毒的NS5B蛋白都具有預(yù)見的針對(duì) RNA的RNA聚合酶的活性（Behrens等.，EMB0,1996,15,12-22;Lechmann等.，J.Virol. (病毒學(xué)雜志），1997,71，841 6_8428;￥皿11等.，13;[0(3]16111.13;[(^]15^.1^8.(]〇111111(生物化 學(xué)和生物物理學(xué)研究評(píng)論）? 1997, 232, 231-235 ;Hagedorn，PCTW097/12033;Zhong等， J.Virol.(病毒學(xué)雜志），1998, 72,9365-9369)。
[0011]目前，對(duì)于感染丙型肝炎病毒的個(gè)體具有有限的治療選擇。目前批準(zhǔn)的治療選擇 是單用重組干擾素a或聯(lián)合使用核苷類似物利巴韋林的免疫治療。該療法的局限在于其 臨床有效性，并且僅50%的治療的患者對(duì)于療法有反應(yīng)。因此，非常需要更有效和新穎的療 法來解決HCV感染所面臨的未滿足的醫(yī)療需要。
[0012] 現(xiàn)在已經(jīng)鑒定了用于直接作用抗病毒劑的藥物開發(fā)的許多潛在的分子靶作為 抗-HCV療法，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。 RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對(duì)必需的，并且該酶已經(jīng)在藥 物化學(xué)師中引起極大的興趣。
[0013] 作為HCV感染的潛在療法的HCVNS5B抑制劑已經(jīng)在下列文獻(xiàn)中綜述：Tan， S.-L，等.，NatureRev.DrugDiscov.(藥物開發(fā)自然評(píng)論），2002，l，867-881;Walker, M.P.等?，Exp.Opin.InvestigationalDrugs(研究藥物實(shí)驗(yàn)觀點(diǎn)），2003,12， 1269-1280 ;Ni,Z-J?，等.，CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment(現(xiàn) 代藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)觀點(diǎn)），2004,7,446_459 ;Beaulieu，P.L，等?，CurrentOpinionin InvestigationalDrugs(現(xiàn)代研究藥物觀點(diǎn)），2004, 5,838-850 ;Wu，J.，等?，Current DrugTargets-InfectiousDisorders(現(xiàn)代藥物革感染性病癥），2003, 3, 207-219; Griffith，R.C.，等，AnnualReportsinMedicinalChemistry(藥物化學(xué)年度報(bào)告），2004, 39,223-237 ;Carrol，S.，等?，InfectiousDisorders-DrugTargets(感染性病癥藥物 靶），2006,6,17-29。出現(xiàn)抗性HCV菌株的可能性和需要鑒定具有廣泛基因型覆蓋度的藥 劑支持繼續(xù)努力來鑒定新穎和更有效的核苷作為HCVNS5B抑制劑的需要。
[0014]NS5B聚合酶的核苷抑制劑可起到導(dǎo)致鏈終止的非天然底物的作用或和核苷酸競 爭結(jié)合聚合酶的競爭性抑制劑的作用。為了起到鏈終止劑的作用，核苷類似物必須被細(xì)胞 所攝取并且體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸酯以競爭聚合酶核苷酸的結(jié)合位點(diǎn)。該轉(zhuǎn)化至三磷酸酯通 常受到細(xì)胞激酶的介導(dǎo)，所述細(xì)胞激酶賦予潛在核苷聚合酶抑制劑另外的結(jié)構(gòu)要求。不幸 的是，這限制了作為HCV復(fù)制的抑制劑的核苷直接演變?yōu)槟軌蛟涣柞；幕诩?xì)胞的測 定。
[0015]在一些情況下，核苷的生物活性受到其較差的底物特性的妨礙，所述特性用于一 種或多種需要將其轉(zhuǎn)化為活性三磷酸酯形式的激酶。通過核苷激酶形成單磷酸酯通常被認(rèn) 為是三個(gè)磷?；录南匏俨襟E。為了避免下列需要，已經(jīng)報(bào)道制備穩(wěn)定的磷酸酯前藥： 在核苷的代謝中初始磷?；襟E至活性三磷酸酯類似物。核苷氨基磷酸酯前藥已經(jīng)顯示 為活性三磷酸核苷的前體，并且當(dāng)施用至病毒感染的全細(xì)胞時(shí)抑制病毒的復(fù)制（McGuigan， C.，等?，J.Med.Chem?(醫(yī)學(xué)和化學(xué)雜志），1996, 39,1748-1753 ;Valette，G.，等?，J.Med. Chem?(醫(yī)學(xué)和化學(xué)雜志），1996, 39,1981-1990 ;Balzarini，J.,等?，Proc.National 八。&(15(^舊六（美國國家科學(xué)院院刊），1996,93,7295-7299;51(1(119111，六.0.，等.，1]^(1.Chem?(醫(yī)學(xué)和化學(xué)雜志），1999,42,4122-4128 ;Eisenberg，E.J?，等?，Nucleosides， NucleotidesandNucleicAcids(核苷、核苷酸和核酸），2001，20，1091-1098;Lee，W.A.， 等?，AntimicrobialAgentsandChemotherapy(抗微生物劑和化學(xué)治療），2005,49， 1898) ;US2006/0241064 和TO2007/095269。
[0016] 此外限制核苷用作可行病毒治療劑的效用是它們有時(shí)較差的物理化學(xué)和藥物動(dòng) 力學(xué)性質(zhì)。這些較差的性質(zhì)可限制藥劑的腸吸收并且限制攝取到靶組織或細(xì)胞中。為了 改善它們的性質(zhì)，已經(jīng)使用核苷的前藥。已經(jīng)證實(shí)核苷氨基磷酸酯的制備改善了核苷的全 身吸收，而且這些"前核苷酸（pronucleotide)"的氨基磷酸酯部分被中性親脂性基團(tuán)所 掩蔽以獲得合適的分配系數(shù)，從而優(yōu)化至細(xì)胞中的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而相對(duì)于僅施用母體核 苷，顯著地提高核苷單磷酸酯類似物的細(xì)胞內(nèi)濃度。磷酸酯部分的酶介導(dǎo)的水解產(chǎn)生核苷 單磷酸酯，其中限速性初始磷酰化是不需要的。為此，美國專利申請(qǐng)12/053, 015,對(duì)應(yīng)于 W02008/121634和US2010/0016251，公開了多種核苷氨基磷酸酯前藥，其中許多在丙型肝 炎檢測中顯示出活性。US2010/001625中披露的一些化合物被測試為FDA批準(zhǔn)的潛在的臨 床候選物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種索氟布韋倍半水合物。
[0018] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了索氟布韋倍半水合物的制備方法。
[0019] 本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含索氟布韋倍半水合物的藥物組合物。
[0020] 本發(fā)明還公開了索氟布韋倍半水合物在制備治療應(yīng)用。
[0021] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0022] 本發(fā)明提供了一種索氟布韋倍半水合物(式I所示)，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示索氟布韋的倍半水合物，
用卡爾費(fèi)休法測定，所述水合物含有重量百分比4. 50% - 5. 50%的水分； 所述索氟布韋倍半水合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具 有下列2 Θ衍射角，晶面間距（d值）和相對(duì)強(qiáng)度（I/IJ，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 權(quán)利要求1所述索氟布韋倍半水合物晶體的制備方法，通過將索氟布韋在正丁醇一 哌啶一水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。
3. 按照權(quán)利要求2的方法，其特征在于包括下列步驟：索氟布韋加入6-8倍(重量一 體積比）正丁醇一哌啶一水=3-5 :0. 1-0. 3 :3-6的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至 25°C -30°C，再靜置保溫3-5小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。
4. 一種含有權(quán)利要求1所述的索氟布韋倍半水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體組成索氟布韋倍半水合物的組合物。
5. 權(quán)利要求4所述的索氟布韋倍半水合物的組合物，其特征在于該組合物用于制備口 服制劑。
6. 權(quán)利要求1所述的索氟布韋倍半水合物在制造抗肝炎病毒藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及索氟布韋晶體及其制備方法，本發(fā)明得到的索氟布韋晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。這一化合物是RNA-依賴性5RNA病毒復(fù)制的抑制劑，并且可用作HCVNS5B聚合酶的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑、以及用于在哺乳動(dòng)物中治療丙型肝炎感染。
【IPC分類】A61P31-14, C07H19-10, A61P1-16, A61K31-7072, C07H1-00
【公開號(hào)】CN104650171
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310606264
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月25日