1，2-b]噠嗪4g的二氯甲烷10mL，熱至30-35°C攪拌3h。反應(yīng)液置于冰水浴中冷 卻，加入去離子水20mL，攪拌30min。然后以5% NaHCCV^液調(diào)節(jié)pH中性，提取有機相，活 性炭脫色，減壓除去溶劑，得黃棕色油狀物。將五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷卻至 0°C，加入吡啶2mL攪拌30min，加入前述油狀物，升至室溫反應(yīng)3h，再冷卻至-KTC，滴入甲 醇50mL，緩慢升到25°C反應(yīng)30min，再冷卻至-5°C，滴加二乙胺10mL，反應(yīng)lh，析出固體，減 壓烘干得到類白色固體。將IOmL濃鹽酸，IOmL 98%甲酸和5g制得的類白色固體加入反應(yīng) 瓶中，室溫下攪拌lh，再升溫至60°C攪拌2h。然后降溫至10~15°C，攪拌下滴入50mL乙 酸乙酯，析出白色固體，攪拌lh，冷卻過夜。抽濾，得類白色粉末，總收率71% (以二苯甲 基-3-(乙酰氧基甲基）-7-(4-甲基苯甲酰氨基）-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸酯計）。
[0042] 實施例3
[0043] 將式II化合物（二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基）-7_苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸酯）6g置于二氯甲烷30mL中，緩慢滴加溶有三 甲基碘硅烷3mL的IOmL二氯甲烷溶液，滴完后升溫至10°C，攪拌2h。加入溶有咪唑[1，2-b] 噠嗪4g的二氯甲烷10mL，熱至30-35°C攪拌3h。反應(yīng)液置于冰水浴中冷卻，加入去離子水 20mL，攪拌30min。然后以5% NaHCCV^液調(diào)節(jié)pH中性，提取有機相，活性炭脫色，減壓除 去溶劑，得黃棕色油狀物。將五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷卻至(TC，加入吡啶2mL 攪拌30min，加入前述油狀物，升至室溫反應(yīng)3h，再冷卻至-10°C，滴入甲醇50mL，緩慢升到 25°C反應(yīng)30min，再冷卻至-5°C，滴加二乙胺10mL，反應(yīng)lh，析出固體，減壓烘干得到類白色 固體。將IOmL濃鹽酸，IOmL 98%甲酸和5g制得的類白色固體加入反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌 lh，再升溫至60°C攪拌2h。然后降溫至10~15°C，攪拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色 固體，攪拌lh，冷卻過夜。抽濾，得類白色粉末，總收率66% (以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲 基）-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸酯計）。
[0044] 實施例4
[0045] 將式II化合物（二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基）-7_苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸酯）6g置于乙腈30mL中，緩慢滴加溶有三甲基 碘硅烷3mL的IOmL乙腈溶液，滴完后升溫至10°C，攪拌2h。加入溶有咪唑[1，2-b]噠嗪 4g的乙腈10mL，熱至30-35°C攪拌3h。反應(yīng)液置于冰水浴中冷卻，加入去離子水20mL，攪 拌30min。然后以5% NaHCCV^液調(diào)節(jié)pH中性，加入200mL乙酸乙酯提取有機相，活性炭 脫色，減壓除去溶劑，得黃棕色油狀物。將五氯化磷5g溶于乙腈30mL中，冷卻至0°C，加入 吡啶2mL攪拌30min，加入前述油狀物，升至室溫反應(yīng)3h，再冷卻至-10°C，滴入甲醇50mL， 緩慢升到25°C反應(yīng)30min，再冷卻至-5°C，滴加二乙胺10mL，反應(yīng)lh，析出固體，減壓烘干得 到類白色固體。將IOmL濃鹽酸，IOmL 98%甲酸和5g制得的類白色固體加入反應(yīng)瓶中，室 溫下攪拌lh，再升溫至60°C攪拌2h。然后降溫至10~15°C，攪拌下滴入50mL乙酸乙酯， 析出白色固體，攪拌lh，冷卻過夜。抽濾，得類白色粉末，總收率60% (以二苯甲基-3-(乙 酰氧基甲基）-7_苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 酯計）。
[0046] 實施例5
[0047] 將式II化合物（二苯甲基-3-(乙酰氧基甲基）-7_苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸酯）6g置于二氯甲烷30mL中，緩慢滴加溶有三 甲基碘硅烷3mL的IOmL二氯甲烷溶液，滴完后升溫至10°C，攪拌lh。加入溶有咪唑[1，2-b] 噠嗪4g的二氯甲烷10mL，熱至30-35°C攪拌2h。反應(yīng)液置于冰水浴中冷卻，加入去離子水 20mL，攪拌30min。然后以5% NaHCCV^液調(diào)節(jié)pH中性，提取有機相，活性炭脫色，減壓除 去溶劑，得黃棕色油狀物。將五氯化磷5g溶于二氯甲烷30mL中，冷卻至(TC，加入吡啶2mL 攪拌30min，加入前述油狀物，升至室溫反應(yīng)2h，再冷卻至-10°C，滴入甲醇50mL，緩慢升到 25°C反應(yīng)30min，再冷卻至-5°C，滴加二乙胺10mL，反應(yīng)lh，析出固體，減壓烘干得到類白色 固體。將IOmL濃鹽酸，IOmL 98%甲酸和5g制得的類白色固體加入反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌 lh，再升溫至60°C攪拌lh。然后降溫至10~15°C，攪拌下滴入50mL乙酸乙酯，析出白色 固體，攪拌lh，冷卻過夜。抽濾，得類白色粉末，總收率63% (以二苯甲基-3-(乙酰氧基甲 基）-7-苯甲酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸酯計）。 [0048] 以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實 施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實施 例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換。凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在于：合成路線如下：，包括如下步驟： 1) 采用二苯甲基作為4位羧基的保護基，甲?；苌镒鳛?位氨基的保護基，得到式 II化合物； 2) 式II化合物與咪唑[1，2-b]并噠嗪反應(yīng)生成式III化合物； 3) 式III化合物脫去7位甲?；苌锏玫绞絀V化合物； 4) 式IV化合物脫去3位二苯甲基，得到7-ACP鹽酸鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述的式II化合物，R為H，甲基、乙基、苯基、苯甲基、對甲苯基、對甲苯甲基、對甲氧 基苯基或?qū)籽趸郊谆?. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述的式II化合物，R為2苯基、對甲苯基或?qū)谆交?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述步驟1)中，式II化合物在碘化物的作用下再與咪唑[1，2-b]并噠嗪反應(yīng)，得到 式III化合物，所述的碘化物選自碘化鈉、三甲基碘硅烷中的一種或兩種以上的組合；反應(yīng) 溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫 呋喃中的一種或兩種以上的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0~50°C ;反應(yīng)時間l~10h。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述步驟1)中，所述的碘化物為三甲基碘硅烷，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或乙腈，反應(yīng)溫度 為10~ 40°C，反應(yīng)時間為3~7h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述步驟2)中，式III化合物有機磷化合物的作用下，脫除7位甲?；苌锉Ｗo基， 得到得到式IV化合物，所述的有機磷化合物選自三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷的一種或 兩種以上的組合；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、異丙 醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合溶劑；反應(yīng)溫度為_20~30°C ;反應(yīng) 時間]~8h。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述步驟2)中，所述的有機磷化合物為五氯化磷，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或乙腈，反應(yīng)溫 度為-10~25°C ;反應(yīng)時間3~6h。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述步驟3)中，式IV化合物在脫羧劑的作用下，脫除3位羧基保護基，得到7-ACP鹽 酸鹽，其中，所述的脫羧劑選自鹽酸、硫酸、甲酸、三氟乙酸、苯酚、間甲苯酚中的一種或兩種 以上的混合；反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醚、 甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合溶劑；反應(yīng)溫度為20~80°C ;反應(yīng)時間 1~5h〇9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：所述步驟3)中，所述的脫羧劑為甲酸和鹽酸混合酸，反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯或丙酮，反應(yīng) 溫度為40~ 60°C，反應(yīng)時間2~3h。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，其特征在 于：式II化合物與三甲基碘硅烷先在反應(yīng)溶劑中作用生成中間體，然后與咪唑[l，2-b]并 噠嗪反應(yīng)，得到式III化合物，再在五氯化磷作用下，脫除甲酰基衍生物保護基得到式IV化 合物，式IV化合物在甲酸和鹽酸作用下脫去羧基保護基，最后加入丙酮析出7-ACP鹽酸鹽 晶體，得到最終產(chǎn)物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸頭孢唑蘭中間體7-ACP鹽酸鹽的制備方法，以7-ACA為起始原料，采用二苯甲基作為4位羧基的保護基，甲?；苌镒鳛?位氨基的保護基，得到式II化合物。式II化合物再與咪唑并[1,2-b]噠嗪發(fā)生反應(yīng)，然后脫去保護基，成鹽，最后得到7-ACP鹽酸鹽。本技術(shù)方案革除了柱層析，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D519/06
【公開號】CN104974180
【申請?zhí)枴緾N201510381021
【發(fā)明人】蔣旭東, 呂保櫻, 馬丹匯
【申請人】廣西科技大學
【公開日】2015年10月14日
【申請日】2015年7月1日