一種泰地唑胺的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學合成領域，具體涉及到利用惡唑烷酮類化合物制備泰地唑胺 的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗菌素是臨床上使用最頻繁的基本藥物之一。由于歷史原因造成的抗生素不規(guī)范 使用，造成細菌對現(xiàn)有抗生素嚴重的抗藥性。多藥耐藥（MDR)的細菌感染已經(jīng)成為全球公 共健康的主要威脅之一。正因為多藥耐藥，抗菌素的聯(lián)合用藥也日趨增多，藥物-藥物相互 作用也增加了不良反應的發(fā)生風險。根據(jù)最近國家食藥監(jiān)總局發(fā)布的2013年國家藥品不 良反應監(jiān)測年度報告，由抗菌素引起的不良反應高居不良反應/事件報告的首位。對目前 絕大多數(shù)可用的抗生素都有抗藥性的"超級細菌"也以驚人的速度在世界范圍蔓延，。另一 方面，新型有效的抗生素研發(fā)并沒有伴隨MDR細菌的增加而增加。根據(jù)美國FDA新藥評價 中心（CDER)的數(shù)據(jù)，自1980年以來新批準的抗生素數(shù)量反而在不斷減少?，F(xiàn)有的抗菌素 已經(jīng)無法治愈日益增加的感染和耐藥。
[0003] -種新的惡挫燒酮類抗菌素 Sivextro (tedizolid phosphate，磷酸泰地挫胺）獲 得美國FDA批準，用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株） 和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染 (ABSSSI)〇
[0004] 泰地挫胺（tedizolid)作為美國FDA最新批準的第二代的噁挫啉酮類的抗生物， 由于它的治療效果好，治療周期短，使得它的使用不僅在國外占有很大的市場比例，在國 內(nèi)也起著至關重要的作用，它的市場前景也是很廣闊的。抗生素的發(fā)展由原來的通過微生 物的分解，經(jīng)過了半合成階段，到現(xiàn)在藥理活性物質(zhì)的發(fā)展階段，改良之后的抗生素治療效 果會更好。
[0005] 目前合成tedizolid的方法都基本上都是前期合成的兩個中間體片段A和B通過 過度金屬催化的藕聯(lián)反應來制備tedizolid，基本上所有的路線都是以將片段A式II轉(zhuǎn)化 成硼酸或其衍生物以及有機錫試劑并經(jīng)一步的與片段B式I的鹵代物經(jīng)有過渡金屬催化 的藕聯(lián)反應來制備tedizolid，片段A的化學結(jié)構(gòu)如式II，片段B為惡唑烷酮類化合物。
[0006] 目前還沒有檢索到將片段B式I轉(zhuǎn)化為硼酸以及其衍生物進而與片段A通過金屬 催化藕聯(lián)的方法來制備tedizolid的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種合成泰地唑胺的方法。
[0008] 為達上述目的，本發(fā)明的一個實施例中提供了一種泰地唑胺的制備方法，由化合 物式I和式II化合成式IV所示化合物，
[0009] 化合物式IV的結(jié)構(gòu)式為：
[0010]
[0011] 化合物式I的結(jié)構(gòu)式為：
[0012]
[0013] 工W
[0014] 其中，R1選自氫、鹵素或者三氟甲基；R2選自氫、鹵素或者三氟甲基；
[0015] R3為式III所示化合物：
[0016]
式m
[0017] 化合物式II的結(jié)構(gòu)式為：
[0018]
[0019] 其中，Het為含氮五元罙；t小。
[0020] 為了更好的實施本發(fā)明，RJPR2中至少具有一個取代基為F ;鹵素為氟或氯。
[0021] 本發(fā)明的化合可以通過藕聯(lián)反應制成，式I和式II的摩爾比為0. 8~1. 2 :0. 8~ 1. 2〇
[0022] 藕聯(lián)反應的溶劑可以為乙醇、二氧六環(huán)、DMF、甲苯、二甲苯或DMSO。
[0023] 藕聯(lián)反應的催化劑為鈀、NiC12(dppf)/Zn、NiC12(dppf)/BuLi、NiC12(PPh3)2/ PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3或者Cul，可以使化學合成更容易進行，藕聯(lián)反應的配位體可以為 三苯基膦PPh3、三環(huán)己基膦PCy3、己二酸二丁酯dba或乙酰氧基OAc ;藕聯(lián)反應的反應溫度 為 50°C~100°C。
[0024] 為了實施本發(fā)明，本發(fā)明公開了化合物式I的制備方法為：
[0025] 將反應原料（5R)-3_(4-碘-3-氟苯基）-5_羥甲基噁唑烷-2-酮、雙聯(lián)頻哪醇硼 酸酯和溶劑加入到反應容器中，兩者的摩爾比為1 :1~1. 3 ;去除反應容器內(nèi)的氧氣和水， 在催化劑的作用下于50°C~KKTC條件下反應；反應完畢后進行萃取、干燥和濃縮，得到式 I所示化合物。
[0026] 在制備式式I的過程中，選用的反應溶劑可以為乙醇、二氧六環(huán)、DMF、甲苯、二甲 苯或者DMSO。
[0027] 在制備式式I的過程中，選用的催化劑可以為鈀、NiC12(dppf)/Zn、NiC12(dppf)/ BuLi、NiC12 (PPh3) 2/PPh3、NiC12 (PCy) 2/PCy3 或者 CuI，催化劑的配體選自三苯基膦 PPh3、 三環(huán)己基膦PCy3、己二酸二丁醋dba或乙酰氧基OAc中的一種。
[0028] 本發(fā)明的一個實施例中還包括將式IV所示化合物轉(zhuǎn)化為泰地唑胺磷酸酯的步驟。
[0029] 本發(fā)明的一個實施例中公開了泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯作為抗菌素的用途； 進一步的，泰地唑胺或者泰地唑胺磷酸酯在治療由金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬和糞腸球菌 引起的急性細菌性皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)感染的用途。
[0030] 耦合反應中可以加入堿，堿可以選用磷酸鉀、乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、叔 丁醇鉀中的一種。
[0031] 反應中堿的影響不僅取決于堿的強弱，而且要兼顧陽離子的性質(zhì)。陽離子如果太 小不利于生成中間的過渡態(tài)ylide(Pd)中間體。通常來說，大的陽離子的堿，會加速反應， 而當陽離子太小而被屏蔽時，反應的速率和效率將顯著下降。
[0032] 作為本發(fā)明的最優(yōu)化方案，&和R 2至少有一個F取代基，Het選取為含N的五元 雜環(huán)，R3選取合成硼酸以及衍生物，選用催化劑Pd (dppf) 2,溶劑選用二氧六環(huán)，溫度100°C。 耦合反應，催化劑選取Pd (PPh3) 4,溶劑選取二氧六環(huán)，溫度80 °C。
[0033] 綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
[0034] 本發(fā)明的合成方法具有反應條件更溫和，生成雜質(zhì)少，后處理簡單的優(yōu)點。本發(fā) 明專利采用鈴木反應機理，將式I的硼酸以及衍生物和式II連接，反應選擇性強，生成雜 質(zhì)少，合成率在90%以上；使用噁唑烷酮硼酸酯與四氮唑反應，條件更溫和，雜質(zhì)生成率更 低。
[0035] 本發(fā)明提供了一種在金屬鈀等催化劑的作用下將式I轉(zhuǎn)化成相應的硼酸及其衍 生物，再通過匯聚合成法將兩個關鍵的式I和式II通過金屬催化的方法耦聯(lián)形成泰地唑 胺，使用三氯氧磷將泰地唑胺直接轉(zhuǎn)化為泰地唑胺磷酸酯或者先使用二異丙基N，N-二異 丙基亞磷酰胺二叔丁酯以及間氯過氧苯甲酸將泰地唑胺轉(zhuǎn)化二芐基磷酸酯，再脫芐基形成 磷酸酯。
【具體實施方式】
[0036] 本發(fā)明的的主要目的在于通過對現(xiàn)有泰地唑胺的合成路線和原料進行改進，首先 對泰地唑胺的片段A進行優(yōu)化，進而使得合成路線更佳。
[0037] 在實施本發(fā)明時，需要設計合成原料的生成路線，本發(fā)明的泰地唑胺由式I和式 II化合而成，因此首先對式II的合成路線進行優(yōu)化，并通過下列實施例來體現(xiàn)。下列實施例 1~實施例2是合成式II較優(yōu)的合成路線，為了實現(xiàn)本發(fā)明，也可以采用現(xiàn)有的路線合成式 II。
[0038] 實施例1式II :5-溴-2-(2H-四唑-5-基）吡啶的制備
[0039] 向裝有機械攪拌的IL三口圓底燒瓶中攪拌加入5-溴-2-氰基吡啶（50g， 273.22臟〇1，1重量），1^二甲基甲酰胺（4001111，8體積），氯化銨（21.52 8,409.83臟〇1， 1.5當量），疊氮化鈉（26.64g，409.83mm〇l，1.5當量），設置油浴溫度75°C (目標溫度 80°C )，20分鐘內(nèi)溫達到80°C，反應繼續(xù)自我加熱至84°C，1小時后HPLC分析初始原料完 全消耗掉，四氮唑銨鹽含量為92. 1%，判斷反應完成?；旌衔锢鋮s，室溫真空過濾，異丙 醇（5〇1111，1體積）洗滌濾餅，55°〇真空干燥，得到白色固體52.38，收率81.97%，即^： : 95. 7%〇
[0040] 實施例2式II 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶的制備
[0041] 向裝有機械攪拌IL三口燒瓶中冰浴條件下攪拌加入四氮唑銨鹽 (52. 3g，222. 56mmol，1 重量），四氫呋喃（313ml，6 體積），N，N-二甲基甲酰胺（105ml，2 體 積）和氫氧化鈉粉末（22. 56g，556. 4mmol，2. 5當量）。反應裝置內(nèi)溫最高允許10°C，然后逐 滴加入碘甲烷（78. 9g，556. 4, 2.5當量），保持溫度10°C以下，碘甲烷40分鐘內(nèi)滴加完成。 滴加完成后，移走冰浴，反應裝置安上熱電偶加熱器和回流冷疑器，設置外溫30°C，反應繼 續(xù)自我加熱至44°C，4小時后通過HPLC檢測反應，四氮唑銨鹽完全消耗掉，判斷反應完成。 混合物60°C真空濃縮，除去大部分四氫呋喃，將殘留物加入攪拌水（2L)中，持續(xù)攪拌30分 鐘，真空過濾，濾餅用水（300ml)沖洗，得粗品l :71g，HPLC:N2:78. 4%，N1:19. 9% ·
[0042] 將粗品2:71g溶于二氯甲烷（350ml)中，用6N鹽酸（350ml)混合攪拌，分層。 二氯甲烷層使用6N鹽酸（150ml*4)洗滌4次。合并6N鹽酸提取物，以50%氫氧化鈉 溶液調(diào)PH至11，保持內(nèi)部溫度低于40°C。真空過濾，濾餅使用2L水洗滌，得到粗品2 : 47g，HPLC:N2:98. 1%，N2:0. 86%。
[0043] 將粗品2:47g通過乙酸異丙酯（235ml，5體積）50 °C打漿1小時，進一步純化， 冷卻至室溫，真空過濾，濾餅使用乙酸異丙酯（50ml)洗滌，得到淡黃固體：32. 5g，收率： 58. 7%，HPLC:99. 52%。
[0044] 本發(fā)明的對式I合成的路線進行了全面的優(yōu)化，包括對合成路線、原料的選擇、合 成條件等。本發(fā)明下列實施例3~實施例17公開了式I在不同參數(shù)、不同反應條件下對式 I化合物的收率的影響。
[0045] 實施例3 :(5R)-3-[3-氟-4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基） 苯基]-5-(羥基甲基）-2-噁唑烷酮的式I合成
[0046] 向裝有機械攪拌、熱電偶加熱器的250ml三口燒瓶中加入（5R)-3-(4-碘-3-氟苯 基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮