在5%C02的濕潤(rùn)氣氛中，在37。C下將細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)。在培養(yǎng)期之后，測(cè)試化合物在T淋巴細(xì)胞芽生中的抑制活性通過AlamarBlue(商標(biāo))測(cè)定進(jìn)4亍定量。將測(cè)試樣品溶于DMSO中和進(jìn)一步用RPMI-1640介質(zhì)稀釋，并且加入到培養(yǎng)物中。測(cè)試化合物的活性表示為IC50。這些測(cè)試的結(jié)果示于表l中。表1:本發(fā)明化合物的HDAC抑制活性和T細(xì)J包生長(zhǎng)抑制活性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>測(cè)試3:艾姆斯試-驗(yàn)在不存在或者存在代謝活化系統(tǒng)下，在振搖的同時(shí)，為組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變體的鼠傷寒沙門氏菌TA98和TA100用測(cè)試物質(zhì)在37°C下處理20分鐘，然后將處理混合物涂抹到瓊脂板上和在37。C下培養(yǎng)約48小時(shí)。對(duì)各個(gè)板上的回復(fù)體集群數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)，和評(píng)價(jià)測(cè)試物質(zhì)誘發(fā)基因突變的可能性。本發(fā)明所有實(shí)施例化合物的測(cè)試結(jié)果都是Ames陰性。測(cè)試4:血3求變化率的測(cè)量將實(shí)驗(yàn)藥物每天一次口服給藥大鼠(雄性LEW)連續(xù)14天。在最后給藥之后24小時(shí)時(shí)，收集含有肝素和EDTA的血樣，和通過自動(dòng)血球計(jì)(Sysmex)對(duì)不同血球的數(shù)目進(jìn)行測(cè)量。表2:以4mg/kg給藥化合物之后的血球變化率結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由此，根據(jù)藥物作用，本發(fā)明化合物的血小板降低率低于白血球的降低率。根據(jù)這些測(cè)試的結(jié)果，可以表明本發(fā)明化合物具有HDAC抑制活性和才及Y氐副作用。含有組織蛋白脫乙?；敢种苿?比如化合物(I))的本發(fā)明藥物組合物可以用作由異常基因表達(dá)所引起的疾病的治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)試劑，所述疾病比如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、同型結(jié)合的地中海貧血、纖維變性、肝硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、原生動(dòng)物感染等等。此外，它可以用作抗腫瘤劑或者免疫抑制劑，其預(yù)防例證如下的器官移植排斥和自身免疫疾病器官或者組織移植的排斥反應(yīng)，比如心臟、腎、肝、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸、四肢、肌肉、神經(jīng)、推間盤、氣管、成肌細(xì)胞、軟骨等等；骨髓移植之后的移植物抗宿主反應(yīng)；移植術(shù)；自身免疫疾病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Hashimoto's甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病等等；和致病微生物(例如煙曲菌、尖芽孢鐮刀菌、毛痺菌屬星形線菌等等)引起的感染。此外，組織蛋白脫乙酰基酶抑制劑(比如化合物(I))的藥物制劑可以用于以下疾病的治療或者預(yù)防。炎性或者增殖過程性皮膚病或者免疫-介導(dǎo)疾病的皮膚顯示(例如牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎、濕滲樣皮炎、脂謚性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、紅斑狼瘡、粉刺、斑形脫發(fā)等等)；眼睛的自身免疫疾病(例如角膜結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、與Behcet's疾病相關(guān)的葡萄膜炎、角膜炎、皰滲性角膜炎、錐體角膜炎、角膜上皮萎縮、角膜白斑、眼天皰瘙、Mooren，s潰瘍、鞏膜炎、Grave，s眼病、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、干燥性角膜結(jié)膜炎(干眼癥)、小皰、虹膜睫狀體炎、結(jié)節(jié)病、內(nèi)分泌腺眼病等等)；可逆阻礙性氣道疾病[哮喘(例如支氣管性哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哞喘、外因性氣喘、塵埃性哞喘等等)，特別是慢性或者長(zhǎng)期哮喘(例如老年哮喘、氣道高反應(yīng)性等等)、支氣管炎等等];粘膜或者血管炎癥(例如胃潰瘍、局部缺血性或者血栓性血管損傷、局部缺血性內(nèi)臟疾病、腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷相關(guān)的腸損傷、白細(xì)胞三烯B4-介導(dǎo)的疾病等等)；腸炎/變應(yīng)性(例如腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn's疾病、潰瘍性結(jié)腸炎等等)；具有遠(yuǎn)離胃腸道癥狀表現(xiàn)的食物相關(guān)的變應(yīng)性疾病(例如偏頭痛、鼻炎、濕滲等等)；腎病(例如間質(zhì)性腎炎、Goodpasture's綜合征、溶血性尿毒癥、糖尿病性腎病等等)；神經(jīng)疾病(例如，多發(fā)性肌炎、傳染性神經(jīng)元炎、Meniere's疾病、多發(fā)性神經(jīng)炎、單發(fā)性神經(jīng)炎、腦梗塞、阿爾茲海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、神經(jīng)根病等等)；腦局部缺血反應(yīng)疾病(例如，頭部傷害、腦出血(例如，蟲朱網(wǎng)膜下出血、腦內(nèi)出血等等)、腦血栓形成、腦栓塞、心跳驟停、中風(fēng)、暫時(shí)性局部缺血性發(fā)作(TIA)、高血壓性腦病等等)；內(nèi)分泌疾病(例如曱狀腺機(jī)能亢進(jìn)、Basedow's疾病，等等)；血液疾病(例如，純紅細(xì)J包發(fā)育不全、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、紅細(xì)胞發(fā)生不能等等)；骨骼疾病(例如，骨質(zhì)疏松癥等等)；呼吸系統(tǒng)疾病(例如肉樣瘤病、肺纖維化、突發(fā)性慢性纖維性肺炎等等)；皮膚病(例如皮膚肌炎、尋常性白斑病、尋常性魚鱗癬、光敏性、皮膚T細(xì)胞淋巴腺瘤等等)；循環(huán)系統(tǒng)疾病(例如動(dòng)脈硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、主動(dòng)脈炎綜合征、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、心肌病等等)；膠原病(例如硬皮癥、Wegener's內(nèi)芽瘤、Sj6gren，s綜合征等等)；月巴胖癥；嗜酸性筋膜炎；牙周疾病(例如齒齦損傷、牙周組織損傷、牙槽骨損傷或者牙骨質(zhì)帶損傷等等)；腎病綜合征(例如，腎小球腎炎等等)；男性型禿發(fā)，老年脫發(fā)；肌營(yíng)養(yǎng)不良；膿皮病和西澤里綜合^正；染色體異常-相關(guān)的疾病(例如Down's綜合征，等等)；Addison's疾?。换钚匝?介導(dǎo)的疾病{例如器官損傷[例如與保存、移植、局部缺血性疾病(例如血栓形成、心肌梗塞等等)相關(guān)的局部缺血性器官(例如心臟、肝、腎、消化道等等)循環(huán)疾病，等等];腸道病(例如內(nèi)毒素休克、偽膜性結(jié)腸炎、藥物-或者輻射誘導(dǎo)的結(jié)腸炎等等)；腎病(例如局部缺血性急性腎功能不全，慢性腎衰竭，等等)；肺病(例如，由肺內(nèi)氧或者藥物(例如paracort、博來(lái)霉素等等)引起的中毒、肺癌、肺氣腫等等)；眼睛疾病(例如白內(nèi)障、鐵-貝i積病(眼球鐵質(zhì)沉著)、視網(wǎng)膜炎、色點(diǎn)、老年斑、玻璃體瘢痕、角膜堿燒傷等等)；皮炎(例如多形性紅斑、線性免疫球蛋白A大皰皮炎、實(shí)體皮炎等等)；和其它疾病(例如牙齦炎、牙周炎、膿毒癥、胰腺炎、由環(huán)境污染(例如空氣污染等等)引起的疾病、老化、致癌因子、癌轉(zhuǎn)移、高山病等等)};由組胺釋放或者白細(xì)胞三烯C4釋放引起的疾病；在血管成形術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄和防止手術(shù)后粘合；自身免疫疾病和炎性病癥(例如，原發(fā)性粘膜浮腫、自身免疫萎縮性胃炎、早熟絕經(jīng)、男性不育癥、幼年型糖尿病、慢性天皰瘡、類天皰瘡、交感神經(jīng)眼炎、晶狀體-誘發(fā)的葡萄膜炎、突發(fā)性白血球減少癥、活性慢性肝炎、突發(fā)性肝硬化、盤狀紅斑狼瘡、自身免疫睪丸炎、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等等)、多軟骨炎等等)；人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染，AIDS;變應(yīng)性結(jié)膜炎；肥大性瘢痕，由于外傷、灼燒或者手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕瘤，血管內(nèi)膜增殖等等。此外，作為抗增殖試劑，HDAC抑制劑可能具有治療冠狀動(dòng)脈病的潛力，特別是在經(jīng)受經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈造影(PTCA)的患者中預(yù)防再狹窄。因此，本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療和預(yù)防肝病[例如免疫原性疾病(例如慢性自身免疫肝病，比如自身免疫肝病、夏科氏肝硬變、硬化性膽管炎等等)、部分肝切除、急性肝壞死(例如由毒素、病毒性肝炎、休克、缺氧癥等等引起的壞死)、乙型肝炎、非曱非乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭(例如暴發(fā)型肝炎、晚期發(fā)作肝炎、"慢加急性"肝衰竭(慢性肝臟疾病的急性肝衰竭，等等)，等等)，等等]。本發(fā)明的藥物組合物可以以藥物制劑的形式使用，例如，以固體、半固體或者液體形式使用，其含有與適于外部、腸內(nèi)或者胃腸外給藥的有機(jī)或無(wú)機(jī)載體或者賦形劑混合的作為活性成分的組織蛋白脫乙?；敢种苿热缁衔?1)?；钚猿煞挚梢耘c，例如用于片劑、丸劑、膠嚢、栓劑、液劑、乳劑、混懸劑、注射劑、膏劑、涂沫劑、滴眼劑、洗劑、凝膠劑、乳膏劑和適于應(yīng)用的任何其它形式的常用無(wú)毒、藥學(xué)上可接受的載體配混。可以用于本發(fā)明中的那些載體包括水、葡糖、乳糖、阿拉伯樹月交、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、馬鈴薯淀粉、脲和其它適用于制造固體、半固體或者液體形式的制劑的載體。此外，可以使用輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、增溶劑和著色劑與芳香劑。對(duì)將組合物施用于人類，優(yōu)選將其通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部或者口服給藥施加或者通過浸透有化合物(I)的血管斯坦特固定模施加。盡管組織蛋白脫乙?；敢种苿?比如化合物(I))的治療有效量的劑量各不相同并且還取決于意欲進(jìn)行治療的各個(gè)個(gè)體患者的年齡和狀況，但是當(dāng)單個(gè)患者意欲進(jìn)行治療時(shí)，在靜脈內(nèi)給藥的情形中，通常接受日劑量為0.01-10mg組織蛋白脫乙?；敢种苿?比如化合物(I))/kg人類重量用于治療，在肌內(nèi)給藥的情形中，通常接受日劑量0.1-10mg組織蛋白脫乙?；敢种苿?比如式(I)化合物)/kg人類重量進(jìn)行治療，和在口服給藥的情形中，通常服用日劑量0.5-50mg組織蛋白脫乙?；敢种苿?比如化合物(I))/kg人類重量用于治療。在上述藥物給藥形式的制備期間，還可以將化合物(I)或者其鹽與其它免疫抑制物質(zhì)(例如雷帕霉素、霉酚酸、環(huán)孢菌素A、他克莫司或者布喹那鈉)合并在一起。在下文中，對(duì)制備本發(fā)明化合物(I)的各個(gè)制備和實(shí)施例中的反應(yīng)進(jìn)行了更詳細(xì)地解釋。本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)以任何方式受以下制備和實(shí)施例的限制。具體實(shí)施例方式制備1向(3-氟苯基)乙酸(5g)和N,O-二曱基羥胺鹽酸鹽(3.48g)和HOBT(4.82g)以及WSCD-HC1(6.84g)的DMF(50mL)混合物中加入EtsN(9.5mL)。將混合物攪拌16小時(shí)，加入水和用AcOEt提取。有才幾層用水洗滌和用MgS04干燥，在真空中蒸發(fā)，從而給出為油狀物的2-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.92g)。ESI-MS;198(M+H)+。以下化合物以與制備1相似的方式獲得。制備22-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-曱基乙酰胺ESI-MS;198(M+H)+。制備32-(2,4-二氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺ESI-MS;216(M+H)+。制備42-(2,6-二氟苯基)-N-曱氧基-N-甲基乙酰胺ESI-MS;216(M+H)+。制備5N_曱氧基-N-甲基-2-(2-噻吩基)乙酰胺ESI匿MS;186(M+H)+。制備62-(3,4-二氟苯基)-N-曱氧基-N-曱基乙酰胺丄H-麗R(DMSO-ds,5):3.11(3H,s),3.70(3H,s),3.76(2H,s),7.06-7.09(1H,m),7.27-7.38(2H,m)制備7在氮?dú)鈿夥障?，?40。C下向冷卻的2-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-曱基乙酰胺(613mg)的THF(10mL)溶液中滴加入-20。C的0.99MDIBAL己烷溶液(3.14mL)的溶液。攪拌0.5小時(shí)之后，將INHC1水溶液(20mL)加入到反應(yīng)溶液中和將混合物攪拌5分鐘。將IPE加入到混合物中。所得有才幾層用1NHCl水溶液(20mL)洗滌，用MgS〇4干燥和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。向殘余物和(2E)-3-(5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基》丙烯酸曱酯二鹽酸化物(500mg)的CH2C12(10ml)溶液中加入NaBH(OAc)3和DIEA。在環(huán)境溫度下將上述混合物攪拌24小時(shí)，并且加入aq.NaHC〇3和CH2Cl2。攪拌0.5小時(shí)之后，有機(jī)層在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上利用CHCl3-MeOH(20:1)的混合物進(jìn)行色語(yǔ)分離。收集期望的級(jí)分和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而給出為固體的(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸曱酯(242mg)。ESI-MS;371(M+H)+。以下化合物以與制備7相似的方式獲得。制備8(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯ESI-MS;389(M+H)+。制備9(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-。比咯烷基}氨基)-2-吡。秦基]丙烯酸甲酯ESI-MS;389(M+H)+。制備10(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸曱酯ESI-MS;359(M+H)+。制備11(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸曱酯ESI-MS;389(M+H)+。制備12(2E)-3-[5-("3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯ESI-MS;385(M+H)+。制備13(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基〗丙烯酸曱酯ESI-MS;385(M+H)+。制備14(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸曱酯ESI-MS;403(M+H)+。制備15(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸曱酯ESI-MS;403(M+H)+。制備16將(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸曱酯(235mg)和1NNaOH水溶液(1.3mL)的MeOH(4.7mL)混合物在5CTC下加熱3小時(shí)。冷卻之后，將INHC1(1.37mL)力口入到溶液中。對(duì)混合物進(jìn)行蒸發(fā)和與二氧己環(huán)和甲苯進(jìn)行共沸，從而給出粗(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(226mg)。ESI畫MS;357(M+H)+。以下化合物以與制備16相似的方式獲得。制備17(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸ESI-MS;375(M+H)十。制備18(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-口比咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸ESI隱MS;375(M+H)+。制備19(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸ESI-MS;345(M+H)+。制備20(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸ESI-MS;375(M+H)+。制備21(2E)-3-[5-(K3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸ESI隱MS;371(M+H)+。制備22(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸ESI-MS;371(M+H)+。制備23(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸ESI-MS;389(M+H)+。制備24(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸ESI-MS;389(M+H)+。制備25在環(huán)境溫度下，將pE)J-[S-((pR)-l-P-0氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基〉氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(226mg)和2-(氨基氧基)四氬-2H-吡喃和WSCD-HC1的混合物攪拌24小時(shí)。將CH2C12加入混合物中。所得CH2C12層用水洗滌和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上利用CHCl3-MeOH(10:1)的混合物進(jìn)行色譜分離，從而給出為固體的(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3陽(yáng)處咯烷基}氨基)-2-他嗪基]-N-(四氬JH-吡喃-厶基氧基)丙烯酰胺(160mg)。ESI-MS;456(M+H)+。以下化合物以與制備25相似的方式獲得。制備26(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基》氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氪-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI漏MS;474(M+H)+。制備27(2E)-N-(四氳-2H-吡喃-2-基氧基)-3-[5-({(3R)-1-[2-(2-遙吩基)乙基]_3_吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酰胺ESI-MS;444(M+H)+。制備28(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基〉氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氫JH-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;474(M+H)+。制備29(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氳-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;474(M+H)+。制備30(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3隱哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI國(guó)MS;470(M+H)+。制備31(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氫-2H-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺ESI畫MS;470(M+H)+。制備32(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;488(M+H)+。制備33(2E)-3-[5-(((3R)-I-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氳-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;488(M+H)+。制備34向(2E)-3-(5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡溱基〉丙烯酸甲酯二鹽酸化物(240mg)的CH2C12(2.4mL)懸浮液中加入D正A(260uL)、2-(二甲基氨基)苯曱醛(122.6mg)和三乙酰氧基硼氳化鈉(317mg),在室溫下將其攪拌15小時(shí)。向所得混合物中加入飽和NaHC03水溶液，將其攪拌20分鐘。所得混合物用CH2Cl2進(jìn)行提取。所得有機(jī)相用鹽水洗滌和用Na2S04干燥、進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物用己烷洗滌，從而給出為米黃色粉末的(2E)-3-[S-(((3R)-l-[2-(二曱基氨基)千基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸甲酯。ESI-MS;382(M+H)+。以下化合物以與制備34相似的方式獲得。制備35(2E)-3-(5-([(3R)-l-(4-氟-3-曱氧基芐基)-3-吡咯烷基]氨基卜2-吡嗪基)丙烯酸甲酯ESI-MS;387(M+H)+。制備36(2E)-3-(5-([(3R)-l-(環(huán)戊基甲基)-3-他咯烷基]氨基卜2-p比嗪基)丙烯酸甲酯ESI-MS;331(M+H)+。制備37(2E)-3-(5-([(3R)-l-Ul-(羥曱基)環(huán)己基]甲基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)丙烯酸甲酯ESI國(guó)MS;375(M+H)+。制備38(2E)-3-(5-([(3R)-l-(5-氟-2-曱氧基千基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)丙烯酸曱酯ESI隱MS;387(M+H)+。制備39向(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(二甲基氨基)芐基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-口比溱基]丙烯酸甲酯(235mg)的MeOH(1.9mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(1.2mL),在55。C下將其攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1NHC1水溶液(1.2mL),和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而給出為褐色固體的粗(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(二甲基氨基)芐基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(.310mg)。該產(chǎn)品不經(jīng)純化即可用于下一反應(yīng)中。ESI-MS;368(M+H)+。以下化合物以與制備39相似的方式獲得。制備40(2E)-3-(5-([(3R)-l-(4-氟-3-甲氧基芐基)-3-處咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)丙烯酸ESI-MS;373(M+H)+。制備41(2E)-3-(5-([(3R)-l-(環(huán)戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基卜2-p比嗪基)丙烯酸ESI-MS;317(M+H)+。制備42(2E)-3-(5-U(3R)-l-Ul-(羥曱基)環(huán)己基]甲基卜3-p比咯烷基]氨基〉-2-吡。秦基)丙烯酸ESI-MS;361(M+H)+。制備43(2E)-3-(5-([(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基曱基)-3-吡咯烷基]氨基}-2』比。秦基)丙烯酸ESI-MS;345(M+H)+。制備44(2E)-3-(5-([(3R)-l-(5-氟-2-曱氧基芐基)-3-p比咯烷基]氨基〉-2-p比嗪基)丙烯酸ESI-MS;373(M+H)+。制備45向粗(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(二甲基氨基)芐基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡口秦基]丙烯酸(311mg)、0-(四氬-2H-吡喃-2-基)羥胺(108mg)和HOBT(125mg)的DMF(2.4mL)混合物中加入WSCD(164uL),在室溫下將其攪拌17小時(shí)。向所得混合物中加入飽和NaHC03水溶液。所得混合物用AcOEt提取。有才幾相用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、進(jìn)4亍過濾和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純化，/人而給出為黃色無(wú)定形的(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(二曱基氨基)芐基]-3-吡咯烷基》氨基)-2-吡。秦基]-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(195mg)。ESI-MS;467(M+H)+。以下化合物以與制備45相似的方式獲得。制備46(2E)-3-(5《(3R)-l-(4-氟-3-甲氧基芐基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)-N-(四氫-2H-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺ESI畫MS;472(M+H)+。制備47(2E)-3-(5-([(3R)-l-(環(huán)戊基甲基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;416(M+H)+。制備48(2￡)-3-(5-{[(311)-1-{[1-(羥甲基)環(huán)己基]甲基}-3-他咯烷基]氨基卜2-吡嗪基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;460(M+H)+。制備49(2E)-3-(5-([(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基曱基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡。秦基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;444(M+H)+。制備50(2E)-3-(5-([(3R)-l-(5-氟-2-曱氧基芐基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡。秦基)-N-(四氪-2H-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺ESI畫MS;472(M+H)+。制備51向[(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基曱基)-3-吡咯烷基]氨基曱酸叔丁酯(377mg)的AcOEt(3.8mL)溶液中加入4NHCl-AcOEt(3.2mL),在室溫下將其攪拌5小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行干燥，從而給出為橙色無(wú)定形的(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基甲基)-3-吡咯烷胺二鹽酸4^物(370mg)。ESI-MS;197(M+H)+。制備52向(2E)-3-(5-氯吡。秦-2-基)丙烯酸乙酯(242.8mg)的DMA(1.9mL)混合物中加入(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基曱基)吡咯烷-3-胺二鹽酸化物(370mg)和EtgN(796uL),在10(TC下將其攪拌24小時(shí)。向所得混合物中加入1120，用AcOEt提取。有機(jī)相用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、進(jìn)行過濾和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純化，從而給出為褐色固體的(2E)-3-(5-U(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(425mg)。ESI國(guó)MS;373(M+H)+。制備53在氮?dú)鈿夥障?，?-亞甲基環(huán)己醇U.88g)的CH2Ch(37.6mL)溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(4.5g),在環(huán)境溫度下將其攪拌3小時(shí)。所得物質(zhì)用Na2S203水溶液、H20和鹽水洗滌。所得有才幾相用Na2S〇4干燥、進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上通過柱色語(yǔ)進(jìn)行純化，從而給出為無(wú)色油的l-(碘曱基)-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷(1.5g)。工H-畫R(CDC13,5):1.60-1.81(6H,m),1.85-1.97(2H,m),3.55(2H,s),4.65(1H,t,J=5.2Hz)。制備54在75。C下，將(3R)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯(500mg)、l-(硪曱基)-7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷(639mg)和K2C03(742mg)的DMF(5mL)混合物攪拌32小時(shí)。向所得混合物中加入H20,用AcOEt提取。有機(jī)相用鹽水洗滌、用Na2S04干燥、進(jìn)行過濾和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上通過柱色語(yǔ)進(jìn)行純化，從而給出為橙色油的[(3R)-1-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基曱酸叔丁酯(416mg)。ESI-MS;297(M+H)+。制備55在環(huán)境溫度下，將1-萘醛(143^1)、(2E)-3-(5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡。秦基}丙烯酸曱酯二鹽酸化物(260mg)和DIEA(282jal)的二氯甲烷(20mL)混合物攪拌1小時(shí)。在此之后，將三乙酰氧基硼氬化鈉(515mg)加入其中并且將其攪拌過夜。將水和氯仿加入到反應(yīng)混合物中，并且將有機(jī)層分離。所得水層用氯仿提取兩次，和合并的有才幾層用水洗滌兩次、用硫酸鎂干燥、過濾并進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純化，從而給出PE)-^OUPR)-l-(l-萘?xí)趸?-^吡咯烷基]氨基)-^p比嗪基)丙烯酸曱酯(480mg)。ESI-MS,'389(M+H)+。工H-麗R(CDC13,5):(51.65-1.75(1H,m),2.32-2.51(2H,m),2.68-2.78(2H,m),2.98(1H,dt,J=4,8.7Hz),3.79(3H,s),U5(1H,d,J=13Hz),4-12(1H,d,J=13Hz),4-44-4-52(1H,m),5.27(1H,d,J=7.2Hz),"7(1H,d,J=15.8Hz),7.39-7.58(5H,m),7.56(1H,d,J=15.8Hz),7.77-7.9(2H,m),7.82(1H,d,J=1.4Hz),8.02(1H,d,J=1.4Hz),8.26(1H,d,J=8Hz)。以下化合物以與制備55相似的方式獲得。制備56(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(l-萘基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸曱酯ESI-MS'.403(M+H)+。V麗R(CDC13,(5):1.72-1.82(1H,m),2.37-2.50(2H,m),2.71-2.77(1H,m),2.81-2.93(2H,m),3.08-3.14(1H,m),3.31(2H,t,J-8.2Hz),3.80(3H,s),4.48_4.56(1H,m),5.35(1H,d,J=7.6Hz),6.70(1H,d,J=15.5Hz),7.36-7.42(2H,m),7.46-7.54(2H,m),7.59(1H,d,J=15.5Hz),7.73(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,dd,J=7,8和1.6Hz).,7.89(1H,d,J=1.2Hz),8.04-8.07(1H,m),8.06(1H,d,J=l,2Hz)。制備57(2E)-3-(5-([(3R)-l-(l-萘甲基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺工H-NMR(CDC13,5):S1.50-1.94(7H,m).,2.34-2.6(2H,m),2.75-2.85(2H,m),3-3.13(2H,m),3.61-3.7(1H,m),3.96(1H,t,J=8.2Hz),4.12(1H,d,J=12.9Hz),4.19(1H,d,J-12.9Hz),4.48-4.57(1H,ro),5.99(1H,br.s),7.4-7.64(6H,in),7.81(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,s),7-88(1H,d,J=8-8Hz),8(1H,s),8.25(1H,d,J=8.6Hz)。ESI—MS,*474(M+H)+。制備58在氮?dú)鈿夥障?，?2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(10.00g)、(3R)-3-氨基-l-吡咯烷甲酸叔丁酯(14.01g)和磷酸鉀(21.30g)的DMA(25mL)混合物在90-95。C下攪拌6小時(shí)。加入水之后，反應(yīng)混合物用AcOEt提取。將水加入到有機(jī)層中，和混合物用INHCl水溶液調(diào)節(jié)至pH8,用水洗滌，用硫酸鎂干燥和在減壓下進(jìn)行濃縮，從而給出殘余物。所得殘余物通過珪膠(chromatorexNH)進(jìn)行純化(己烷-AcOEt60:40v/v)，從而給出為固體的(3R)-3-({5-[(lE)-3-曱氧基-3-氧代-1-丙歸-l-基]-2-吡溱基}氨基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(10.64g)。m.p.:138-140。CIR(KBr):3319,1718,1676,1635,1591,1525cm-IESI-MS/719(2M+Na)+,371(M+Na)十工H-,R(DMSO-ds,5):1.47(9H,s),3.80(3H,s),6-71(lH,d),7.59(1H,d),7.95(1H,s),8.08(1H,s)以下化合物以與制備58相似的方式獲得。制備59(3R)-3-((5-[(lE)-3-甲氧基-3-氧代-l-丙烯-l-基]-2-吡嗪基〉氨基)-l-哌啶曱酸叔丁酯m.p.:153-155。CIR(KBr):3342,1695,1631,1593,1531cm-lESI-MS,.747(2M+Na)+,385(M+Na)+ESI-MS/361(M-H)-工H-醒(DMS0-d6,5):3.70(3H,s),6.53(1H,d,J=15.49Hz),7.58(1H,d,J=15.49Hz),7-71(lH,d,J=6,86Hz),8.04(1H,s),8.25(1H,5)制備60在水冷卻下，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.42g)加入到(2-氯苯基)乙酸(3.41g)和WSCD(2.05g)的二氯曱烷(30mL)混合物中。在0-10。C下將混合物攪拌一小時(shí)和在20-25。C下攪拌20小時(shí)，用水洗滌、用硫酸鎂干燥和在減壓下進(jìn)行濃縮，從而給出殘余物。所得殘余物通過硅膠(chromatorexNH)進(jìn)行純化(己烷-AcOEt50:50v/v)，從而給出為油的2-(2-氯苯基)-N-曱氧基-N-甲基乙酰胺(3.99g)。ESI-MS/238禾口236(M+Na)+,216禾口214(M+H)+丄H-NMR(CDC13,(5):3.23(3H,s),3.70(3H,s),3.92(2H,s),7.18-7.41(4H,m)以下化合物以與制備60相似的方式獲得。制備61N-曱氧基-2-(4-曱氧基苯基)-N-曱基乙酰胺ESI一MSA232(M十Na)十，210(M十H)十Hi-NMR(CDC13,(5):3.19(3H,s),3.62(3H,s),3.71(2H,s),3.79(3H,s),6.82-6.88(2H,m),7.18-7.25(2H,m)制備622-(4-氯苯基)-1曱氧基-N-曱基乙酰胺m.p.:47-49。Cm.p.:47-49。CIR(KBr):1672cm-]ES工-MS/238和236(M+Na)+,216和214(M+H)+Hi-廳(CDC13,(5):3.19(3H,s),3.63(3H,s),3.74(2H,s),7.09-7.31(4H,m)制備632-(4-溴苯基)-N-曱氧基-N-甲基乙酰胺m.p.:64-66°CIR(KBr):1670cm-lESI-MS,.282禾口280(M+Na)+,260和258(M+H)+Hi-NMR(CDC13,5):3,19(3H,s),3-63(3H,s),3.72(2H,s),7.14-7.22(2H,m),7.40-7.47(2H,m)制備64向(R)-3-Boc-氨基哌啶(1.01g)、3-苯基丙醛(817mg)和DIEA(1.31g)的CH2C12(5mL)懸浮液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.15g),并且在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。向所得混合物中加入飽和aq.NaHC03(15ml)。攪拌30分鐘之后，混合物用02(312提取。所得有機(jī)相用水洗滌和用MgS04干燥、進(jìn)行過濾和在真空中進(jìn)4亍蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離，從而給出為白色晶體的[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.47g)。m.p.:73-74.5°C工R(KBr):3361,1684,1531cm-lESI-MS'.341(M+Na)+,319(M+H)+工H-NMR(CDC13,(5):1.49(9H,s),7.14-7.33(5H,m)制備65向(3R)-3-((5-[(lE)-3-甲氧基-3-氧代-l-丙烯-l-基]-2-p比嗪基)氨基)-l-吡咯烷曱酸酯(10.50g)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液中加入4NHC1的二氧己環(huán)(100mL)溶液，在氮?dú)鈿夥障?，將混合物?0-25。C下攪拌2小時(shí)，從而給出固體。通過過濾收集固體，從而給出(26)-3-{5-[(311)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯二鹽酸化物(9.73g)。ESI-MS,.249(M+H)+丄H-,R(DMSO-d6,5):1.92-2.06(1H,m),2.05-2.29(1H,m),3.06-3.50(4H,m),3.71(3H,s),4.43-4.52(1H,m),6.57(1H,d,J=15.53Hz),7.60(1H,d,J=15.53Hz),8.11(1H,s)>8.29(1H,s),8.47(1H,br.s),9.59(1H,br.s)以下化合物以與制備65相似的方式獲得。制備66(2E)-3-(5-[(3R)-3-哌咬基氨基]-2-吡。秦基〉丙烯酸曱酯二鹽酸化物ESI-MS,.263(M+H)+4-NMR<DMSO-d6,5):1.50-1.96(4H,m),2.70-3.60(4H,m),3.71(3H,s>,4.10-4.25(1H,m),6.56(1H,d,J=15.53Hz),7.60(1H,d,J=15.53Hz),8.10(1H,s),8.20(1H,br.s),8.28(1H,s),9"35(1H,br.s)制備67向[(3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(880mg)的AcOEt(1.3mL)溶液中加入4NHCl-AcOEt(8.8mL)。在環(huán)境溫度下將上述混合物攪拌3小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將二氯曱烷(10ml)和飽和》友酸氫鈉(15ml)加入其中。將水層分離并且用二氯曱烷提取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥、進(jìn)行過濾和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而給出為黃色油的(3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶胺(586mg)。ESI-MS;241(M+Na)+,219(M+H)+工H-NMR(CDC13,(5):1.05-2.90(15H,m),7,02-7.32(5H,m)制備68向(2E)-3-(5-氯吡。秦-2-基)丙烯酸甲酯(300mg)的DMA(1.9mL)混合物中加入(3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶胺(495mg)和磷酸鉀(642mg)。在90-95。C下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。向所得混合物中加入H20(7.5ml),和通過1NHC1水溶液將pH值調(diào)節(jié)為8.0,和所得混合物用AcOEt提取兩次(3ml,兩次)。所得有機(jī)層用石危酸4美干燥、進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上通過柱色譜進(jìn)行純化，和對(duì)純化的級(jí)分進(jìn)行蒸發(fā)。將丙酮和IPE加入到所得殘余物中。所得固體通過過濾進(jìn)行收集，從而給出為淺黃色固體的(2E)-3-(5-([(3R)-l-(3-苯基丙基>3-哌啶基]氨基}-2-吡溱基)丙烯酸曱酯(202mg)。m.p.:122-123.5°CIR(KBr):3230,2939,1714,1637,1595,1527cm-lESI-MS;403(M+Na)+,381(M十H)十工H-麗R(CDC13,(5):1.50-2.70(14H,m),3.79(3H,s),4.10-4.20(1H,m),5.60(1H,br.s),6.68(1H,d,J-15.54Hz),7.14-7.34(5H,m),7,58(1H,d,J-15.54Hz),7.92(1H,s),8.04(1H,s)制備69向(2E)-3-(5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基)丙烯酸曱酯(335mg)的二氯曱烷(5mL)懸浮液中加入DIEA(870uL)、3-苯基丙醛(157ul)和三乙酰氧基硼氳化鈉(424mg),并且在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。向所得混合物中加入飽和NaHC03水溶液，將其攪拌30分鐘。所得混合物用二氯甲烷提取。所得有機(jī)相用鹽水洗滌和用MgS04干燥、進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在丙酮和IPE中進(jìn)行結(jié)晶，從而給出為淺黃色晶體的(2E)-3-(5-U(3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(183mg)。對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)，和所得殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色i普分離(己烷:AcOEt-25:75),從而給出84mg產(chǎn)品。m.p.:122-123.5°CIR(KBr):3230,2939,1714,1637,1595,1527cm-lESI-MS'.403(M+Na)+,381(M+H)+工H-麗R(CDC13,S):1.50-2.70(14H,m),3-79(3H,s),4.10-4.20(1H,m),5.60(1H,br.s),6.68(1H,d,J=15.54Hz),7.14-7.34(5H,m),7.58(1H,d,J-15.54Hz),7-92(lH,s),8.04(1H,s)制備70向(2E)-3-[5-[{(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基}氨基]-2-吡嗪基]丙烯酸甲酉旨(365mg)的MeOH(7.2mL)溶液中加入INNaOH水溶液(2.4mL),和在50-55。C下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。將1NHC1水溶液U.5mL)加入到混合物中，和所得混合物在真空中進(jìn)行蒸發(fā)和與二氧己環(huán)、二氧己環(huán)-曱苯和曱苯進(jìn)行共蒸發(fā)，從而給出為黃色固體的粗(2E)-3-[5-((3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶基)氨基-2-吡。秦基]丙烯酸(365mg)。ESI-MS,*367(M+H)+工H-麗R(DMSO-ds,:6.45(1H,d,J=15.50Hz),7.13-7.28(5H,m)7-47(lH,d,J=15-50Hz),7.63(1H,d,J=760Hz),8.03(1H,s)8.18(1H,s>以下化合物以與制備70相似的方式獲得。制備71(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-葉匕嗪基]丙烯酸ES工-MS'.397禾口395(M十Na)+,375禾口373(M+H)+工H-NMR(DMSO-d6,5):1.60-1.72(1H,m),2.15-2.28(IH,.m),2.45-2,94(8H,m),4.30-435(1H,ni),G.46(1H,d,J=15.44Hz),7-21-7,30(2H,m),7.36-7.42(2H,m),7.47(1H,d,J=15.44Hz),7.94(1H,d,J=6.40Hz),8.02(1H,s),8-19(lH,s)制備72(2E)-3-[5-(K3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸ESI-MS;397和395(M+Na)+,375和373(M+H)+丄H—NMR(DMS〇一d6,(S):1.60—11.70(1H,m>,2.13—2.25(1H,m),2.42-2.85(8H,m),4.25-4.37(1H,m),6.47(1H,d,J=15.48Hz),7.22-7.35(4H,m),7.45(1H,d,J=15,48Hz),7-95(1H,d,J=6.48Hz),8.02(1H,s),8.17(1H,s>制備73(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-3-他咯烷基}氨基)-2-他溱基]丙烯酸ESI-MS,.369(M+H)十工H-NMR(DMSO-d6,5):1.60-1.70(1H,m),2.15_2.25(1H,m),2.45-2.86(8H,m),3.71(3H,s),4.28-4.35(1H,m),S.47(1H,d,J=15.50Hz),6.81-6.85(2H,m),7.11-7.15(2H,m),7.46(1H,d,J=15.50Hz),7.97(1H,d,J=6.67Hz),8.02(1H,d),8-18(lH,d)制備74(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-他嗪基]丙烯酸ESI-MS/441禾口439(M+Na)+,419和417(M+H)十>NMR(DMSO-cU,(5):1.60-1.70(1H,m),2.15-2.25(1H,m),2.45-2.86(8H,m),3.71(3H,s),4.28-4.35(1H,m),6.47(1H,d,J=15.50Hz),6.81-6.85(2H,m),7.11-715(2H,m),7.46(1H,d,J=15.50Hz),7.97(1H,d,J=6.67Hz),8.02(1H,d),8.18(1H,d)制備75(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡。秦基)丙烯酸ESI-MS/369(M+K)+,353(M+Na)+,331(M+H)+工H-麗R(DMSO-cU,(5):6.46(1H,d,J-15.48Hz),7.44(1H,d,J=15，48Hz),7.91(1H,d,J=6-68Hz),8』0(1H,s),8*17(1H,s)制備76(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡。秦基)丙烯酸ESI-MS'-383(M十K)+,367(M+Na)+,345(M+H)+工H-麗R(DMS〇-d6,5):6.46(1H,d,J=15.50Hz),7.47(1H,d,J=15.50Hz>,7.97(1H,d,J=6.32Hz),8.02(1H,s),8.18(1H,s)制備77(2E)-S-(S-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-他嗪基)丙烯酸ESI-MS,.383(M+K)+,367(M+Na)+,345(M+H)+工H-腿(DMSO-d"(5):"6(1H,d,J=15.48Hz),7-43(lH,d,J=15.48Hz),7.63(1H,d,J=7,60Hz),8.03(1H,s),8.16(1H,s)制備78(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-吡嗪基)丙烯酸ESI-MS,.397(M+K)+,381M+Na)+,359(M+H)+工H-麗R(DMSO-d6,(5):6,45(1H,d,J-15.50Hz),7,43(1H,d,J=15.50Hz〉，7.56(1H,d,J=7.72Hz),8.01(1H,s),8.16(1H,s)制備79(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-曱基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡溱基)丙烯酸ESI-MS;399(M+Na)+,367(M十H)十Hi-畫R(DMSO-d"(5):1.29(6H,s),6.45(1H,d,J=15.46Hz),7.47(1H,d,J=15-46Hz),7.99(1H,s),8.14(1H,s)制備80(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸ESI-MS,.411和409(M+Na)+,389和387(M+H)+工H-NMR(DMSO-d6,5)6.46(1H,d,J=15.50Hz),716-7.41(4H,m),7.45(1H,d,J=15.50Hz),7.64(1H,d,J=7-72Hz),8-03(lH,s),8.18(1H,s)制備81(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-他嗪基]丙烯酸ESI-MS'.411禾口409(M+Na)+,389和387(M+H)+工H-麵R(DMSO-d6,5):6.45(1H,d,J=15.50Hz),7.23-7.33(4H,m),7.48(1H,d,J=15、.50Hz),7.63(1H,d,J-7.58Hz),8.01(1H,s),8.18(1H,s)制備82(2E)-3-(5-([(3R)-l-(3-環(huán)己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡。秦基)丙烯酸ESI-MS;381(M+Na)+,359(M+H)+工H-NMR(DMSO-d"(5):6-46(lH,d,J-15.50Hz),7.47(1H,d,J=15.50Hz),7.97(1H,d,J=6.56Hz),8.02(1H,s),8.18(1H,s)制備83向粗(2E)-3-[5-(((3R)-l-[3-苯基丙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸(345mg)、0-(四氬-2H隱口比喃-2-基)羥胺(166mg)和HOBT的二氯甲烷(8.6mL)混合物中加入WSCD(271mg),在室溫下將其攪拌17小時(shí)。將水加入到所得混合物中。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行提取和用Na2S04干燥、進(jìn)行過濾并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠上通過柱色譜(chromatorexNH,5g,己烷:AcOEt-25:75)進(jìn)行純化，從而給出為淺黃色固體的(2E)-3-[5-({(3R)-l-[3-苯基丙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(277mg)。ESI-MS,.953(2M+Na)+,488(M+Na)+,466(M+H>+工H-NMR(CDC13,5):0.81-0.88(2H,m),1.23-1.35(2H,m),1.50-2.10(11H,rn),2.28(2H,t,J-7.24Hz),2.55-2.60(3H,m),2.80-2.85(1H,m),3.87-4.00(2H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J-15.20Hz),7.13-7.19(3H,m),7.23-7.28(2H,m),7.39(1H,d,J=15.20Hz),7-46(lH,d,J=7.44Hz),7.99(1H,s),8.11(1H,s)以下化合物以與制備83相似的方式獲得。制備84(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氫JH-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺m.p"146-148QCESI-MS;967禾口965(2M+Na)十，496禾口494(M+Na)+,474禾口472(M十H)十丄H-NMR(DMSO-d6,:1.48-1.72(7H,m),2.18-2.29(1H,m),2.42-2.92(8H,m),3.50-3.58(1H,m),3.92-4.00(1H,m),4.28-4.36(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.20Hz),7.21-7.29(2H,m),7.36-7.42(3H,m),7.78(1H,d,J=6.56Hz),7.98(1H,s),8.12(1H,s),11.18(1H,s))制備85(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-口比咯烷基〉氨基)-2-他嗪基]-N-(四氬JH-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺m.p.:178-180°CESI-MS,.967和965(2M+Na)+,496和494(M+Na)+,474禾口472(M+H)+工H-NMR(DMS〇-d6,S):2.48-2.77(7H,m),2.14-2.25(1H,m),2.42-2.82(8H,m),3,50-3.57(1H,m〉,3.90-4，00(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J-15.22Hz),7.24-7.34(4H,),7-39(lH,d,J=15.22Hz),7.75(1H,d,J="0Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.18(1H,s)制備86(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-口比咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]-N-(四氫-2H-吡喃-2_基氧基)丙烯酰胺m.p.:167-169°CESI-MS,.490(M+Na)+,468(M+H)+工H-NMR(DMSO-d6,(5):2.48-2.77(7H,m),2.17-2.28(1H,m),2.42-2.84(8H,m),3.48-3.60(1H,m),3.71(3H,s),3.90-4.00(1H,m),4.25-4.36(1H,m),4.90(1H,s),"0(1H,d,J=15.20Hz),6.80-6.85(2H,m),7.11-7.15(2H,m),7.39(1H,d,J=15.20Hz),7.76(1H,d,J=6.52Hz),7.98(1H,s),8,11(1H,s>,11.18(1H,s)制備87(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺m.p.r183-185°CESI-MS,540和538(M+Na)+,518和516(M+H)+工H-NMR(DMSO-d"3):2.48-2.77(7H,m),2.11-2.25(1H,m),2.40-2.85(8H,m),2.47-2.55(1H,m),2.88-4.00(1H,m),4.25-4.34(1H,m),4.90(1H,s),6.60(lH,d,J-15.22Hz),7.20(2H,d,J=8.26Hz),7.39(1H,d,J=15.22Hz),7.45(2H,d,J=8.26Hz),7.75(1H,d,J=6.28Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.18(1H,s)制備88(2E)-3-(5-{[(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡溱基)-N-(四氬JH-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;468(M+K)+,452(M+Na)+,430(M+H)+工H-畫R(DMSO-d6,(5):.98-1丄12(2H,m),1.38-1.82(16H,m),2.10-2.22(1H,m),2.28-2.45(4H,m),2.60-2.74(2H,m),3.50-3.54(1H,m),3.91-4.03(1H,m),4.23-4.32(1H,m),4.90(1H,s),6.60(1H,d,J-15.20Hz),7.38(1H,d,J=15.20Hz),7.75(1H,d,J=6.42Hz),7.97(1H,s),8.11(1H,s),11.18(1H,s)制備89(2E)-3-(5-{[(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡。秦基)-N-(四氫-2H-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS/482(M+K)+,466(M+Na)+,444(M+H)+4-NMR(DMSO-d6,:0.80-1.95(2H,m),1.05-1.38(6H,m),I.50-1,80(12H,m),2.10-2.24(1H,m),2.30-2.45(4H,m),2.50-2.75(2H,m),3.50-3.54(1H,m),3.98-4.00(1H,m),4.22-4.34(1H,m),4.89(1H,s),6.58(1H,d,J=15.26Hz),7.38(1H,d,J=15.28Hz),7.75(1H,d,J-6.36Hz),7.97(lH,s),8.11(1H,s),II.81(1H,s)制備90(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-吡。秦基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;482(M+K)+,446(M+Na)+,444(M+H)+丄H-NMR(DMSO-d6,5):0.95-2.30(25H,m),2.60-2.68(1H,m〉，2-80-2.90(1H,m),3.50-3.58(1H,m),3.85-4.00(2H,m),4.90(1H,s),G.59(1H,d,J=15.28Hz),7.38(1H,d,J-15.28Hz),7.44(1H,d,J=7.60Hz),7.9B(1H,5),8.10(1H,5),11.18(lH,s)制備91(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-吡。秦基)-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS'.480(M+Na)+,458(M+H)+Hl-NMR(DMSO-d6,(5):C.80-0.90(2H,m),1-08-2.00(23H,m),2.25-2.30(2H,m),2.58-2.67(1H,m),2.84-2.89(1H,m),3.48-3.58(IH,m),3.85-4.00(2H,m),4.90(1H,s),6.59(1H,d,J-15-32Hz),7.38(1H,d,J=15.32Hz),7.44(1H,d,J=7.58Hz),7.98(1H,s),8.10(1H,s),11.17(1H,s)制備92(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-曱基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-(四氫JH-吡喃-厶基氧基)丙烯酰胺ESI-MS'.466(M+H)+工H-NMR(DMSO-ds,(5):1.5-2.7(14H,m),3.5-4.9(4H,m),6.59(1H,d,J-15.44Hz),7.1-7.4(6H,m),7.59(1H,d,J-6.60Hz),7.94(1H,s),8.06(1H,s),11.17(1H,br.s)制備93(2E)-3隱[5誦(((3R)-l-[2-(2陽(yáng)氯苯基)乙基]-3陽(yáng)哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氫JH-吡喃-l基氧基)丙烯酰胺ESI-MS;510和508(M+Na)+,488和486(M+H)+工H-麗R(DMSO-d6,(5):4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.28Hz),7.22-7.41(5H,m),7.47(1H,d,J=7.56Hz),8.00(1H,s),8.12(1H,s),11.18(1H,br.s)制備94(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2畫。比嗪基]-N-(四氪JH-吡喃J-基氧基)丙烯酰胺ESI-MS/510和508(M+Na)+,488和486(M+H)+工H-麗R(DMSO-d"5):4.90(1H,s),6.60(1H,d,J=15.26Hz),7.23-7.33(4H,m),7.39(1H,d,J-15.26Hz),7.45(1H,d,J=7.52Hz),7.98(1H,s),8.12(1H,s),11.17(1H,br.s)制備95(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-環(huán)己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氫JH-吡喃-l基氧基)丙烯酰胺ESI-MS,.480(M+Na)+,458(M+H)+丄H-NMR(DMSO-cU,5):0.81-0.85(2H,m),1.04-2.09(20H,m),2.12-2.72(7H,m),3.50-3.54(1H,m),3.94-3.97(1H,m),4.27-4.30(1H,m〉,4,90(1H,s),"0(1H,d,J-15.20Hz),7.38(lH,d,J-15-20Hz),7.74(1H,d,J=6.48Hz),7-97(1H,s),8-ll(lH,s),11.17(1H,br.s)制備96在-4CTC下，將1MDIBAL的曱苯溶液(1.65mL)滴加加入到2-(2-氯苯基)-N-甲氧基-N-曱基乙酰胺(320mg)的THF(6mL)溶液中，并且在相同溫度下將其攪拌30分鐘。加入INHC1水溶液(10mL)之后，所得混合物在20-25。C下攪拌30分鐘，用IPE提取，用石危酸鎂干燥和進(jìn)行減壓濃縮，從而給出殘余物。向上述殘余物的二氯曱烷(6mL)溶液中加入(2E)-3-(5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡溱基)丙烯酸甲酯二鹽酸化物(322mg)、DIEA(0.35mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(424mg),并且在20-25。C下將混合物攪拌3小時(shí)。加入飽和石友酸氫鈉水溶液之后，在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。所得有機(jī)層用水洗滌，用疏酸鎂干燥和在減壓下進(jìn)行濃縮，從而給出(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡。秦基]丙烯酸甲酯。m.p.:113-114.5。CESI一MS/411#口409(M+Na)十，389禾口387(M+H)十丄H-麗R(DMSO-d6,5):1.60-1.70(1H,m),2.18-2.28(1H,m),2.45-2.92(8H,m),3.70(3H,s),4.31-4.35(1H,m),6.52(1H,d,J-15.52Hz),7.20-7.30(2H,m),7.36-7.42(2H,m),7.57(1H,d,J=15.52Hz),7.95(1H,d,J=6.64Hz),8.01(1H,s),8.23(1H,s)以下化合物以與制備96相似的方式獲得。制備97(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-口比咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸甲酯m.p.:123-124.5°CESI-MS/411和409(M+Na)+,389和387(M+H)+丄H-麗R(DMSO-ds,5):1.58-2.69(1H,m),2.15-2.25(1H,m),2.40-2.85(8H,m),3.70(3H,s),4.28-4.35(1H,m),S.52(1H,d,J=15.52Hz),7.24-7.27(2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.57(1H,d),7.93(1H,d,J-6.68Hz),8-00(lH,s>,8.22(1H,s))制備98(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸甲酯m.p.:138.5-140.5eCESI-MS/405(M+Na)+,丄H-NMR(DMSO-ds,(5)2.40-2.80(8H,m),3,6.52UH,d,J=15.507.57(1H,d,J=15.508.22(1H,s)383(M+H)+:1.60-1.70(1H,m),2.15-2.25(1H,m),70(3H,s),3.71(3H,s),4.25-435(1H,m),Hz),6.81-6.84(2H,m),7.10-7.14(2H,m),Hz),7.93(1H,d,J=6.66Hz),8.00(1H,s),制備99(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸曱酯m.p.:129-130.5。CESI-MS;433和431(M+H)+工H-NMR(DMSO-d6,5):1.60-1.70(1H,m),2.15-2.25(1H,m),2,42-2.82(8H,m),3.0(3H,s),4.27-4.38(1H,m),6.52(1H,d,J-15.52Hz),7.18-7.22(2H,m),7.43-7.47(2H,m),7.57(1H,d,J=15.52Hz),7.93(1H,d,J=6,64Hz),8.00(1H,s),8.22(1H,s)制備100在-30。C下，將1MDIBAL的甲苯溶液(2.31mL)滴加加入到環(huán)戊基乙酸曱酯(299mg)的乙醚(8.4mL)溶液中，并且在相同溫度下將其攪拌l小時(shí)。加入lNHCl水溶液(15mL)之后，所得混合物在20-25。C下攪拌30分鐘，用乙醚提取，用碌u酸鎂干燥和在減壓下進(jìn)4亍濃縮，/人而給出殘余物。向上述殘余物的二氯甲烷(5.6mL)溶液中加入(2E)-3-(5-[(3R)-;3-吡咯烷基氨基]J-吡口秦基)丙烯酸曱酯二鹽酸化物(450mg)、DIEA(0.49mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(594mg),并且在20-25。C下將混合物攪拌3小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液之后，在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。有機(jī)層用水洗滌、用硫酸鎂干燥并且在減壓下進(jìn)行濃縮，從而給出固體。所得固體通過硅膠(chromatorexNH)進(jìn)行純化(己烷-AcOEt70:30v/v),從而給出固體(429mg)。將上述固體與丙酮-IPE—起研磨和通過過濾進(jìn)4亍收集，/人而》合出(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-吡咯烷基]氨基卜2-吡嗪基)丙烯酸甲酯(365mg)。ESI-MS'.345(M+H)+工H-NMR(DMSO-d6,(J):0.97-1.14(2H,m),140-1.80(10H,m),2.15-2.25(1H,m),2.29-2.45(4H,m),2.60-2.72(2H,m),3.70(3H,s),4.23-4.32(1H,m),6.51(1H,d,J-15.50Hz),7.56(1H,d,J=15.50Hz),7.91(1H,d,J=6.68Hz),8,00(1H,s),8.21(1H,s)以下化合物以與制備100相似的方式獲得。制備101(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基》2-吡嗪基)丙烯酸曱酯ESI-MS,.381(M+Na)+,359(M+H)+工H-麗R(DMSO-d":1.31-1.42(1H,m),1.Ol-l.35(6H,m),1.57-1.73(6H,m),2.14-2.24(1H,m),2.30-2.45(4H,m),2.60-2.74(2H,m),3.70(3H,s),4.25-4.34(1H,m),6.51(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J=15,50Hz),7,92(1H,d,J=6.64Hz),7.99(1H,s),8.22(1H,s)制備102(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-環(huán)戊基乙基)-3-哌啶基]氨基}2-吡嗪基)丙烯酸曱酯ESI-MS'.359(M+H)+4-NMR(DMSO-d"5):0.99-1.11(2H,m),1.22-1.32(1H,m),1.40-1.51(7H,m),1.62-2.10(7H,m),2.25-2.29(2H,m),2.58-2.67(lH,m),2.81-2.86(1H,m),3.70(3H,s),3.88-3.97(1Hm),6.50(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J-15.50Hz),7.61(1Hd,J=7.72Hz),8.01(1H,s),8.21(1H,s)制備103(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-哌啶基]氨基)2-p比嗪基)丙烯酸甲酯ESI-MS/395(M+Na)+,373(M+H)+^-■R(DMSO-d6,5):0.80-1.95(2H,m),1.02-2.08(17H,m),2.25-2.30(2H,m),2.55-2,65(1H,m),2.76-2.85(1H,m),3.70(3H,s),3.85-3.98(1H,m),6.51(1H,d,J=15.48Hz),7.56(1H,d,J-15.48Hz),7.61(1H,d,J=7-64Hz),8.01(1H,s),8-21(lH,s)制備104(2E)-3-(5-U(3R)-l-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-p比咯烷基]氨基卜2-p比嗪基〕丙烯酸曱酯ESI-MS/381(M+H〉+工H-NMR(DMSO-d6,(5):1.28(6H,s),1.43-1.58(1H,m>,1.98-2.10(1H,m),2.20-2.32(2H,m),2，42-2.53.(1H,m),2.58-2.70(3H,m),3.69(3H,s),4.12-4.22(1H,m),6.50(1H,d,J=15.56Hz),7.10-7.15(1H,m),7.22-7.27(2H,m),7.35-7.39(2H,m),7.55(1H,d,J=15.56Hz),7,78(1H,d,J=6*72Hz),7.96(1H,s),8'17(1H,s)制備105(2E)-3-(5-([(3R)-l-(3-環(huán)己基丙基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)丙烯酸甲酯ESI-MS,.373(M+H)+Hi-,R(DMSO-d"5):0.78-0.88(2H,m),1.50-2.22(6H,m),1.37-1.46(2H,m),1.56-1.70(6H,m),2.15-2.23(1H,m),2.30-2.44(4H,m),2.61-2.71(2H,m),3.70(3H,s),4.26-4.33(1H,m),6.51(1H,d,J=15.50Hz),7.56(1H,d,J=15.50Hz),7.91(1H,d,J=6.68Hz),8.00(1H,s),8.21(1H,s)制備106在氮?dú)鈿夥障拢蛟?40。C下的水冷的2-氯苯基乙酸曱酯(388mg)的THF(8.4mL)溶液中滴加加入-30。C以下的l.OMDIBAL的己》克溶液(2.34mL)。在-30。C下攪拌3小時(shí)之后，將INHC1水溶液(15mL)加入到反應(yīng)混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘之后，將IPE(15ml)加入其中。將有機(jī)層分離，用水(15ml)洗滌，用MgS04干燥和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。向殘余物和(2E)-3-(5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基)丙烯酸曱酯二鹽酸化物(470mg)的二氯曱烷(5.6ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(594mg)和DIEA(0.49ml)。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌4小時(shí)，并且加入NaHC03水溶液和CH2C12。在攪拌0.5小時(shí)之后，將有機(jī)層分離，用水洗滌，用MgS04干燥和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物在硅月交上進(jìn)行色譜分離(己烷:AcOEt二75:25)。對(duì)期望級(jí)份進(jìn)行收集并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。在IPE和己烷進(jìn)行結(jié)晶，給出為淺黃色晶體的(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基〉氨基)-2-口比嗪基]丙烯酸曱酯(310mg)。ES工-MS;403和401(M+H)+工H-NMR(DMSO-d6,5):1.28-1.34(1H,m),1.47-1.58(1H,m),1.68-1.78(1H,m),1.80-1.90(1H,m),2.02-2.10(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.50-2.55(2H,m),2.70-2.78(1H,m),2.82-2.90(2H,m),2.90-3.00(1H,m),3.70(3H,s),3.90-4.01(1H,m),6.51(1H,d,J=15.54Hz),7.20-7.28(2H,m),7.35-7.41(2H,m),7.578(1H,d,J=15.54Hz),7.64(1H,d,J=7-74Hz),8-02(lH,s),8.23(1H,s)以下化合物以與制備106相似的方式獲得。制備107(2E)-3-[5-({(3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-p比嗪基]丙烯酸曱酯ESI-MS,.403和401(M+H)+工H-麗R(DMSO-d6,<5):1.27-1.35(1H,m),1.44-1.55(1H,m),I.68-1.75(1H,m>,1.79-1.87(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.07-2.15(1H,m),2,50-2.54(2H,ra),2.69-2.74(3H,m),2.90-2.97(1H,m),3.70(3H,s),3.90-3.99(1H,ra),6.51(1H,d,J-15.44Hz),7.23-7.26<2H,m),7.29-7.33(2H,m),7.57(1H,d,J=15,44Hz),7,62(1H,d,J=7.72Hz),8,01(1H,s),8*23(1H,s)實(shí)施例1向(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(160mg)的EtOH(1.6mL)溶液中加入2NHC1的EtOH溶液(0.9mL),并且在環(huán)境溫度下將其4覺4半3小時(shí)。在真空中將溶劑蒸發(fā)。向所得殘余物中加入IPE。所得固體通過過濾進(jìn)行收集，從而給出(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基〉氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物(116mg)。ESI-MS,.372(M+H)+工H-麗R(DMSO-ds,<5);2.01-3.93(11H,m),6.64(1H,d,J=15Hz),7.09-7.42(6H,m),8.05-8.16(3H,m),11.08-11.16(1H,m)以下化合物以與實(shí)施例1相似的方式獲得。實(shí)施例2(2E)-3-[5-(K3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-處嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物ESI-MS,.390(M+H)+工H-畫R(DMSO-d6,5);1.9-4.18(11H,m),6.61-8.26(8H,m),II.22-11.34(1H,m)實(shí)施例3(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡。秦基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物ESI-MS/390(M+H)+丄H-NMR(DMSO-ds,(5);2.0-4.58(11H,m),6.62-6-S6(1H,m),7.11-7.15(2H,m),7.36-7.44(2H,m),8.06(1H,s),8.16(1H,s),11.24-11.39(1H,m)實(shí)施例4(2E)-N-羥基-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2畫吡。秦基]丙烯酰胺二鹽酸化物ES工-MS,.360(M+H)+丄H-NMR(DMSO-ds,<5)'.2.0-4.57(11H,m),6.61-8-23(9H,m),11.15-11.26(1H,m)實(shí)施例5(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物ESI-MS'.390(M+H)+工H-NMR(DMSO-ds,<5)1.9-4.18(11H,m),6.63(1H,d,J=15Hz),7.14-7.43(4H,m),8.05-8.28(3H,m),11.16-11.24(1H,m)實(shí)施例6(2￡)-3-[5-({(3尺)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)2-吡嗪基]-^羥基丙烯酰胺二鹽酸化物ESI-MS'.386(M+H)+工H-麗R(DMSO-d6,5)1.9-4.18(13H,m),6.64(1H,d,J=15.3Hz),7.06-7.18(5H,m),7.4(1H,d,J=15.3Hz),8.05(1H,s),8.17(1H,s),10.92(1H,br.s)實(shí)施例7(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物ESI-MS;386(M+H)+工H-麗R(DMSO-ds,5)'.1-9-4.18(13H),6.63(1H,d,J=15Hz),7.17-8.16(9H,m)實(shí)施例8(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物ESI-MS'.據(jù)(M+H〉十工H-,R(DMSO-cU,5),.1.98-4.18(13H,m),6.5-11(8H,m)實(shí)施例9(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-p比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物ES工-MS'.404(M+H)+工H-NMR(DMS0-d6,5);1.9-4.18(13H,m),6.6-6.67(1H,m),7.1-7.2(1H,m),7.3-7.4(3H,m),8.0-8.1(2H,m),10.5-10.9UH,m)實(shí)施例10向(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(二曱基氨基)芐基]-3-p比咯烷基〉氨基)-2-吡。秦基]-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(236mg)的MeOH(3.5mL)溶液中加入2NHC1的EtOH溶液(1.27mL),在室溫下將其攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中滴加IPE(9.4mL)，進(jìn)一步將其攪拌1小時(shí)。將沉淀過濾，從而給出為黃色粉末的(2E)-3-[5-("3R)-l-[2-(二甲基氨基)千基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡。秦基]-N-羥基丙烯酰胺三鹽酸化物(241mg)。工H-NMR(DMSO-d6,5):2.0卜2.14(1H,m),2.36-2.52(1H,m),2.93(6H,br),3.28(1H,br),3.47(1H,br),3.57(1H,br),3.66-4.92(4H,m),6.63(1H,d,J=15.1Hz),7.39(1H,d,J=;5.1Hz),7.35-7.45(1H,,7.51-7.73(2H,m),7.80-7.90(1H,br,m),8.01-8.34(3H,iu),11.16(1H,br)。ESI-MS,.383(M+H)+。以下〗t合物以與實(shí)施例IO相似的方式獲得。實(shí)施例11(犯>3-(5-{[(311)-1-(4-氟-3-甲氧基千基)-3-他咯烷基]氨基}-2-口比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物工H-麗R(DMSO_d6,S):1.94-2.14(1H,m),2.24-2.57(1H,m),2.98-4.80(10H,m),6.62(1H,dd,J=2.0,15.1Hz),7.1卜7.18(1H,m),7.23-7.31(1H,m),7.39(1H,d,J=15.1Hz),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.99-8.39(3H,m),11.45(1H,br)。ESI-MS'.388(M+H)+。實(shí)施例12(2E)-3-(5-([(3R)-l-(環(huán)戊基甲基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物工H-NMR(DMSO-ds,(5):1.18-1.32(2H,m),1.42-1.66(4H,m),1.75-1.88(2H,m),1.96-2.09(1H,m),2.12-2.57(2H,m),2.94-5.13(7H,m),6,63(1H,d,J=15.6Hz),7.39(1H,d,J=15.6Hz),8.01-8.56(3H,m),10,65(1H,br)。ES工-MS/332(M+H)+。實(shí)施例13(2E)-N-羥基-3-(5-U(3R)-l-([l-(羥曱基)環(huán)己基]甲基)-3-p比咯烷基]氨基卜2-吡。秦基)丙烯酰胺二鹽酸化物工H-NMR(DMSO-d6,5):1.27-1.52(10H,m),1.98-2.10(1H,m),2.30-2.52(1H,m),3.10-4.11(9H,m),4.47-4.64(1H,m),6.64(1H,d,J=15.3Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,15.3Hz),8.02-8.46(3H,m),9.81(1H,br)。ESI-MS'.376(M+H)+。實(shí)施例14(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基曱基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二鹽酸化物4-NMR(DMSO-d6,<5):1.48-1.83(8H,m),1.99-2.11(1H,m),2.30-2.57(1H,m),3.09-4.06(7H,m),4.48-4.66(2H,m),6.65(1H,d,J=15.3Hz),7.40(1H,d,J=15.3Hz),8.02-8.52(3H,m),10.68-10.91(1H,m)。ESI-MS'.360(M+H)+。實(shí)施例15(2E)-3-(5-([(3R)-l-(5-氟-2-曱氧基芐基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物4-麗R(DMS0-d6,5):1.96-2.15(1H,m),2.26-2.55(1H,m),3.07-3.81(4H,m),3.78-3.85(3H,m),4.33-4.66(3H,m),6.64(1H,dd,J=3.1,15.3Hz),7.07-7.17(1H,m),7.23-7.33(1H,m),7.39(1H,d,J=15.3'Hz),7.55(1H,dd,J=3,1,9.2Hz),8.00-8,43(3H,m),11.02(1H,br)。ESI-MS;388(M+H)+。實(shí)施例16在環(huán)境溫度下，將(2E)-3-[5-[((3R)-l-(l-萘甲基)-3-哌啶基)氨基]-2-吡嗪基]-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(350mg)和2NHC1的EtOH溶液(10mL)攪拌2小時(shí)。將AcOEt(10ml)和IPE(50ml)加入到反應(yīng)混合物中。所得固體通過過濾進(jìn)行收集，從而給出(2E)-N-羥基-3-[5-[{(311)-1-(1-萘甲基)-3-吡咯烷基}氨基]-2-吡。秦基]丙烯酰胺二鹽酸化物(275mg)。丄H-NMR(DMSO-d6,5):1.96-2.17(2H,m),2.26-2.62(2H,m),3.16-3.41(2H,m),4.42-4.67(1H,m),4.94(1H,d,J=2.7Hz),5(1H,d,J=2.7Hz),6.63(1H,dd,J=3.6,7,6Hz),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.57-7,7(3H,m),7.9(1H,t,J=3.1Hz),8-8,12(5H,m),8.38(1H,t,J=4.1Hz),ESI-MS,'390(M+H)+。實(shí)施例17向(2E)-3-[5-(((3R)-l-[3-苯基丙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氪-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(265mg)的EtOH(1.5mL)溶液中加入2NHC1的EtOH溶液(1.5mL)。在環(huán)境溫度下將上述反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將IPE(1.5ml)加入到混合物中。所得固體通過過濾進(jìn)行收集，從而給出(2E)-N-羥基-3-[5-[((3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶基)氨基]-2-吡嗪基]丙烯酰胺二鹽酸化物U48mg)。4-NMR(DMS〇-d6,<5):6.62(1H,d,J-15.24Hz),7,39(1H,d,J=15.24Hz),8.03(1H,s),8.15(1H,s)ESI-MS,.382(M+H)+以下化合物以與實(shí)施例17相似的方式獲4尋。實(shí)施例18(2E)-N-羥基-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-p比咯烷基)氨基>2_吡。秦基]丙烯酰胺二鹽酸化物丄H-NMR(DMSO-d6,5):1.94-2.12(1H,m),2.21-2.54(1H,m),3.73(3H,s),2.91-4.3(8H,m),4.44-4.61(1H,m),6.64(1H,d,J=15.2Hz),6.88-6.92(2H,m),7.17-7.23(2H,m),7.4(1H,d,J=15.2Hz),8.05-8.25(3H,m),10.94-11.13(1H,m)ESI-MS'.384(M+H)+實(shí)施例19(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物4-NMR(DMSO-cU,(5):6.64(1H,d,J=15.24Hz),7.25-7.29(2H,m),6.64(1H,d,J-15.24Hz),7.25-7.55(2H,m),8.05-8.25(3H,m),11.05-11.25(1H,br.peak)ESI-MS,.434和432(M+H)+實(shí)施例20(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物工H-腿R(DMSO-ds,5):6.64(1H,d,J=15.28Hz),7.40(1H,d,J=15.28Hz),8.04(1H,s),8.16(1H,s)ES工-MS,.346(M+H)+實(shí)施例21(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-口比咯烷基]氨基}-2-他。秦基)-^羥基丙烯酰胺二鹽酸化物4-麗R(DMSO-d6,6):6.64(1H,d,J=15.26Hz),7-40(1H,d,J=15.26Hz),8.04(1H,s),8.16(1H,ESI-MS'.360(M+H)+實(shí)施例22向(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基》氨基)-2-吡。秦基]-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(95mg)的EtOH(1mL)溶液中加入2NHC1的EtOH溶液(0.5mL)，并且在20-25。C下將混合物攪拌2小時(shí)。通過蒸發(fā)除去EtOH之后，將IPE(2mL)加入到混合物中，從而給出固體。通過過濾收集固體和在減壓下進(jìn)行干燥，從而給出(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-p比咯烷基〉氨基)-2-口比嗪基]-N隱羥基丙烯酰胺二鹽酸化物(86mg)。4-NMR(DMSO-ds,(5):1.97-2.16(1H,m),2.24-2.56(1H,m),3.06-4.03(8H,m),4.45-4.65(1H,m),6.65(1H,d,J=15.2Hz),7.29-7.49(5H,m),8.06-8.40(3H,m),11.30-11.60(1H,m)ESI-MS;390和388(M+H)+以下化合物以與實(shí)施例22相似的方式獲得。實(shí)施例23(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物工H-函R(DMSO-d6,S):1.95-2.15(1H,m),2.2-2.56(1H,m),3-4(8H,m),4.45-4.63(1H,m),6.65(1H,d,J=15.2Hz>,7.31-7.35(2H,m),7.38-7.43(3H,m),8.04-8,40(3H,m),11.20-11.40(1H,m)ESI-MS/390和388(M+H)+實(shí)施例24(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-p比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物工H-NMR(DMSO-d6,5):6.62(1H,d,J=15.24Hz),7.38(1H,d,J=15.24Hz),8.04(1H,s),8.14(1H,s)ESI-MS,.360(M+H)+實(shí)施例25(2E)-3-(5-U(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-吡。秦基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物工H-麗R(DMSO-cU,(5):6.63(1H,d,J=15.26Hz),7,40(1H,d,J=15.2SHz),8.03(1H,s),8.15(1H,s)ES工-MS/374(M+H)+實(shí)施例26(2￡)-3-[5-({(311)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-他嗪基]-^羥基丙烯酰胺二鹽酸化物4-NMR(DMSO-ds,(5):1.45-1.57(1H,m),1.78-2.17(3H,m),2.66-4.50(9H,m),6.63(1H,d,J=15.4Hz),7.30-7.49(5H,m),7.86(1H,b.s),8.04(1H,s),8.17(1H,s),10.94(1H,b.s)ESI-MS'.404和402(M+H)十實(shí)施例27(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基〉氨基)-2-p比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物工H-NMR(DMSO-cU,(5):1.42-1.57(1H,m),1.75-2.18(3H,m),2.65-4.46(9H,m),6.63(1H,d,J=15.2Hz),7.29-7.34(2H,m),7.37-7.43(2H,m),7.40(1H,d,J=15.2Hz),7.88(1H,b,s),8.05(1H,s),8.17(1H,s),10.92(1H,b.s)ES工-MS/404和402(M+H)+實(shí)施例28向(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-曱基-2-苯基丙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡。秦基]-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(130mg)的EtOH(0.7mL)溶液中加入2NHC1的EtOH溶液(0.7mL),并且在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。將丙酮加入到混合物中并且進(jìn)行過濾。對(duì)濾液進(jìn)行蒸發(fā)和干燥，從而給出(2￡)-^羥基-3-[5-[{(311)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基}氨基]-2-吡。秦基]丙烯酰胺二鹽酸化物(108mg)。工H-NMR(DMSO-d6,5):1.47(3H,s),1.48(3H,s),.6.63(lH,d,J=15.24Hz)ES工一MS,.382(M+H)+實(shí)施例29向(2E)-3匿[5隱(((3R)-l-(3誦環(huán)己基丙基)-3-吡咯烷基}氨基)畫2隱吡口秦基]-N-(四氳-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺U51mg)的EtOH(0.75mL)溶液中加入2NHC1的EtOH溶液(0.75mL),并且在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。對(duì)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，將丙酮加入其中。所得固體通過過濾進(jìn)行收集，從而給出(2E)-3-[5-(((3R)-l-(3-環(huán)己基丙基)-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物(117mg)。工H-麗R(DMSO-d"(5):6.64(1H,d,J=15.3Hz),7.40(1H,d,J=15-3Hz)ESI—MS;374(M+H)+權(quán)利要求1.具有以下式(I)的化合物:其中R1為環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、芐基、苯乙基、苯丙基、2-甲基-2-苯丙基、萘基甲基、噻吩基乙基或者7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基甲基，其各自可以被一個(gè)或者多個(gè)選自氟、氯、溴、甲氧基、二甲基氨基和羥甲基的取代基取代，n為2或者3，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中W為環(huán)戊基甲基、氟(甲氧基)千基或者二曱基氨基芐基。3.權(quán)利要求2的化合物，其選自(2E)-3-(5-([(3R)-l-(環(huán)戊基甲基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(二曱基氨基)芐基]-3-p比咯烷基〉氨基)-2-口比嗪基]-N-羥基丙烯酰胺三鹽酸化物，(犯)-3-(5-{[(3尺)-1-(4-氟-3-甲氧基千基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡溱基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物和(2E)-3-(5-([(3R)-l-(5-氟-2-曱氧基千基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物。4.權(quán)利要求1的化合物，其中W為環(huán)戊基乙基、[(羥曱基)環(huán)己基]甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、氟代苯乙基、二氟苯乙基、氯代苯乙基、溴代苯乙基、曱氧基苯乙基、苯丙基、2-甲基-2-苯基丙基、萘基甲基、噻吩基乙基或者7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基甲基。5.權(quán)利要求4的化合物，其選自(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-p比咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)戊基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-吡嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-([l-(羥曱基)環(huán)己基]曱基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-處。秦基)丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡。秦基)-^羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(2-環(huán)己基乙基)-3-哌啶基]氨基)-2-吡溱基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-(5-([(3R)-l-(3-環(huán)己基丙基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-p比嗪基)-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基》氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基》氨基)-2-吡嗪基]-N畫羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2￡)-3-[5-({(311)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-吡嗪基]-:^-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-鞋基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基》氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-"比咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2￡)-^羥基-3-[5-({(311)-1-[2-(4-曱氧基苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡。秦基]丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]氨基)-2-他嗪基)丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-(5-{[(3R)-l-(2-曱基-2-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡溱基)丙烯酰胺二鹽酸化物(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-(l-萘?xí)趸?-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-N-羥基-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-噻吩基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2畫吡溱基]丙烯酰胺二鹽酸化物，和(2E)-N-羥基-3-(5-([(3R)-l-(7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚-l-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二鹽酸化物。6.權(quán)利要求4的化合物，其中Ri為氟代苯乙基、二氟苯乙基或者氯代苯乙基。7.權(quán)利要求6的化合物，其選自(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2￡)-3-[5-({(311)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-哌啶基}氨基)-2-他嗪基]-:^-幾基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-哌啶基〉氨基)-2-p比嗪基]-N陽(yáng)羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N—羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-p比咯烷基)氨基)-2-口比口秦基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-({(3R)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-敗咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N—鞋基丙烯酰胺二鹽酸化物，(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-哌啶基)氨基)-2-p比嗪基]-N畫羥基丙烯酰胺二鹽酸化物，和(2E)-3-[5-(((3R)-l-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-哌啶基〉氨基)-2-吡嗪基]-N-羥基丙烯酰胺二鹽酸化物。8.—種組織蛋白脫乙?；敢种苿?，其包含權(quán)利要求1的化合物。9.一種藥物組合物，其用于治療或者預(yù)防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、同型結(jié)合的地中海貧血、纖維變性、肝硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生動(dòng)物感染或者肺瘤，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物。10.—種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物作為活性成分，以及與其聯(lián)合的藥學(xué)上可接受的、基本上無(wú)毒的載體或者賦形劑。11.權(quán)利要求l的化合物，其用作藥物。12.—種用于抑制組織蛋白脫乙酰基酶的方法，其包含使用權(quán)利要求1的化合物。13.權(quán)利要求1的化合物用于制造抑制組織蛋白脫乙?；傅乃幬锏挠猛尽?4.一種用于治療或者預(yù)防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、同型結(jié)合的地中海貧血、纖維變性、肝硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生動(dòng)物感染或者腫瘤的方法，其包含給藥人類或者動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1的化合物。15.權(quán)利要求1的化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療或者預(yù)防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、同型結(jié)合的地中海貧血、纖維變性、肝硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生動(dòng)物感染或者腫瘤。16.—種商業(yè)包裝，其包含權(quán)利要求9的藥物組合物和與之相關(guān)的書面文件，所述書面文件描述了所述藥物組合物可以或者應(yīng)該用于治療或者預(yù)防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、同型結(jié)合的地中海貧血、纖維變性、肝硬化、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫疾病、原生動(dòng)物感染或者腫瘤。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的N-羥基丙烯酰胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地講，涉及作為HDAC抑制劑的新的N-羥基丙烯酰胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，涉及含有所述化合物的藥物組合物和涉及使用所述化合物在治療上用于治療和/或預(yù)防在HDAC-相關(guān)疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/496GK101379059SQ20078000471公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年2月6日優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日發(fā)明者上月祥弘,井谷弘道,增永太郎,永久良輝,津津美秀雄,白井文幸申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥有限公司