抗丙肝病毒藥物索氟布韋中間體制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及抗丙肝病毒藥物索氣布韋中間體制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 索氣布韋是吉利德法莫賽特有限責(zé)任公司開(kāi)發(fā)的新一代抗病毒藥物，其結(jié)構(gòu)式如 下。
[0003] 化合物9和11是合成索氣布韋重要中間體，目前CN101437524B報(bào)道化合物9合 成方法巧日路線1)，從中間體9合成中間體11的方法見(jiàn)CN102858790A。
[0004] 該反應(yīng)存在反應(yīng)路線長(zhǎng)，化合物（9)制備存在反應(yīng)不徹底，反應(yīng)選擇性低等問(wèn)題， 導(dǎo)致整條路線生產(chǎn)成本和原料成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決現(xiàn)有問(wèn)題存在的反應(yīng)路線長(zhǎng)，產(chǎn)業(yè)化制備化合物9和11成本高問(wèn)題，本 發(fā)明發(fā)明人通過(guò)下面的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0006] 本發(fā)明的整體構(gòu)思是圍繞合成索氣布韋的兩個(gè)重要中間體9和11，通過(guò)采用相同 的起始物料化合物I(化合物I中R為氨W及苯甲酯基，娃酸保護(hù)基）分別與丙締臘，丙烘 臘，丙烘酸醋，丙締酸醋發(fā)生加成反應(yīng)并關(guān)環(huán)后得到中間體（VII，V，IV，II)，中間體IV通過(guò) 氣代開(kāi)環(huán)制備得到化合物11 (路線4)，中間體II通過(guò)氣代開(kāi)環(huán)后進(jìn)一步氧化制備得到化 合物11 (路線5)，中間體VII通過(guò)氣代開(kāi)環(huán)后制備中間體VIII，中間體VIII通過(guò)上苯甲酯 保護(hù)基團(tuán)制備得到中間體IX，IX進(jìn)一步氧化制備得到化合物9 (路線3所示）；中間體V通 過(guò)氣代開(kāi)環(huán)后制備得到中間體VI，中間體VI進(jìn)一步氧化制備得到中間體9 (路線2所示)。
[0007] 而氣代過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)（J.化g.化em.Vol. 38,No. 3,1973)報(bào)道的化合物4b 的氣化方法應(yīng)用到本發(fā)明的中間體（VII，V，IV，II)時(shí)都沒(méi)發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)一步探索氣化方法 的過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)采用加入苯并-18-冠-6-酸后反應(yīng)能夠進(jìn)行，而進(jìn)一步采用甲苯帶水 后，反應(yīng)可W有效避免徑基替代氣的副反應(yīng)。
[0008] 為了更好的理解本發(fā)明，W下將通過(guò)具體的實(shí)例進(jìn)行詳細(xì)的闡述，應(yīng)該說(shuō)明的是， W下實(shí)例并非是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，顯然，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可W根據(jù)本文說(shuō)明，在 本發(fā)明范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，運(yùn)些修正和改變也納入本發(fā)明的范 圍。
[0009] 實(shí)例1(化合物IV的制備） 500血反應(yīng)瓶中加入化合物I94g和丙烘酸甲醋42g，50%的乙醇溶劑250血，1,8-二 氮雜二環(huán)十一碳-7-締152g，升溫回流反應(yīng)4小時(shí)后，降溫至室溫，濃縮溶劑至一半后緩慢 滴加異丙醇100血后析出晶體，過(guò)濾，濾餅真空干燥5小時(shí)后得1IOg白色固體，收率91. 7%， 純度 98%。H-NMR(MeOD400MHz) : 5 1. 64 (3H，S)，3. 49-3. 54 (1H，dd)，3. 58-3. 63 (1H，dd)， 4. 05-4. 09 (1H，dd)，4. 33 (1H，d)，5. 90 (1H，S)，6. 05 (1H，d)，7. 76 (1H，d)。
[0010] 實(shí)例2 (化合物11的制備） 500血反應(yīng)瓶中加入化合物IV80g，氣化鐘19. 31g，DMF160血，甲苯160血，苯 并-18-冠-6-酸Ig,共沸帶水后，回流反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)，降溫至室溫，緩慢滴 加1，4-二氧六環(huán)200血，析出針狀結(jié)晶，冷卻至5-10 °C，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙醋200血 打漿1小時(shí)過(guò)濾，45°C真空干燥5小時(shí)得白色針狀晶體80g，收率92. 3%，純度98. 5%。 H-Mffi(DMS〇-d6):Sll.44〇3r，s，lH，NH)，7.95(d，lH)，5.97(d，lH)，5.64(d，lH)， 3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)。
[0011] 實(shí)例3 (化合物V的制備） 500血反應(yīng)瓶中加入I80g，N，N-二甲基乙酷胺240血，控制溫度15-20°C加入丙烘 臘40g，大約1. 5小時(shí)，體系變成深紅棟色，加入48%氣化氨50血，水10血，20-25°C反應(yīng) 2小時(shí)，加入緩慢滴加1，4-二氧六環(huán)80血，析出結(jié)晶性固體（V) 85g，收率84%，純度97%。 H-NMR(DMSO-dg) ： 5 1. 63 (s，3H)，1. 72 (d，1H)，3. 39 (dd，2H)，3. 88 (s，1H)，4. 53 (d，1H)， 4. 95 (s，lH) ,5.47 (s，lH) ,5.71 (s，lH) ,4.95 (s，lH) ,6.55 (m，lH)。
[0012] 實(shí)例4 (化合物VI的制備） SOOmL反應(yīng)瓶中加入化合物V80g，氣化鐘19. 31，DMF240mL，甲苯160mL，苯 并-18-冠-6-酸Ig,共沸帶水后，回流反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)，降溫至室溫，緩慢滴加正庚 燒160血，析出針狀結(jié)晶，冷卻至5-10°C，過(guò)濾，45°C真空干燥5小時(shí)得白色固體70g，收 率81%，純度98%。護(hù)醒3(]\1600 4001化）：11.44化'，8，1扎畑），7.95((1，1巧，5.97((1，1巧， 5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)，3. 83 (S，1H)。 陽(yáng)〇1引實(shí)例5 (化合物9的制備） SOOmL反應(yīng)瓶中加入化合物VI80g，化晚240mU滴加苯甲酯氯140g，20至30°C反應(yīng) 5小時(shí)，停止反應(yīng)，降溫至室溫，濃縮溶劑，加入二氯甲燒400g升溫40°C降溫析出固體，冷 卻至5-10°C，過(guò)濾，45°C真空干燥5小時(shí)得白色固體145g，收率82. 2%，純度98. 5%。HNMR (CDC13)): 5 1.49 (d，3HJ=22.4Hz，CH3) ,4.64 (dd，lH，J=3.44,12.9Hz，H-5') ，4. 73 (d，lH，t9. 5Hz,H-4' )，4.90 (dd,IH, 4，12. 7Hz,H-5a' )，5. 56 (dd，1HJ=8.6，20.7Hz,H-3' )，6.52 (d，IH，J=18.0Hz,H-I' ) ,7.47-7.57 (m， 7H，Ar)，7.62-7. 71 (m，3H，Ar)，7.89 (d，2H，t6.9Hz)，8.07-8. 11 (m，5H,Ar) ，8. 67 化s，IH，NH)。
[0014] 實(shí)例6 (化合物VII的制備） 500血反應(yīng)瓶中加入I94g，N，N-二甲基乙酷胺188g，控制溫度15-20°C加入丙締臘 29邑，大約1. 5小時(shí)，體系變成深紅棟色，加入48%氣化氨40血，水10血，20-25°C反應(yīng)2小 時(shí)，加入緩慢滴加1,4-二氧六環(huán)120g，析出結(jié)晶性固體（VII)IOlg,收率84%，純度98%。 H-NMR(DMSO-dg) ： 5 1.63(s,3H) ,1. 72(d,IH), 3. 39 (dd, 2H), 3. 55-3. 70 (m, 2H), 3. 88 (s，lH)，4. 53 (d，lH) ,4.95 (s，lH) ,5.47 (s，lH) ,5.71 (s，lH) ,4.95 (s，lH) ,6.55 (m，lH)。
[0015] 實(shí)例7 (化合物VIII的制備） 1000血反應(yīng)瓶中加入化合物VII120g，氣化鐘30g，N，N-二甲基甲酯胺250血，甲苯 250mU苯并-18-冠-6-酸Ig,共沸帶水后，回流反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)，降溫至室溫，緩慢 滴加正庚燒250mU析出針狀結(jié)晶，冷卻至5-10°C，過(guò)濾，45°C真空干燥5小時(shí)得白色固體 (￥111)95邑，收率73〇/〇，純度98〇/〇。護(hù)醒3(]\16〇0 4001化）：5 11.44化'，8，1扎畑），7.95((1， 1H)，5. 97 (d，1田，5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 55-3. 70 (m，2H)，3. 63-3. 60 (m，1H)， 1.23(d，3H)，3. 83 (s，lH)。
[0016] 實(shí)例8 (化合物IX的制備） 1000血反應(yīng)瓶中加入化合物VIII120g，化晚360血，滴加苯甲酯氯210g，20至30°C反 應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)，降溫至室溫，濃縮溶劑，加入二氯甲燒600血升溫40°C降溫析出固體， 冷卻至5-10°C，過(guò)濾，45°C真空干燥5小時(shí)得白色固體230g，收率88%，純度98%。HNMR (CDC13)): 5 1.49 (d，3H) ,3. 55-3. 70(m，2H)，4.64 (dd，lH)，4. 73 (d，lH)，4.90 (dd,IH)，5.56 (dd，IH)，6.52 (d，IH) ,7.47-7.57 (m，TH)，7.62-7.71 (m，3H) ，7. 89 (d，2H)，8. 07-8. 11 (m，5H)，8. 67 化s，IH)。
[0017] 實(shí)例9 (化合物9的制備） 500血反應(yīng)瓶中加入化合物IX120g，Mn〇2 260g，甲苯600血，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，濃 縮至約200血，濃縮溶劑，加入二氯甲燒500升溫40°C降溫析出固體，冷卻至5-10°C，過(guò)濾， 45°C真空干燥5小時(shí)得白色固體lOOg，收率84%，純度98. 7%。HNMR(CDCls)) : S1.49 (d，3H)，4.64 (dd，lH)，4.73 (d，lH)，4.90 (dd, 1H)，5.56 (dd，1H)，6.52 (d，IH) ,7.47-7. 57 (m，TH)，7.62-7. 71 (m，3H) ,7.89 (d，2H) ,8.07-8. 11 (m，5H)， 8. 67 化s，IH)。 陽(yáng)〇1引實(shí)例10 (化合物II的制備） 1000血反應(yīng)瓶中加入化合物I188g，丙締酸甲醋90g，N，N-二甲基甲酯胺600ml加 熱至75°C反應(yīng)2小時(shí)，降溫至50°C，緩慢滴加純化水200血，緩慢滴加異丙醇100血后析 出晶體，過(guò)濾，濾餅真空干燥5小時(shí)后得200g白色固體，收率83%，純度98. 6%，H-NMR(MeOD 400MHz) : 5 1. 64 (3H，S)，3. 49-3. 54 (1H，dd)，3. 58-3. 63 (1H，dd)，3. 75-3. 90 (2H，dd)， 4. 05-4. 09 (1H，dd)，4. 33 (1H，d)，5. 90 (1H，S)，6. 05 (1H，d)，7. 76 (1H，d)。
[0019] 實(shí)例11 (化合物III的制備） 1000血反應(yīng)瓶中加入化合物II121g，氣化鐘30g，N，N-二甲基甲酯胺240血，甲苯 100血，苯并-18-冠-6-酸Ig,共沸帶水后，回流反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)，降溫至室溫，緩慢 滴加甲叔酸200mU析出針狀結(jié)晶，冷卻至5-10°C，過(guò)濾，45°C真空干燥5小時(shí)得白色固體 11〇邑，收率84〇/〇，純度98〇/〇。護(hù)醒尺〇^5〇-(16):5 11.44化'，3)，7.95((1，1巧，5.97((1，1巧， 5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 75-3. 90 (2H，dd)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)。
[0020] 實(shí)例12 (化合物11的制備） 500血反應(yīng)瓶中加入化合物III 100g，Mn〇2 300g，甲苯，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，濃縮至 約SOmU滴加乙酸乙醋，攬拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅45°C真空干燥5小時(shí)得白色針狀晶體90邑， 收率91%，純度99%。護(hù)醒3〇^5〇-(16):5 11.44化'，8，1扎畑），7.95((1，1巧，5.97((1，1巧， 5. 64 (d，1H)，3. 84-3. 77 (m，3H)，3. 63-3. 60 (m，1H)，1. 23 (d，3H)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 索氟布韋中間體9,11的制備方法包括以下步驟：以化合物I為起始物料，與親電試 劑丙烯腈，丙炔腈，丙炔酸酯，丙烯酸酯進(jìn)行加成反應(yīng)后關(guān)環(huán)制備得到相應(yīng)的中間體（VII， V，IV，II);中間體（VII，V，IV，II)與氟代試劑開(kāi)環(huán)制備得到相應(yīng)的中間體（VIII，VI，11， III)，中間體VIII與苯甲酰氯在堿性條件下反應(yīng)制備得到中間體IX，中間體IX進(jìn)一步在氧 化劑存在下脫氫制備得中間體9 ;中間體VI與苯甲酰氯在堿性條件下反應(yīng)制備得到中間體 9 ;中間體III進(jìn)一步在氧化劑存在下脫氫制備得中間體11。2. 權(quán)利要求1中所述的氟代試劑為：氟化鉀與苯并-18-冠-6-醚的組合物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種索氟布韋中間體9，11的制備方法，包括以下步驟：以化合物I為起始物料，與親電試劑丙烯腈，丙炔腈，丙炔酸酯，丙烯酸酯進(jìn)行加成反應(yīng)后關(guān)環(huán)制備得到相應(yīng)的中間體（VII，V，IV，II）；中間體（VII，V，IV，II）與氟代試劑開(kāi)環(huán)制備得到相應(yīng)的中間體（VIII，VI，11，III），中間體VIII與苯甲酰氯在堿性條件下反應(yīng)制備得到中間體IX，中間體IX進(jìn)一步在氧化劑存在下脫氫制備得中間體9；中間體VI與苯甲酰氯在堿性條件下反應(yīng)制備得到中間體9；中間體III進(jìn)一步在氧化劑存在下脫氫制備得中間體11。
【IPC分類(lèi)】C07H19/073, C07H1/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105218607
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510586820
【發(fā)明人】牟祥, 劉念
【申請(qǐng)人】重慶康施恩化工有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月6日
【申請(qǐng)日】2015年9月16日