一種高收率索氟布韋的合成方法及由其制得的索氟布韋的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗病毒藥物領(lǐng)域，涉及一種索氟布韋，具體涉及一種高收率索氟布韋 的合成方法及由其制得的索氟布韋。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒(HCV)感染是導致慢性肝?。ū热绺斡不透伟┑闹饕】祮栴}， 有大量的受感染個體，估計占全世界人口的2-15%，HCV感染的現(xiàn)有治療局限在于單用重組 干擾素 α或聯(lián)合使用核苷類似物利巴韋林的免疫治療，取得有限的臨床益處。此外，尚未建 立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一種可以有效對抗慢性HCV感染的改善的治療劑。
[0003] 索氟布韋是由美國吉利德科學公司(Glead Sciences)研制的一種NS5B聚合酶抑 制劑，其在單獨或與其它藥物聯(lián)合使用時，可阻斷丙型肝炎病毒復制所需要的一種特異性 蛋白質(zhì)，從而用于丙型肝炎的治療。索氟布韋于2013年12月由美國食品藥品監(jiān)督管理局批 準上市，商品名為Sovaldi(400毫克劑型）。索氟布韋是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治 療的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統(tǒng)注射藥物干擾素（IFN)的 需求，2014年全球銷售額超過100億美元，具有廣闊的市場前景。臨床試驗證實針對1和4型 丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學應(yīng)答率(SVR)高達90%，針 對2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為89%-95%;針對3型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的 SVR為61 %-63%。值得一提的是，索非布韋的臨床試驗還包含了一些丙肝合并肝硬化的患 者，療效也較顯著。
[0004] 索氟布韋（sofosbuvir)的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0005]
[0006] 現(xiàn)有的索氟布韋的制備方法中，一般制備得到尿苷部分，然后與磷酸酯側(cè)鏈連接 而成，其合成步驟大約需要12步;反應(yīng)步驟越多意味著產(chǎn)率降低，最終只能獲得O.leq.的索 氟布韋，成本顯著上升。如果能夠減小其合成步驟，能夠極大地減少其反應(yīng)時間，從而提高 生產(chǎn)效率;而且能夠提高產(chǎn)率，降高收率，則能夠使得生產(chǎn)企業(yè)在市場競爭中處于優(yōu)勢地 位。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種高收率索氟布韋的合成方法。
[0008] 為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:一種高收率索氟布韋的合成方法，它 包括以下步驟：
[0009] (a)將胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有機溶劑中進行反應(yīng)，提純得第一產(chǎn)物;將 其再溶于第一有機溶劑中，加入TIDPSCh反應(yīng)，提純得第二產(chǎn)物；
[0010] (b)將所述第二產(chǎn)物、鄰苯二甲酸二甲酯溶于第二有機溶劑中進行反應(yīng)，提純得第 三產(chǎn)物；
[0011] (C)將格氏試劑溶于四氫呋喃中，降溫至-35°c~-20°c;向其中滴加含有第三產(chǎn)物 的四氫呋喃，反應(yīng)后提純得第四產(chǎn)物；
[0012] (d)將第四產(chǎn)物溶于含有四丁基氟化銨的醋酸中，反應(yīng)后提純得第五產(chǎn)物;將第五 產(chǎn)物溶于吡啶中，并向其中滴加苯甲酰氯，反應(yīng)提純得第六產(chǎn)物；
[0013] (e)將第六產(chǎn)物溶于第二有機溶劑中，隨后加入三溴化磷，反應(yīng)提純得第七產(chǎn)物；
[0014] (f)將第七產(chǎn)物溶于含有甲醇鈉的甲醇中，反應(yīng)提純得第八產(chǎn)物；
[0015] (g)將第八產(chǎn)物溶于第二有機溶劑中，隨后向其中加入堿金屬氫氧化物溶液，反應(yīng) 提純得第九廣物；
[0016] (h)將第九產(chǎn)物溶于含有HF和吡啶鹽酸鹽的甲苯中，在100~120°C回流5~10小 時，反應(yīng)提純得第十產(chǎn)物；
[0017] (i)將第十產(chǎn)物彳
]卩入含有格式試劑的四氫呋喃溶液 中，降溫至-5 °C~5 °C，反應(yīng)提純即可。
[0018] 優(yōu)化地，步驟(a)中，所述胞嘧啶核苷、苯甲酸酐和TIDPSC12的摩爾比為1:1~1.05 :1~1.1;步驟(b)中，所述鄰苯二甲酸二甲酯與所述胞嘧啶核苷的摩爾比為1.5~1.8:1;步 驟(c)中，所述格氏試劑與所述胞嘧啶核苷的摩爾比為1.25~1.3:1;步驟(d)中，所述四丁 基氟化銨、醋酸、苯甲酰氯與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.3~1.5:0.3~0.5:2~2.1:1;步驟 (e)中，所述三溴化磷與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.1~1.3:1;步驟(f)中，所述甲醇鈉與胞嘧 啶核苷的摩爾比為0.7~0.8:1;步驟(g)中，所述堿金屬氫氧化物與胞嘧啶核苷的摩爾比為 5~10:1;步驟(h)中，所述HF、吡啶鹽酸鹽與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.5~2:1~1.5:1;步驟 (i)中，所i
格式試劑和胞嘧啶核苷的摩爾比為1.05~1.1:1.05 ~1.1:1〇
[0019] 進一步地，所述第一有機溶劑為N，N_二甲基甲酰胺，所述第二有機溶劑為二氯甲 烷或氯仿。
[0020] 進一步地，步驟(a)中，向反應(yīng)溶液中加水淬滅反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯提取多次，用 無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干得第一產(chǎn)物或第二產(chǎn)物。
[0021] 進一步地，步驟(b)中，向反應(yīng)溶液中加水淬滅反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯提取多次，用 無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干得第三產(chǎn)物;將第三產(chǎn)物溶于石油醚中打漿，過濾除去雜 質(zhì)，干燥即可。
[0022] 進一步地，步驟(d)中，向反應(yīng)溶液中IN鹽酸淬滅反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯提取多次， 用無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干得第六產(chǎn)物。
[0023]進一步地，步驟(e)中，向反應(yīng)溶液中加水淬滅反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯提取多次，用 無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干;再采用體積比為20:1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液打 漿，過濾除去雜質(zhì)，干燥即可。
[0024] 本發(fā)明的又一目的在于提供一種索氟布韋，它由上述的合成方法制得。
[0025] 由于上述技術(shù)方案運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點：本發(fā)明高收率索 氟布韋的合成方法，一方面從整體上重新設(shè)計新的合成路線，選用新的原料，減少反應(yīng)步 數(shù)，極大地降低了成本，提高了產(chǎn)品的產(chǎn)率;另一方面將第九產(chǎn)物溶于含有HF和吡啶鹽酸鹽 的甲苯中，進行回流反應(yīng)，克服了常規(guī)氟化反應(yīng)反應(yīng)條件苛刻、副產(chǎn)物多、反應(yīng)程度低的缺 陷，進一步提尚廣品的廣率。
【附圖說明】
[0026] 附圖1為本發(fā)明高收率索氟布韋的合成方法的工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0027] 下面將結(jié)合附圖實施例對本發(fā)明進行進一步說明。
[0028] 實施例1
[0029] 本實施例提供一種高收率索氟布韋的合成方法，如圖1所示，它包括以下步驟：
[0030] (&)將11^胞嘧啶核苷（分子量為243.22,4.11111〇1)和4.32111〇1(即1.0569.，1.05當 量)的苯甲酸酐(Bz 20)溶于5L的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在常溫下攪拌反應(yīng)4小時，隨后 加水淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸 乙酯得第一產(chǎn)物;將其再溶于5L DMF中，加入l.leq.的TIDPSC12,在室溫下攪拌反8小時，隨 后加水淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)除去乙酸乙酯得第二產(chǎn)物；
[0031] (b)將第二產(chǎn)物與1.5eq.的鄰苯二甲酸二甲酯溶于5L二氯甲烷中，在常溫下攪拌 反應(yīng)5小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷;隨后用2L石油醚打漿，過濾除去雜質(zhì)，干燥即可；
[0032] (c)將1.3eq.的碘甲烷和1.25eq.的鎂加入3.5L的四氫呋喃（THF)中，在常溫下攪 拌反應(yīng)1小時，隨后降溫至-30°C，向其中滴加含有第三產(chǎn)物的四氫呋喃（將第三產(chǎn)物溶于 1.5L的THF中），攪拌反應(yīng)6小時后加水淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有機相，加 入無水硫酸鈉(無水硫酸鈉的質(zhì)量為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)選擇，不需要付出創(chuàng)造性的勞 動即可確定)干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得第四產(chǎn)物；
[0033] (d)將第四產(chǎn)物溶于5L的THF中，同時加入1.5eq.的四丁基氟化銨和0.3eq.的醋 酸，在常溫下攪拌反應(yīng)5小時后加水淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有機相，加入 無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得第五產(chǎn)物;將第五產(chǎn)物溶于3L的吡啶中， 向其中滴加(滴加速度為本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)選擇，不需要付出創(chuàng)造性的勞動即可確定） 2.1eq.的苯甲酰氯(BzCl)，在常溫下攪拌反應(yīng)2小時后加入1N的鹽酸淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸 乙酯提取3次，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得第六產(chǎn) 物；
[0034] (e)將第六產(chǎn)物溶于5L的二氯甲烷中，隨后加入1.2eq.的三溴化磷，在常溫下攪拌 反應(yīng)6小時后加水淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去乙酸乙酯得第七產(chǎn)物;將其加入體積比為20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中打 漿2小時，過濾后干燥得提純的白色第七產(chǎn)物；
[0035] (f)將第七產(chǎn)物溶于含有0.75eq.甲醇鈉的3L甲醇中，在常溫下攪拌反應(yīng)5小時后 加水淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸 乙酯得第八產(chǎn)物；
[0036] (g)將第八產(chǎn)物溶于5L二氯甲烷中，隨后向其中加入lOmoVL的氫氧化鈉水溶液 (10eq.)在45°C回流反應(yīng)15小時后加水淬滅反應(yīng)，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有機相，加 入無水硫酸鈉干燥，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙酸乙酯得第九產(chǎn)物；
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