吡咯取代吲哚酮類衍生物、其制備方法、包含該衍生物的組合物、及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化咯取代剛巧麗類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、 包含該衍生物的組合物、及其用途，更具體而言，本發(fā)明涉及多祀點酪氨酸激酶抑制劑化咯 取代剛巧麗類衍生物，W及其藥物組合物和醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是當(dāng)今社會對人們的健康威脅最大的疾病。目前為止市場上大量使用的抗癌 藥物仍然是上世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的一些細胞毒藥物。該些細胞毒藥物在治療腫瘤的過程中大量殺死 正常細胞給病人帶來難W忍受的副作用，并且隨著該類藥物的大量使用耐藥性正成為另一 個難W克服的問題。
[0003] 腫瘤血管抑制是上世紀(jì)末發(fā)展的用于治療腫瘤的新方法。它的研究基礎(chǔ)是基 于化化man提出的腫瘤的存活、生長和轉(zhuǎn)移依賴大量新生血管的觀點（Fo化man.J.et. al.N.Engl.J.Med.，1971，285, 1182-1186.)。大量的臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤組織含有數(shù)量眾多的新 生血管，腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移需要大量的血管提供足夠的氧氣和營養(yǎng)。抑制腫瘤細胞血 管的生長即可"餓死"腫瘤細胞，同時正常細胞周圍的新生血管很少，新生血管抑制對正常 細胞的影響很小，該使得血管抑制類抗腫瘤藥物具有高效、安全、低毒等特點。
[0004] 血管抑制可分為直接抑制和間接抑制兩類，直接抑制作用是作用于血管的內(nèi)皮細 胞，抑制血管的生成、擴展和對腫瘤細胞的營養(yǎng)支持，目前使用的主要方法為細胞毒藥物的 節(jié)律化治療，節(jié)律化的治療雖然可W減輕細胞毒藥物的副作用但仍然難W改變藥物對人體 的傷害。間接抑制作用通過抑制血管生成過程中所需要的血管生成因子來抑制血管的新生 (Cao,Y.et.al.Int.J.Biochem.CellBiol.，2001，33, 357-369.)。血管新生的過程包括： 血管內(nèi)皮細胞在激活因子的作用下激活；內(nèi)皮細胞分泌蛋白酶降解基底膜；內(nèi)皮細胞的遷 移和增殖；新毛細血管官腔的形成；募集周細胞，W穩(wěn)定新生成的毛細管的外圍結(jié)構(gòu)。生 理條件下存在兩類作用于血管生成的因子，分別是血管生成抑制因子和促血管生成因子。 血管生成抑制因子按照作用的特異性不同可分為兩大類。一類是特異性作用于內(nèi)皮細胞 的血管生成抑制因子，包括血管生成抑制素和內(nèi)皮細胞生成抑制素等。另一類是非特異性 作用于內(nèi)皮細胞的血管生成抑制因子，包括細胞因子，組織金屬蛋白酶抑制劑，絲氨酸蛋白 酶抑制劑與抑癌基因產(chǎn)物等。促血管生成因子包括表皮生長因子（EGF)、內(nèi)皮細胞生長因 子（VEGF)、血小板衍生生長因子（PDGF)和成纖維細胞生長因子（FGF)等（Hanks,S.K.，et. al.FASEB，1995, 9, 576-696)。在不同類型的腫瘤中可見不同促血管生成因子的高表達，女口 上皮細胞腫瘤中常見EGF的高表達，膠質(zhì)瘤中常見PDGF的高表達。目前針對腫瘤新生血管 路徑開發(fā)抗癌藥物的策略主要是增加血管生成抑制因子和減少促血管生成因子，其中抑制 促血管新生因子的高表達特別是作用于VEGF/VEGFR信號通路是當(dāng)前研究的主流。
[0005] VEGF是人體內(nèi)的一種糖蛋白，在血管的生成過程中發(fā)揮重要的作用。人類的VEGF 家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF。VEGF能選擇性的作用于VEGFR (VEGF受體)，VEGFR是一類酪氨酸激酶跨膜蛋白，VEGF與VEGFR結(jié)合后使VEGFR的構(gòu)象發(fā) 生改變，并導(dǎo)致受體的二聚化，同時使胞內(nèi)的酪氨酸位點發(fā)生磯酸化并激活下游的轉(zhuǎn)導(dǎo)通 路（Joukov,V.，et.al.EMBOJ.，1996, 15, 290-298.)。大量的研究表明，VEGF/VEGFR信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)通路是細胞內(nèi)最重要的促血管生成和轉(zhuǎn)移通路，通過抑制此通路可W抑制內(nèi)皮細胞的生 長和轉(zhuǎn)移，從而抑制腫瘤的生長。目前已有多個藥物成功上市，同時還有超過H十個在臨床 研究階段。比較重要的是重組人源化VEGF單克隆抗體-貝伐單抗(商品名Avastin)，貝伐 單抗是第一個成功上市的抗腫瘤血管生成藥物，其能夠特異性的與VEGF-A結(jié)合從而阻斷 VEGF/VEGFR通路。此藥物在上市初期取得了非常大的成功，但隨著使用時間的延長，耐藥性 的問題漸漸顯露出來。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，特異性的抑制VEGF-A的作用會使細胞釋放出大 量其他的促血管生成因子，如PLGF和FGF等，該種現(xiàn)象被稱為血管生成救援反應(yīng)。為了解 決耐藥性的問題，發(fā)展多祀點的抑制劑是一條可行的策略。
[0006] 舒尼替尼（sunitinib)就是該類多祀點的抗癌藥物。舒尼替尼是輝瑞公司開發(fā) 的作用于多祀點酪氨酸激酶的抑制劑，它可W有效的抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 PDGFR-目、c-Kit、FLT-3等受體酪氨酸激酶，通過抑制該些蛋白阻斷癌變細胞中多種促 血管生成因子的表達，達到抑制新生血管生成，"餓死"癌細胞的目的（Abrams,T.J.et. al.Mol.CancerTher.，2003, 2, 1011-1021.)。另外，對存在c-Kit、FLT-3 突變的腫瘤細胞 也有特異性的直接抑制作用。舒尼替尼于2006年被FDA批準(zhǔn)上市，主要用于胃腸道間質(zhì)瘤 和腎細胞癌的治療，是首個被同時批準(zhǔn)用于兩類適應(yīng)癥的抗癌藥物。舒尼替尼雖然抗腫瘤 藥效明顯，但在臨床使用的患者上仍然表現(xiàn)出乏力、骨髓抑制及發(fā)熱等副作用，而且其組織 蓄積性強，不能連續(xù)服用，臨床采用連續(xù)服用4周后停用兩周的方案。而研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤新 生血管形成作用可在停藥期間恢復(fù)。因此，有必要通過化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變W降低毒副作用、優(yōu) 化成藥性，尋找到更為安全有效的理想藥物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種高效低毒副作用的多祀點受體酪氨酸激酶抑制劑。
[0008] 本發(fā)明的又一目的是提供一類具有抑制腫瘤生長的化咯取代剛巧麗類衍生物。
[0009] 本發(fā)明的再一目的是提供包含上述化咯取代剛巧麗類衍生物的藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明的再一目的是提供上述化咯取代剛巧麗類衍生物和包含該衍生物的藥物 組合物的用途。
[0011] 本發(fā)明提供一種具有如下通式（I)所示結(jié)構(gòu)的化咯取代的剛巧麗類衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽：
[0012]
【主權(quán)項】
其中：
1. 具有如下通式（I)所示結(jié)構(gòu)的吡咯取代的吲哚酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
m 選自 0、1、2 ; η 選自 1、2、3 ; R選自氫X1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、用C 1-C6直鏈或支鏈烷基取代的甲?；?、 C3-C7環(huán)烷基甲?；?、叔丁基氧羰基、取代的氨基甲?；?、或者5-7元環(huán)狀氨基甲?；?br>2. 如權(quán)利要求1所述的吡咯取代的吲哚酮類衍生物，其中R選自氫AC1-C3直鏈或支鏈 烷基、C 4-C6環(huán)烷基、用C1-C3直鏈或支鏈烷基取代的甲酰基、C 3-C6環(huán)烷基甲?；?、叔丁基氧 羰基、N，N-二甲基甲?；?、N，N-二乙基甲?；，N-二丙基甲酰基、吡咯烷-1-甲?；?、或 者哌啶-1-甲酰基。
3. 如權(quán)利要求1所述的吡咯取代的吲哚酮類衍生物，其中R選自氫、甲基、叔丁基氧羰 基、N，N-二甲基甲?；⒒蛘哌量┩?1-甲?；?br>4. 如權(quán)利要求1所述的吡咯取代的吲哚酮類衍生物，其中所述吡咯取代的吲哚酮類衍 生物選自以下化合物1-15 :
廣NH
* *
D
5. -種藥物組合物，其包含治療有效劑量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項 所述的吡咯取代的吲哚酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和可選的輔料。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的吡咯取代的吲哚酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備酪氨酸激酶抑制劑中的用途。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的吡咯取代的吲哚酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在用于治療和/或預(yù)防哺乳動物中與受體酪氨酸 激酶相關(guān)疾病的藥物中的用途。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項所述的吡咯取代的吲哚酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物在用于治療或輔助治療和/或預(yù)防哺乳動物由受 體酪氨酸激酶介導(dǎo)的腫瘤或由受體酪氨酸激酶驅(qū)動的腫瘤細胞增殖和遷移的藥物中的用 途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的用途，其中，所述哺乳動物為人類。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種吡咯取代吲哚酮類衍生物、其制備方法、包含該衍生物的組合物、及其用途，所述吡咯取代吲哚酮類衍生物具有如下通式（I）所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及所述吡咯取代吲哚酮類衍生物在治療受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病中的用途，以及含有此類結(jié)構(gòu)化合物的用于治療腫瘤等相關(guān)疾病的藥物組合物。
【IPC分類】C07D401-14, A61K31-404, A61K31-454, C07D403-14, A61P35-00
【公開號】CN104829596
【申請?zhí)枴緾N201410046278
【發(fā)明人】胡立宏, 趙韶華, 劉鵬, 李向軍, 安軍永, 周夢夏, 張麗麗, 姚子儉
【申請人】石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年2月10日
【公告號】WO2015117551A1