作為酪氨酸受體激酶btk抑制劑的取代的n-(3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺類似物的制作方法
【專利說明】作為酪氨酸受體激酶BTK抑制劑的取代的N-(3-(嘧 啶-4-基）苯基）丙烯酰胺類似物
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求于2012年10月4日提交的美國臨時(shí)申請No. 61/709, 519的權(quán)益，所 述申請以引用方式整體并入本文。
[0003] 背景
[0004] 蛋白激酶在占大比例的生化過程中起重要作用，所述生化過程調(diào)節(jié)在腫瘤形成中 至關(guān)重要的細(xì)胞的功能，包括：細(xì)胞增殖、基因組修復(fù)、細(xì)胞凋亡、迀移和侵入。在許多情況 下，這些蛋白通過磷酸化過程用作調(diào)節(jié)靶蛋白活性的分子"開關(guān)"。在正常的細(xì)胞生理中，多 種激酶的協(xié)調(diào)為緊密調(diào)節(jié)的過程，使細(xì)胞以其被設(shè)計(jì)的方式發(fā)揮功能。蛋白激酶和磷酸酶 在腫瘤發(fā)生過程中起著顯著的作用。正常的細(xì)胞生理取決于激酶和磷酸酶活性之間的適當(dāng) 平衡以在耐受水平內(nèi)保持重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路。編碼這些蛋白的基因的突變經(jīng)常導(dǎo)致為改 變細(xì)胞功能奠定基礎(chǔ)的異常的信號(hào)傳導(dǎo)。許多蛋白激酶通路的改變最終導(dǎo)致影響通路的細(xì) 胞功能的失調(diào)，所述通路為腫瘤表型的標(biāo)志。
[0005] 非受體酪氨酸激酶的Tec家族的成員一布魯頓（Bruton's)酪氨酸激酶（BTK)在 B-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中起著重要作用，使細(xì)胞表面B-細(xì)胞受體（BCR)刺激與下游細(xì)胞內(nèi) 響應(yīng)聯(lián)系起來。如Btk基因的突變所證實(shí)，在人類和小鼠中需要B淋巴細(xì)胞的正常發(fā)育和 功能，所述Btk基因的突變在人體內(nèi)導(dǎo)致X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA)表型以及在小鼠 中導(dǎo)致較不嚴(yán)重的X連鎖免疫缺陷表型（XID)(如，D.A.Fruman等人，（2000)，Immunity 13:1-3)。Btk在所有造血細(xì)胞類型中表達(dá)（除T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外），并參與 多種TLR和細(xì)胞因子受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括巨噬細(xì)胞中脂多糖（LPS)誘導(dǎo)的TNF-a的產(chǎn) 生，表明BTK在免疫調(diào)節(jié)中的一般作用。
[0006]BTK含有氨基末端普列克底物蛋白同源（pleckstrinhomology) (PH)結(jié)構(gòu)域，隨 后是Tec同源（TH)結(jié)構(gòu)域、調(diào)節(jié)Src同源（SH3、SH2)結(jié)構(gòu)域和C-末端激酶（SH1)結(jié)構(gòu)域。 在未受刺激的B細(xì)胞中，Btk定位于細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞質(zhì)中它為無催化活性的，推測是由于激 酶結(jié)構(gòu)域和SH2和/或SH3結(jié)構(gòu)域之間的阻斷底物接近活性位點(diǎn)的分子內(nèi)相互作用產(chǎn)生三 級(jí)構(gòu)象。在BCR刺激之后，經(jīng)由N-末端PH結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞膜磷酸肌醇之間的相互作用，BTK 被募集至細(xì)胞膜。然后膜聯(lián)BTK通過Src家族激酶在活化環(huán)中的Tyr551處被磷酸化。隨 后BTK在Tyr223處的自磷酸化穩(wěn)定活性構(gòu)象并完全激活BTK激酶活性。活化的BTK磷酸 化磷脂酶（PLCy)引發(fā)鈣動(dòng)員并產(chǎn)生作為第二信號(hào)的二?；视停―AG)，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活 化和BCR刺激的放大。
[0007] 總之，BTK為哺乳動(dòng)物癌癥中經(jīng)常改變的幾個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路的中心激活劑，從而使 它成為用于治療干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。因此，在本領(lǐng)域中迫切需要有效的BTK抑制劑。
[0008] 概述
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的目的，如本文體現(xiàn)和廣泛描述的，在一方面，本發(fā)明涉及用作PI3K/ Akt通路抑制劑的化合物、用作BTK抑制劑的化合物、制備它們的方法、包含它們的藥物組 合物以及使用它們治療不受控制的細(xì)胞增殖病癥的方法。
[0010] 公開了具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中R1選自氫、鹵素、一CN、一NH2、一OH、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵 代烷基、C1-C6單鹵代烷氧基、C1-C6多鹵代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6單烷基氨基、 C1-C6 二烷基氨基、一（Cl-C6 烷基）一NR8aR8b、一NHRici、一（C一 0)NHRici和一SO2R9; 其中每個(gè)R85P1?813獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代烷基 和Ar1; 其中R9選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代烷基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和Ar1; 其中每個(gè)Ari，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自苯基和單環(huán)雜芳基，所述苯基和單環(huán)雜芳基被獨(dú) 立地選自鹵素、一CN、一NH2、一 0H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6 多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和一SO2R21的0、1、2或 3個(gè)基團(tuán)取代； 其中每個(gè)R21，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代 烷基、C1-C6單烷基氨基和C1-C6二烷基氨基； 其中Rltl選自Ar2和一（C1-C6烷基）一Ar2; 其中Ar2,當(dāng)存在時(shí)，為苯基，所述苯基被獨(dú)立地選自鹵素、一CN、一NH2、一0H、C1-C6烷 基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6單烷 基氨基、C1-C6二烷基氨基和Cy1的0、1、2或3個(gè)基團(tuán)取代； 其中Cy1為五-元或六-元C3-C6雜環(huán)，所述五-元或六-元C3-C6雜環(huán)被選自鹵素、 一NH2、一 0H、一CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6多鹵代烷基的 0、1、2或3個(gè)基團(tuán)取代； 其中R2選自氫、鹵素、一CN、一NH2、一0H、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵 代烷基、C1-C6單鹵代烷氧基、C1-C6多鹵代烷氧基、C1-C6氰基烷基、C1-C6單烷基氨基、 C1-C6 二烷基氨基、一（C1-C6 烷基）一NRllaRnb和一SO2R12;或 其中R1和R2任選地共價(jià)鍵合以及連同中間碳和0-2個(gè)雜原子構(gòu)成3-元至7-元環(huán)烷 基或雜環(huán)烷基，所述3-元至7-元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基被獨(dú)立地選自鹵素、一 0H、一CN、一NH2、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代烷基、C1-C6單烷基氨基和 C1-C6二烷基氨基的0、1、2或3個(gè)基團(tuán)取代； 其中R1IPRllb中的每一者獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵 代烷基和Ar1; 其中R12選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代烷基、C1-C6單烷基氨 基、C1-C6二烷基氨基和Ar3; 其中每個(gè)Ar3,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自苯基和單環(huán)雜芳基，所述苯基和單環(huán)雜芳基被獨(dú) 立地選自氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6多鹵代烷基、C1-C6 氰基烷基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和一SO2R22的0、1、2或3個(gè)基團(tuán)取代； 其中每個(gè)R22,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代 烷基、C1-C6單烷基氨基和C1-C6二烷基氨基； 其中R3為具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：
其中R3tl選自氫和Cl-C6烷基； 其中R3IPR31b中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素、一NH2、一0H、一CN、C1-C6烷基、C1-C6 單鹵代烷基、C1-C6多鹵代烷基、C1-C6單鹵代烷氧基、C1-C6多鹵代烷氧基、C1-C6氰基烷 基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和一SO2R15; 其中每個(gè)R15,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代 烷基、C1-C6單烷基氨基和C1-C6二烷基氨基； 其中R3IPR32b中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素、一NH2、一0H、一CN、C1-C6烷基、C1-C6 單鹵代烷基、C1-C6多鹵代烷基、C1-C6單鹵代烷氧基、C1-C6多鹵代烷氧基、C1-C6氰基烷 基、C1-C6單烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、一SO2R16和具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：
其中每個(gè)R16,當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6單鹵代烷基、C1-C6多鹵代 烷基、C1-C6單烷基氨基和C1-C6二烷基氨基； 其中z是選自1、2和3的整數(shù)； 其中每次出現(xiàn)的R9°，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基和苯基； 其中R33選自