000680中所述的制備方法制備。具體步驟將在下文中描述。
[0055] 可以通過(guò)如下[步驟（a)]至[步驟（e)]制備化合物（X和X-a)。
[0056] 步驟（a):采用二甲胺水溶液處理由式⑴表示的（1S，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二 環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮（1)以形成化合物（5)，然后采用氨水溶液（氨水）處理化合物（5) 以形成化合物（7)，然后采用二碳酸二叔丁酯處理化合物（7)以形成化合物（8)，然后采 用甲磺酰氯處理化合物（8)以制備由式（9)表示的甲磺酸（lR，2R，4S)-2-叔丁氧基羰基氨 基-4-二甲基氨基甲?；?環(huán)己基酯。
[0057] [式 22]
其中Boc代表叔丁氧基羰基，并且Ms代表甲磺酰基。
[0058] 步驟（b):采用疊氮化鈉處理化合物（9)以形成化合物（10)，然后在鈀-碳和甲 酸銨存在下氫化化合物（10)以形成化合物（11)，并且然后采用草酸處理化合物（11)以制 備由式（Ila)表示的{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基）羰基]環(huán)己基}氨基甲酸 叔丁酯草酸鹽。
[0059] [式 23]
其中Boc代表叔丁氧基羰基。
[0060] 步驟（C):在二乙胺存在下米用[5_氯吡啶_2_基]氨基](氧代）乙酸乙醋鹽 酸鹽處理化合物（Ila)以制備由式（12)表示的[[lR，2S，5S]-2-({[(5-氯吡啶-2-基）氨 基](氧代）乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）環(huán)己基]氨基甲酸叔丁酯。
[0061] 步驟（d):通過(guò)采用甲磺酸處理來(lái)除去化合物（12)的叔丁氧基羰基，然后在 縮合劑(水溶性碳二亞胺）存在下采用5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫[1，3]噻唑并[5, 4-c]吡 啶-2-甲酸鹽鹽酸鹽處理所得化合物以制備由式（X)表示的依杜沙班。然后按需要進(jìn)行隨 后的[步驟（e)]。
[0062] [式 24]
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
[0063] 步驟（e):制備由式（X)表示的依杜沙班，其藥理學(xué)上可接受的鹽，或它們的水合 物。例如，在含水乙醇中采用對(duì)甲苯磺酸處理由式（X)表示的依杜沙班以制備化合物（X) 的對(duì)甲苯磺酸鹽單水合物，其由式（x-a)表示。
[0064] [式邪]
如上所述，化合物（1)可用作制備為活化的血液凝固因子X(jué)(FXa)抑制劑的化合物（X 和X-a)的中間體，例如在專利文獻(xiàn)2至5等中所述。 實(shí)施例
[0065] 在后文中，描述實(shí)施例。然而，這些實(shí)施例并非意在限制本發(fā)明。
[0066] 注意到如下獲得所獲得的化合物的光學(xué)純度（%ee)。
[0067]〈光學(xué)純度分析的條件〉 檢測(cè)器：FID; 柱：J & W Cyclodex(注冊(cè)商標(biāo)），30 m X 0.25 mm; 在樣品蒸發(fā)室中的溫度：250 °C ; 柱溫度：90°C ; 檢測(cè)部分的溫度：250°C ; 載氣：氦氣； 流速：I ml/min〇
[0068](實(shí)施例1) (IS, 4S, 5S)-4-溴-6-氣雜二環(huán)「3.2. Il 辛-7-酮（1)
[式 26]
在氮?dú)鈿夥障拢瑢?，3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲（4) (11. 6 g, 40. 6 mol)添加至已 經(jīng)在冰上冷卻的（S)_3_環(huán)己稀-1-甲酸（R)-a-苯基乙胺鹽（2_b) (10. 0 g, 40. 4 mmol) 在乙腈（25 ml)中的溶液中。將反應(yīng)溶液的溫度提高到室溫，然后攪拌所述反應(yīng)溶液2小 時(shí)。將乙酸乙酯（50 ml)和10%硫代硫酸鈉水溶液（40 ml)添加至所述反應(yīng)溶液中，并且 分離有機(jī)層。用乙酸乙酯（50 ml)萃取水層，聚集有機(jī)層，然后用5%檸檬酸水溶液（40 ml) 洗滌。采用飽和鹽水（30 ml)洗滌所得有機(jī)層，然后在減壓下濃縮。將異丙醇（50 ml)添 加至殘余物，然后在減壓下蒸餾掉溶劑，從而將體積濃縮成30 ml。將所獲得的漿液產(chǎn)品冷 卻至-l〇°C，然后過(guò)濾沉淀物并用冰冷卻的異丙醇（10 ml)洗滌以獲得標(biāo)題化合物（1) (6.9 g，收率：83. 5%)。
[0069] 化合物（1)的各種光譜數(shù)據(jù)與公開(kāi)（非專利文獻(xiàn)4)中描述的數(shù)據(jù)匹配。
[0070](實(shí)施例2) {(lR,2R,4S)-2-「（叔丁氣基羰基）氨基1-4-「（二甲基氨基）羰基1環(huán)R基丨甲磺酸 酷（9)
[式 27]
其中Boc表示叔丁氧基羰基，Ms代表甲磺酰基。
[0071]將（1S，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3·2· 1]辛-7-酮（20 g)溶解在乙腈（125 ml) 中，然后在約10°C下將50%二甲胺水溶液（35. 2 g)添加至所獲得的溶液中。在KTC下攪 拌反應(yīng)混合物15小時(shí)，然后在減壓下在15°C或更低的溫度下蒸餾掉反應(yīng)溶劑。將28% 氨水（125 ml)添加至殘余物。將混合溶液加熱至35°C至45°C，并攪拌8小時(shí)。然后，在 25°C下進(jìn)一步攪拌反應(yīng)溶液14小時(shí)。在減壓下蒸餾掉反應(yīng)溶劑。添加去離子水（63 ml) 至殘余物，然后再次在減壓下濃縮所獲得的溶液。然后，將去離子水（88 ml)，二碳酸二叔 丁酯（31.9 g),和48%氫氧化鈉水溶液（20. 3 g)添加至濃縮殘余物，并在40°C至45°C下 攪拌混合溶液2小時(shí)。將4-甲基-2-戊酮（175 ml)添加至反應(yīng)混合物中，并且分離有機(jī) 層。采用4-甲基-2-戊酮（175 ml)萃取水層。聚集萃取物，并在減壓下濃縮溶劑直到總體 積成為175 ml。將4-甲基-2-戊酮（100 ml)添加至濃縮殘余物，在減壓下濃縮溶劑直到 混合溶液總體積成為175 ml。將4-甲基-2-戊酮添加至濃縮殘余物至總體積為250 ml。 將甲磺酰氯（17. 9 g)添加至混合溶液中，然后將三乙胺（18. 8 g)逐漸添加至混合溶液中， 從而使混合溶液的溫度保持在15°C至30°C。在與如上所述相同的溫度下攪拌反應(yīng)混合溶 液1小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成，然后將甲醇（43 ml)和去離子水（63 ml)添加至反應(yīng)混合溶液 中，然后攪拌該混合物15分鐘。分離有機(jī)層并用5%碳酸氫鈉水溶液（50 ml)洗滌。然后 在減壓下濃縮有機(jī)層，從而總體積成為100 ml。在約0°C下攪拌所獲得的漿液產(chǎn)品3小時(shí)。 過(guò)濾沉淀物，用4-甲基-2-戊酮（25 ml)洗滌，然后在減壓下干燥，以獲得標(biāo)題化合物（9) (22. 4 g,收率：62. 9%)。
[0072] HPLC 純度：99. 23%。
[0073] (參考實(shí)施例1) (S)-3-環(huán)RM -1-甲酸（R)-Ct-苯基乙胺鹽（2-b)
[式 28]
將3-環(huán)己烯-1-甲酸（1) (1.0 kg)溶解在4. 8%含水丙酮（7. 5 1)中，在50°C下將通 過(guò)將（R)-Ct -苯基乙胺（3) (624. 3 g)溶解在4. 8%含水丙酮中制備的溶液（500 ml)逐漸 添加至如上獲得的溶液。在與如上所述相同的溫度下攪拌所獲得的混合物4小時(shí)。將懸浮 液冷卻至35°C，并在與如上所述相同的溫度下對(duì)其攪拌16小時(shí)。然后在KTC下進(jìn)一步攪 拌懸浮液3小時(shí)。在減壓下過(guò)濾所述懸浮液，從而獲得晶體形式的837. I g的標(biāo)題鹽化合 物。其光學(xué)純度為63%de。隨后，將4. 8%含水丙酮（5.6 1)添加至700 g所獲得的鹽化 合物，并在加熱至回流下對(duì)所獲得的混合物攪拌5小時(shí)并在30°C下攪拌13小時(shí)。之后， 在冰上冷卻下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。在減壓下過(guò)濾懸浮液以獲得519.4 g的晶體形 式的標(biāo)題鹽化合物。光學(xué)純度為81%de。此外，將4. 8%含水丙酮（4.0 1)添加至500 g的 所獲得鹽化合物，并且將所獲得的混合物在加熱至回流下攪拌5小時(shí)，并在30°C下攪拌13 小時(shí)，之后在l〇°C下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。在減壓下過(guò)濾所述懸浮液以獲得398. 5 g的 晶體形式的標(biāo)題鹽化合物。其光學(xué)純度為91%de。最后，將4. 8%含水丙酮（2.4 1)添加至 300 g的所獲得的鹽化合物，并且將所獲得的混合物在加熱至回流下攪拌5小時(shí)，并在30°C 下攪拌13小時(shí)，之后在KTC下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。在減壓下過(guò)濾所述懸浮液以獲得 240.0 g的晶體形式的標(biāo)題化合物（2-b)。其光學(xué)純度為97%de。
實(shí)測(cè)值{ J C; -H; 5,?, ??; 5··?2。
[0074] (參考實(shí)施例2) (S)-3-環(huán)RM -1-甲酸的（R)-Ct-苯基乙胺鹽（2-b)
[式 29]
將3-環(huán)己烯-1-甲酸（1) (30 g)溶解在3%含水乙酸乙酯（150 ml)中，在55°C下將 通過(guò)將（R)-a-苯基乙胺（3) (23.0 g)溶解在3%含水乙酸乙酯中制備的溶液（30 ml)逐 漸添加至所獲得的溶液中。將所獲得的混合物在與如上所述相同的溫度下攪拌6小時(shí)。在 25°C下攪拌懸浮液5小時(shí)，并在-KTC下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)30分鐘。將所述懸浮液在減 壓下過(guò)濾以獲得32.9 g的晶體形式的標(biāo)題鹽化合物。其光學(xué)純度為49%de。隨后，將3%含 水乙酸乙酯（196 ml)添加至32.7 g的所獲得鹽化合物中，并在55°下攪拌該所獲得的混 合物3小時(shí)，然后在25°C下攪拌5小時(shí)，并在-KTC下進(jìn)一步攪拌2小時(shí)30分鐘。將懸 浮液在減壓下過(guò)濾以獲得24.7 g的晶體形式的標(biāo)題鹽化合物。其光學(xué)純度為78%de。此 外，將3%含水乙酸乙酯（148 ml)添加至24.6 g的獲得鹽化合物，并在55°C下攪拌所獲得 的混合物3小時(shí)，然后在25°C下攪拌5小時(shí)，此外在-KTC下攪拌2小時(shí)30分。在減壓 下過(guò)濾該懸浮液以獲得20.3 g的晶體形式的鹽化合物（2-b)。其光學(xué)純度為95%de。
[0075] (參考實(shí)施例3) {(lR,2S,5S)-2-氨基-5-「（二甲基氨基）羰基1環(huán)R基丨氨基甲酸叔丁酷草酸鹽 (Ila)
[式 30]
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
[0076] 在室溫下將疊氮化