作為酪氨酸受體激酶btk抑制劑的取代的n-(3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺類似物的制作方法
【專利說明】作為酪氨酸受體激酶BTK抑制劑的取代的N- (3-(嘧 啶-4-基）苯基）丙烯酰胺類似物
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請要求于2012年10月4日提交的美國臨時申請No. 61/709, 534的權(quán)益，所 述申請以引用方式整體并入本文。
[0003] 背景
[0004] 蛋白激酶在占大比例的生化過程中起重要作用，所述生化過程調(diào)節(jié)在腫瘤形成中 至關(guān)重要的細(xì)胞的功能，包括：細(xì)胞增殖、基因組修復(fù)、細(xì)胞凋亡、迀移和侵入。在許多情況 下，這些蛋白通過磷酸化過程用作調(diào)節(jié)靶蛋白活性的分子"開關(guān)"。在正常的細(xì)胞生理中，多 種激酶的協(xié)調(diào)為緊密調(diào)節(jié)的過程，使細(xì)胞以其被設(shè)計的方式發(fā)揮功能。蛋白激酶和磷酸酶 在腫瘤發(fā)生過程中起著顯著的作用。正常的細(xì)胞生理取決于激酶和磷酸酶活性之間的適當(dāng) 平衡以在耐受水平內(nèi)保持重要的信號通路。編碼這些蛋白的基因的突變經(jīng)常導(dǎo)致為改變細(xì) 胞功能奠定基礎(chǔ)的異常的信號傳導(dǎo)。許多蛋白激酶通路的改變最終導(dǎo)致影響通路的細(xì)胞功 能的失調(diào)，所述通路為腫瘤表型的標(biāo)志。
[0005] 非受體酪氨酸激酶的Tec家族的成員一布魯頓酪氨酸激酶（BTK)在B-細(xì)胞信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要作用，將細(xì)胞表面B-細(xì)胞受體（BCR)刺激連接于下游細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)。如 Btk基因的突變所證實(shí)，在人類和小鼠中需要B淋巴細(xì)胞的正常發(fā)育和功能，所述Btk基因 的突變在人體內(nèi)導(dǎo)致X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA)表型以及在小鼠中導(dǎo)致不太嚴(yán)重的X 連鎖免疫缺陷表型（XID)(如，D. A. Fruman 等人，（2000)，Immunity 13:1-3)。Btk 在所有 造血細(xì)胞類型中表達(dá)（除T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞之外），并參與多種TLR和細(xì)胞因子受 體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括巨噬細(xì)胞中脂多糖（LPS)誘導(dǎo)的TNF-a的產(chǎn)生，表明BTK在免疫調(diào) 節(jié)中的一般作用。
[0006] BTK含有氨基末端普列克底物蛋白同源（PH)結(jié)構(gòu)域，隨后是Tec同源（TH)結(jié)構(gòu) 域，調(diào)節(jié)Src同源（SH3、SH2)結(jié)構(gòu)域和C-末端激酶（SH1)結(jié)構(gòu)域。在未受刺激的B細(xì)胞 中，Btk定位于細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞質(zhì)中它為無催化活性的，推測是由于激酶結(jié)構(gòu)域和SH2和/或 SH3結(jié)構(gòu)域之間的阻斷底物接近活性位點(diǎn)的分子內(nèi)相互作用產(chǎn)生三級構(gòu)象。在BCR刺激之 后，經(jīng)由N-末端PH結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞膜磷酸肌醇之間的相互作用，BTK被募集至細(xì)胞膜。然后 膜聯(lián)BTK通過Src家族激酶將在活化環(huán)中的Tyr 551處磷酸化。隨后BTK在Tyr 223處的 自磷酸化穩(wěn)定活性構(gòu)象并完全激活BTK激酶活性?；罨腂TK磷酸化磷脂酶（PLCy)引發(fā) 鈣動員并產(chǎn)生作為第二信號的二?；视停―AG)，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活化和BCR刺激的放大。
[0007] 總之，BTK為哺乳動物癌癥中經(jīng)常改變的幾個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中心激活劑，從而使 它成為用于治療干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。因此，在本領(lǐng)域中迫切需要有效的BTK抑制劑。
[0008] 概述
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的目的，如本文體現(xiàn)和廣泛描述的，在一方面，本發(fā)明涉及用作PI3K/ Akt通路抑制劑的化合物、用作BTK抑制劑的化合物、制備它們的方法、包含它們的藥物組 合物以及使用它們治療不受控制的細(xì)胞增殖病癥的方法。
[0010] 公開了具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物：
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中R1是鹵素或NR8Ar1;或其中R1和R2任選地共價鍵合以及連同中間碳構(gòu)成任選取 代的稠合的五-元或六-元C2-C5雜環(huán)； 其中R8選自氫和C1-C6烷基； 其中Ar1是被獨(dú)立地選自氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6 多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、S02R9、C1-C3烷基胺和C1-C3二烷基氨基的0-3個基團(tuán)取代 的苯基或Ar1是被獨(dú)立地選自鹵代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、 C1-C6多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、S02R9、C1-C3烷基胺和C1-C3二烷基氨基的0-3個基團(tuán) 取代的單環(huán)雜芳基； 其中R9選自氫和C1-C6烷基； 其中R2是氫；或其中R1和R2任選地共價鍵合以及連同中間碳構(gòu)成任選取代的稠合的 五-元或六-元C2-C5雜環(huán)； 其中R3是由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中Rltl選自氫和Cl-C6烷基； 其中R11IPRllb中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基； 其中R12^自氫、1?素和C1-C6烷基；且 其中R12b選自羥基和具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：
其中z是選自1、2和3的整數(shù)； 其中每次出現(xiàn)的R9°，當(dāng)存在時，獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基和苯基； 其中R13為被選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6 多鹵代烷基的0-3個基團(tuán)取代的五-元或六-元C3-C6雜環(huán)； 其中R4a、R4b、R'和R4d中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基； 其中R5選自氫和C1-C6烷基； 其中R6選自氫和C1-C6烷基；且 其中R7IPR7b中的每一者獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是NR8AA
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是鹵素。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2共價鍵合以及連同中間碳構(gòu)成任選取代 的稠合的五-元或六-元C2-C5雜環(huán)。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物所述雜環(huán)是任選取代的吡唑環(huán)。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中R1是鹵素。
9. 一種用于治療哺乳動物中不受控制的細(xì)胞增殖病癥的方法，所述方法包括給哺乳動 物施用有效量的至少一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物或多晶型物的步驟：
其中R1是鹵素或NR8Ar1;或其中R1和R2任選地共價鍵合以及連同中間碳構(gòu)成任選取 代的稠合的五-元或六-元C2-C5雜環(huán)； 其中R8選自氫和C1-C6烷基； 其中Ar1是被獨(dú)立地選自氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6 多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、S02R9、C1-C3烷基胺和C1-C3二烷基氨基的0-3個基團(tuán)取代 的苯基或Ar1是被獨(dú)立地選自鹵代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、 C1-C6多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、S02R9、C1-C3烷基胺和C1-C3二烷基氨基的0-3個基團(tuán) 取代的單環(huán)雜芳基； 其中R9選自氫和C1-C6烷基； 其中R2是氫；或其中R1和R2任選地共價鍵合以及連同中間碳構(gòu)成任選取代的稠合的 五-元或六-元C2-C5雜環(huán)； 其中R3是由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中Rltl選自氫和Cl-C6烷基； 其中R11IPRllb中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基； 其中R12^自氫、1?素和C1-C6烷基；且 其中R12b選自羥基和具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：
其中Z是選自1、2和3的整數(shù)； 其中每次出現(xiàn)的R9°，當(dāng)存在時，獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基和苯基； 其中R13為被選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6 多鹵代烷基的0-3個基團(tuán)取代的五-元或六-元C3-C6雜環(huán)； 其中R4a、R4b、R'和R4d中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基； 其中R5選自氫和C1-C6烷基； 其中R6選自氫和C1-C6烷基；且 其中R7IPR7b中的每一者獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，還包括鑒定需要治療不受控制的細(xì)胞增殖病癥的哺乳 動物的步驟。
11. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中在所述施用步驟之前，所述哺乳動物已經(jīng)被診斷為 需要治療不受控制的細(xì)胞增殖病癥。
12. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述不受控制的細(xì)胞增殖病癥與蛋白激酶功能障 礙相關(guān)；并且其中所述蛋白激酶為酪氨酸蛋白激酶的Tec家族的成員。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述蛋白激酶為酪氨酸-蛋白激酶BTK。
14. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述不受控制的細(xì)胞增殖病癥為癌癥。
15. 如權(quán)利要求所述14的方法，其中所述癌癥選自慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞 淋巴瘤、B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和大B細(xì)胞淋巴瘤。
16. -種用于治療哺乳動物中炎癥性病癥的方法，所述方法包括給哺乳動物施用有效 量的至少一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型 物的步驟：
其中R1是鹵素或NR8Ar1;或其中R1和R2任選地共價鍵合以及連同中間碳構(gòu)成任選取 代的稠合的五-元或六-元C2-C5雜環(huán)； 其中R8選自氫和C1-C6烷基； 其中Ar1是被獨(dú)立地選自氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6 多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、S02R9、C1-C3烷基胺和C1-C3二烷基氨基的0-3個基團(tuán)取代 的苯基或Ar1是被獨(dú)立地選自鹵代、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基、 C1-C6多鹵代烷基、C1-C6氰基烷基、S02R9、C1-C3烷基胺和C1-C3二烷基氨基的0-3個基團(tuán) 取代的單環(huán)雜芳基； 其中R9選自氫和C1-C6烷基； 其中R2是氫；或其中R1和R2任選地共價鍵合以及連同中間碳構(gòu)成任選取代的稠合的 五-元或六-元C2-C5雜環(huán)； 其中R3是由下式表示的結(jié)構(gòu)：
其中Rltl選自氫和Cl-C6烷基； 其中R11IPRllb中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基； 其中R12^自氫、1?素和C1-C6烷基；且 其中R12b選自羥基和具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)：
其中z是選自1、2和3的整數(shù)； 其中每次出現(xiàn)的R9°，當(dāng)存在時，獨(dú)立地選自氫、C1-C8烷基和苯基； 其中R13為被選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6 多鹵代烷基的0-3個基團(tuán)取代的五-元或六-元C3-C6雜環(huán)； 其中R4a、R4b、R'和R4d中的每一者獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-C6烷基； 其中R5選自氫和C1-C6烷基； 其中R6選自氫和C1-C6烷基；且 其中R7IPR7b中的每一者獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，還包括鑒定需要治療炎癥性病癥的哺乳動物的步驟。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在所述施用步驟之前，所述哺乳動物已經(jīng)被診 斷為需要治療炎癥性病癥。
19. 如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述炎癥性病癥是關(guān)節(jié)炎性疾病。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎性疾病選自炎癥性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、 與淋巴細(xì)胞無關(guān)的關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
【專利摘要】一方面，本發(fā)明涉及取代的N-(3-(嘧啶-4-基)苯基)丙烯酰胺類似物、其衍生物和相關(guān)化合物，它們可用作BTK激酶的抑制劑；用于制備所述化合物的合成方法；包含所述化合物的藥物組合物；以及使用所述化合物和組合物以治療與所述BTK激酶的功能障礙相關(guān)的病癥的方法。本摘要旨在作為用于在特定領(lǐng)域中搜索目的的瀏覽工具，而非意圖限制本發(fā)明。
【IPC分類】C07D239-24
【公開號】CN104822663
【申請?zhí)枴緾N201380063031
【發(fā)明人】H·梵卡亞拉帕蒂, V·索納, S·L·沃納, D·J·貝爾斯, S·沙爾瑪
【申請人】猶他大學(xué)研究基金會
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年10月4日
【公告號】CA2887465A1, EP2903971A2, WO2014055934A2, WO2014055934A3