丁基。
[0018] 本說明書中的〃C1-C6烷基醇〃的實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、和丁醇。
[0019] 在本說明書中，〃含水溶劑〃是指水和有機(jī)溶劑的混合溶劑。水和有機(jī)溶劑的混 合可以在反應(yīng)之前或在反應(yīng)的中間過程中進(jìn)行。水和有機(jī)溶劑的混合時(shí)間不受特別限制， 只要其在水和有機(jī)溶劑充當(dāng)溶劑的環(huán)境中即可。
[0020] 在本說明書中，"當(dāng)量"是指化學(xué)計(jì)量摩爾當(dāng)量，除非另外具體說明。
[0021] 在本發(fā)明中，由下式（X)表示的N1-G-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二 甲基氨基）羰基]-2_{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨 基}環(huán)己基）乙二酰胺：
[式 19]
是化合物（Χ-a)的游離形式（游離堿），化合物（Χ-a)為對(duì)甲苯磺酸鹽 單水合物，并且該化合物已經(jīng)在世界衛(wèi)生組織（WHO)中注冊(cè)為N-(5-氯吡 啶-2-基）-Ν' - [ (IS, 2R，4S) -4- (N，N-二甲基氨基甲?；?2- (5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫 [1，3]噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-甲酰胺基）環(huán)己基]草酰胺，國(guó)際非專屬名稱（INN):依 杜沙班。
[0022] 上述化合物（X)可以為其藥理學(xué)上可接受的鹽，或也可以為它們的水合物。作為 此類化合物（X)，由下式（X-a)表示的N1-G-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲 基氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氫噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基} 環(huán)己基）乙二酰胺對(duì)甲苯磺酸鹽單水合物：
[式 20]
是優(yōu)選的。
[0023] 下文詳細(xì)描述本發(fā)明的制備方法。
[0024] [式 21]
[0025] [制備化合物（2_b)的步驟] 可以通過采用光學(xué)活性堿（R)-a-苯基乙胺在溶劑中處理化合物（2)獲得結(jié)晶非對(duì) 映異構(gòu)體鹽形式的由式（2-b)表示的化合物（下文中有時(shí)稱為化合物（2-b))。重復(fù)進(jìn)行 該R)-a-苯基乙胺-加成鹽化合物的重結(jié)晶，從而可以獲得具有較高光學(xué)純度的化合物 (2-b)〇
[0026] 化合物（2)和（R)-α -苯基乙胺是可商購(gòu)的，但這些化合物也可以由已知方法合 成。
[0027] 鹽拆分中的溶劑不受特定限制。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、二異 丙醚、四氫呋喃、環(huán)戊基甲醚、二甲氧基乙烷、乙酸乙醋、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯、乙腈、 和其混合溶劑。在這些溶劑中，水和丙酮的混合溶劑(后文有時(shí)稱為含水丙酮）和水和乙酸 乙酯的混合溶劑(后文有時(shí)稱為含水乙酸乙酯）是更優(yōu)選的。
[0028] 當(dāng)使用含水丙酮或含水乙酸乙酯在鹽拆分中作為溶劑時(shí)，水含量比率沒有特別限 制。優(yōu)選的是〇. 1%至3%，更優(yōu)選0. 5%至3%。
[0029] 在鹽拆分中的溶劑的量沒有特別限定。使用溶劑的量（v/w)優(yōu)選為化合物（2)的 量的5至30倍，更優(yōu)選5至10倍。
[0030] 施加至鹽拆分的結(jié)晶溫度根據(jù)所使用的溶劑而不同。在-KTC至溶劑沸點(diǎn)的溫度 下可以進(jìn)行結(jié)晶。所述結(jié)晶溫度優(yōu)選為〇°C至60°C。溫度可以保持恒定?；蛘?，可以保持 溫度在晶體沉淀處的溫度幾小時(shí)，然后可以逐漸降低。當(dāng)溫度逐漸降低時(shí)，從獲得具有高光 學(xué)純度的晶體的角度看，優(yōu)選的是保持溫度在例如40°C至60°C達(dá)2至6小時(shí)，然后逐漸降 低(例如，以5°C至10°C /小時(shí)的速率，優(yōu)選以5°C /小時(shí)的速率，至20°C至40°C的溫度，然 后以10°C /小時(shí)的速率至-KTC至20°C的溫度)。
[0031] 施加至鹽拆分的結(jié)晶時(shí)間可以為1小時(shí)至48小時(shí)，并優(yōu)選為16小時(shí)至30小時(shí)。
[0032] 添加的（R)-a -苯基乙胺的量不受特別限定。使用的（R)-a -苯基乙胺的量例如 為基于化合物（2)的0. 5至2化學(xué)計(jì)量當(dāng)量，優(yōu)選0. 5至1化學(xué)計(jì)量當(dāng)量。
[0033] 過濾結(jié)晶化合物（2-b)的溫度不受特別限定。優(yōu)選-20°C至50°C，更優(yōu)選-KTC至 30。。。
[0034] 可以例如通過過濾、離心分離、或梯度方法分離沉淀晶體。可以按需要采用合適的 溶劑洗滌分離的晶體。
[0035] 使用（R) - a -苯基乙胺鹽通過化合物（2)的光學(xué)拆分獲得的化合物（2-b)通過對(duì) 其加熱溶解在溶劑中，其然后冷卻用于重結(jié)晶，從而可以進(jìn)一步提高化合物（2-b)的光學(xué) 純度。
[0036] 重結(jié)晶中溶劑不受特別限定。優(yōu)選溶劑的實(shí)例包括與在制備上述（R)-a -苯基乙 胺-加成鹽化合物中使用的那些相同的溶劑。含水丙酮和含水乙酸乙酯是優(yōu)選的。當(dāng)使用 含水丙酮或含水乙酸乙酯時(shí)，水含量比率不受特別限定。優(yōu)選的是〇. 1%至3%，更優(yōu)選0. 5% 至3%。作為在重結(jié)晶中的溶劑，也可以使用與在鹽拆分中使用的溶劑不同的溶劑。然而，優(yōu) 選的是使用與在鹽拆分中使用的相同的溶劑。
[0037] 在重結(jié)晶中的溶劑的量不受特別限定。使用的溶劑的量（v/w)優(yōu)選為化合物（2) 的量的5至30倍，更優(yōu)選為5至10倍。
[0038] 施加至重結(jié)晶的結(jié)晶溫度根據(jù)使用的溶劑而不同。可以在-KTC至溶劑沸點(diǎn)的溫 度下進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶溫度優(yōu)選為〇°C至60°C。溫度可以保持不變?；蛘?，可以在晶體沉淀的 溫度下保持溫度幾小時(shí)，然后可以逐漸降低。當(dāng)溫度逐漸降低時(shí)，從獲得具有高光學(xué)純度的 晶體的角度，優(yōu)選保持溫度例如在40°C至60°C達(dá)2至6小時(shí)，并然后逐漸降低（例如，以 5°C至10°C /小時(shí)的速率，并優(yōu)選以5°C的速率至20°C至40°C的溫度，然后以10°C /小 時(shí)的速率至-KTC至20°C的溫度）。
[0039] 施加至重結(jié)晶的結(jié)晶時(shí)間可以為1小時(shí)至48小時(shí)，優(yōu)選為16小時(shí)至30小時(shí)。
[0040] 過濾由重結(jié)晶結(jié)晶的化合物（2-b)的溫度不受特別限定。優(yōu)選的是_20°C至50°C， 更優(yōu)選為-KTC至30°C。
[0041] 重結(jié)晶操作的次數(shù)不受特別限制，只要可以獲得具有良好光學(xué)純度和良好收率的 感興趣的化合物即可。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以通過極少重結(jié)晶操作，少至五次或更少優(yōu)選 三次或更少并更優(yōu)選兩次或更少獲得具有高光學(xué)純度的化合物（2-b)。因此，由于本發(fā)明的 方法可以作為制備化合物（2-b)，此外如下文詳細(xì)描述的使用化合物（2-b)制備的化合物 (1或Ι-a)，此外可用作專利文獻(xiàn)1至4的每一篇中所述的活化的血液凝固因子X(FXa)抑 制劑的化合物（X或Χ-a)的工業(yè)生產(chǎn)方法應(yīng)用，本方法是極其有用的。
[0042] [制備化合物（1)的步驟] 通過在溶劑中采用1，3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亞胺（5)處 理化合物（2-b)制備鹽形式的化合物（1)，而不將其轉(zhuǎn)化成游離酸。本反應(yīng)通常稱為溴化內(nèi) 酯化反應(yīng)。
[0043] 在本文中，用作溴供應(yīng)源的1，3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲⑷和N-溴代琥珀 酰亞胺（5)可以為商購(gòu)產(chǎn)品。
[0044] 添加的1，3-二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亞胺（5)的量不受 特別限制。這些化合物可以各自以例如基于化合物（2-b)的0.5至2當(dāng)量，優(yōu)選0.6至1.2 當(dāng)量的量使用。
[0045] 在該步驟中的反應(yīng)溶劑不受特別限定，只要其不抑制該反應(yīng)即可。反應(yīng)溶劑的優(yōu) 選實(shí)例包括二乙醚、二異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯、乙 腈、和其混合溶劑。乙腈是更優(yōu)選的。
[0046] 在該步驟中的溶劑的量不受特別限制。所使用的溶劑的量為化合物（2-b)的量的 優(yōu)選1至20倍，更優(yōu)選約1. 5至5倍。
[0047] 施加至該步驟的反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的溶劑而不同。該步驟可以在-KTC至溶 劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。該溫度優(yōu)選為約〇°C至40°C。該溫度可以保持不變。然而，當(dāng)添加 1，3_二溴-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲（4)或N-溴代琥珀酰亞胺（5)時(shí)，溫度優(yōu)選降低至約0°C 至 KTC0
[0048] 作為在完成該反應(yīng)之后進(jìn)行的后處理，可以施加作為鹵化內(nèi)酯化反應(yīng)的后處理已 知的方法。通常，使用硫代硫酸鈉或其水溶液，其通常用于捕獲過量或游離鹵素(在本反應(yīng) 中的溴原子)。另外，作為從反應(yīng)體系分離感興趣的產(chǎn)物的操作，此類感興趣的產(chǎn)物可以使 用有機(jī)溶劑萃取。萃取溶劑不受特別限定?？梢栽诒疚闹惺褂玫妮腿∪軇┑膶?shí)例包括二乙 醚、二異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、和 其混合溶劑。
[0049] 在該步驟中作為起始物質(zhì)的化合物（2_b)為胺鹽。因此，為了在反應(yīng)完成之后除 去離解的不需要的胺，優(yōu)選的是采用酸洗滌萃取物。本文中使用的酸可以為有機(jī)酸或無機(jī) 酸。優(yōu)選的酸的實(shí)例包括鹽酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、酒石酸水溶液、和檸檬酸水 溶液。
[0050] 該步驟的產(chǎn)物的化合物（1)可以通過過濾等以固體(或晶體）形式分離。
[0051] 作為在步驟例如過濾之前進(jìn)行的操作，可以進(jìn)行萃取物濃縮、固體的固化的完成 (或晶體的結(jié)晶的完成)、洗滌、干燥等。濃縮上述萃取物，然后將優(yōu)選用于沉淀化合物（1)的 溶劑添加至濃縮物。在本文中，優(yōu)選用于沉淀的溶劑的實(shí)例為異丙醇。結(jié)晶時(shí)間可以為1 至48小時(shí)，優(yōu)選為16至30小時(shí)。結(jié)晶溫度為0°C或更低，優(yōu)選為_5°C至-15°C。
[0052] 過濾結(jié)晶化合物（1)的溫度不受特別限制。優(yōu)選_5°C至-15°C。
[0053] 可以例如通過過濾、離心分離、或梯度方法分離沉淀的固體(或晶體)?？梢园葱枰?采用合適的溶劑洗滌分離的晶體。洗滌溶劑優(yōu)選為異丙醇。
[0054] 從本發(fā)明中制備的（lS，4S，5S)-4-溴-6-氧雜二環(huán)[3. 2. 1]辛-7-酮（1)，由式 (X)表示的依杜沙班和式（X)的對(duì)甲苯磺酸單水合物鹽（X-a)可以根據(jù)在國(guó)際公開No. WO 2003/