黃連堿鹵酸鹽的合成方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法及其用途；黃連堿鹵酸鹽的合成方法包括以下步驟：1）將甲酸和占甲酸體積0～10%的磷酸作為溶劑，加入無水硫酸銅、氯化鈉及乙二醛回流攪拌反應(yīng)；2）往反應(yīng)體系中加入N-(2,3-亞甲氧基-N-芐基)-β-(3,4-亞甲氧基苯基)乙胺，繼續(xù)回流反應(yīng)；3）反應(yīng)完畢后，濾餅水洗去除反應(yīng)殘留物；4）將濾餅放入NaHCO3溶液中加熱攪拌，然后趁熱過濾，濾液中加入氫鹵酸，冷卻結(jié)晶。本發(fā)明將黃連堿鹵酸鹽的收率從23.4%大幅提高到70.2%以上，大大超出了預(yù)料的收率范圍，取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果。本發(fā)明制備的黃連堿鹵酸鹽可以用于制備減肥藥和防治心血管類疾病藥物。
【專利說明】黃連堿南酸鹽的合成方法及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 黃連堿（Coptisine)是黃連中的主要生物堿之一，也是黃連的主要活性成分。與 黃連素的廣泛研究不同，關(guān)于黃連堿的生物活性研究相對較少，鄭洪艷等報道過黃連堿的 抗菌、降糖等生物活性(鄭洪艷，天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文，2004年）；侯宏等報道了黃連 堿的降血脂作用（侯宏，李學(xué)剛，李平，王小華，馮平，黃連生物堿的提取純化及降脂作用， 長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，27(1) :7?8);易駿等研究了黃連堿的安全性（Jun Yi，Xiaoli Ye, Dezhen Wang, Kai He, Yong Yang, Xujing Liu, Xuegang Li. Safety evaluation of main alkaloids from Rhizoma Coptidis. Journal of Ethnopharmacology, 2013. 145 :303-310), 發(fā)現(xiàn)黃連堿不僅有很好的降血脂作用，其安全性也很好。
[0003] 由于黃連堿在植物中含量低，限制了對其的進(jìn)一步研究與應(yīng)用。陳帥等報道了鹽 酸黃連堿的全合成(合成化學(xué)，2009，17 (4) :512):以2，3-二甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng) 脫甲基、環(huán)和、縮和及閉環(huán)等5步反應(yīng)合成了鹽酸黃連堿，總收率9. 9%。陳帥等報道的全合 成，總收率低的原因是最后一步閉環(huán)反應(yīng)的收率很低(收率僅為23. 4%)。由于反應(yīng)收率低， 導(dǎo)致黃連堿的生產(chǎn)成本高，開發(fā)價值小，黃連堿的優(yōu)勢難以發(fā)揮。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法，能夠大幅 提高黃連堿鹵酸鹽的收率，降低生產(chǎn)成本。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案： 一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法，包括以下步驟： 1)將甲酸和占甲酸體積0?10%的磷酸作為溶劑，加入無水硫酸銅、氯化鈉及乙二醛于 5(T60°C下回流攪拌反應(yīng)； 2)往步驟1)得到的反應(yīng)體系中加入N-(2，3-亞甲氧基-N-芐基）-β-(3，4-亞甲氧 基苯基）乙胺，90°C下繼續(xù)回流反應(yīng)； 3)反應(yīng)完畢后，體系呈紅棕色，將其過濾，得濾餅，濾餅水洗去除反應(yīng)殘留物； 4)將步驟3)得到的濾餅放入NaHC03溶液中加熱攪拌，然后趁熱過濾，濾液中加入氫鹵 酸，冷卻結(jié)晶，過濾得到黃連堿鹵酸鹽晶體。
[0006] 進(jìn)一步，所述步驟1)中，將甲酸和占甲酸體積ι°/Γιο%的磷酸作為溶劑。
[0007] 進(jìn)一步，所述步驟2)中，Ν-(2，3-亞甲氧基-Ν-芐基）-β_(3，4_亞甲氧基苯基） 乙胺與溶劑的重量體積比為lg:15?20mL。
[0008] 進(jìn)一步，所述步驟3)中，將濾餅超聲水洗后，再加熱至80°C保溫處理，然后冷卻、 過濾、洗滌。
[0009] 本發(fā)明制備的黃連堿鹵酸鹽其分子結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 1)將甲酸和占甲酸體積0?10%的磷酸作為溶劑，加入無水硫酸銅、氯化鈉及乙二醛于 5(T60°C下回流攪拌反應(yīng)； 2)往步驟1)得到的反應(yīng)體系中加入N-(2，3-亞甲氧基-N-芐基）-β-(3，4-亞甲氧 基苯基）乙胺，90°C下繼續(xù)回流反應(yīng)； 3)反應(yīng)完畢后，體系呈紅棕色，將其過濾，得濾餅，濾餅水洗去除反應(yīng)殘留物； 4)將步驟3)得到的濾餅放入NaHC03溶液中加熱攪拌，然后趁熱過濾，濾液中加入氫鹵 酸，冷卻結(jié)晶，過濾得到黃連堿鹵酸鹽晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步驟1)中，將 甲酸和占甲酸體積ι°/Γιο%的磷酸作為溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步驟2)中， Ν-(2, 3-亞甲氧基-Ν-芐基）-β-(3，4-亞甲氧基苯基）乙胺與溶劑的重量體積比為 lg:15?20mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃連堿鹵酸鹽的合成方法，其特征在于：所述步驟3)中，將 濾餅超聲水洗后，再加熱至80°C保溫處理，然后冷卻、過濾、洗滌。
5.權(quán)利要求1至4任意一項所述的合成方法制備的黃連堿鹵酸鹽在制備減肥藥中的應(yīng) 用。
6.權(quán)利要求1至4任意一項所述的合成方法制備的黃連堿鹵酸鹽在制備防治心血管類 疾病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P3/04GK104045636SQ201410197444
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月12日
【發(fā)明者】葉小利, 李學(xué)剛, 胡慭然 申請人:西南大學(xué)