一種2,3,4,6-O-乙酰基-α-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體來說涉及一種2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]甘露糖，目前唯一用于在臨床上的糖質(zhì)營養(yǎng)素，廣泛分布于體液和組織中，其直接被利用合成糖蛋白，參與免疫調(diào)節(jié)。許多疾病正是由于缺乏甘露糖糖化作用中的酵素而導(dǎo)致的。其在人體內(nèi)生理效應(yīng)如下:1)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)2)巨噬細(xì)胞表面有4種接受器可以捕捉抗原，都有甘露糖成分3)增加傷口愈合4)抗發(fā)炎效果5)抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，增加癌癥存活率6)可以避免某些細(xì)菌感染，如泌尿道感染。
[0003]在化學(xué)合成法中，Koenigs - Knorr法是一種常用銀鹽和萊鹽為催化劑的經(jīng)典的立體選擇性合成糖苷，但是存在糖基供體齒代糖的穩(wěn)定性差，不易保存，所用催化劑均為重金屬鹽，價(jià)格昂貴，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。
[0004]2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯具有活性好低溫下結(jié)構(gòu)穩(wěn)定立體選擇性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，可用于合成硫苷、氧苷、碳苷和氮苷等，在甘露聚糖和糖基蛋白等合成中有重要的作用。因此，研究2，3，4，6-0-乙?；? a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯作為合成糖酯類化合物的重要中間體，已成為生命科學(xué)研究領(lǐng)域的又一熱點(diǎn)話題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中存在問題與不足，提供一種合成2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺的新型方法，解決糖基供體鹵代糖的穩(wěn)定性差，不易保存，不易獲得具有潛在藥用價(jià)值糖苷化試劑的問題。
[0006]具體來說，本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0007]—種2，3，4，6-0-乙酰基-a-D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯的合成方法，其特征在于，D-甘露糖與吡啶乙酸酐經(jīng)攪拌混合，以4-二甲氨基吡啶為催化劑合成全?；拎事短牵缓髮⑷；拎事短窃谟袡C(jī)溶劑中選擇性脫CI位乙酰基得到2，3，4，6-四-O-乙?；?D-甘露糖，最后在堿催化下反應(yīng)制得2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺，其合成步驟包括:
(1)五乙酰吡喃甘露糖的合成
在0°C下，D-甘露糖溶于吡啶中，緩慢加入乙酸酐，混合物置于0°C冰水浴中攪拌0.5~lh，加入催化劑量的4- 二甲氨基吡啶，在室溫下反應(yīng)6h，得到五乙酰吡喃甘露糖溶液；
(2)2，3，4，6-四-O-乙?；?D-甘露糖的合成
將五乙酰吡喃甘露糖與四氫呋喃按lg:15-20mL的質(zhì)量體積比混合，在冰浴的條件下向其中滴加芐胺，滴加完畢后在冰浴下攪拌0.5~lh，然后在室溫條件下反應(yīng)30h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去四氫呋喃，殘留物用二氯甲烷溶解，依次用IM鹽酸溶液和水洗滌，干燥，過濾濃縮，得到無色透明粘稠產(chǎn)物；
(3) 2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯的合成將2，3, 4, 6-四-O-乙?；?D-甘露糖與干燥二氯甲燒按lg: 10-15mL的質(zhì)量體積比混合，隨后加入三氯乙腈攪拌lOmin，加入催化劑量的堿性催化劑攪拌30h，反應(yīng)結(jié)束后混合物用50mL的水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，過濾，真空濃縮，得到無色粘稠產(chǎn)物。
[0008]優(yōu)選地，在步驟(I)中，D-甘露糖與乙酸酐的摩爾比為1:10-20。
[0009]優(yōu)選地，全乙?；磻?yīng)的溶劑為吡啶，且吡啶與D-甘露糖的摩爾比為25-45:1。
[0010]優(yōu)選地，在步驟(I)的五乙酰吡喃甘露糖合成獲得五乙酰吡喃甘露糖溶液后，還包括對(duì)五乙酰吡喃甘露糖溶液的處理步驟，所述處理步驟包括:將該五乙酰吡喃甘露糖溶液倒進(jìn)快速攪拌的冰水中，攪拌30min后，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，洗滌，干燥，真空濃縮，得到無色粘稠狀產(chǎn)物。
[0011]進(jìn)一步，合并有機(jī)相后，進(jìn)一步包括將合并的有機(jī)相用干燥的甲苯共沸帶出部分吡啶，隨后用飽和硫酸銅溶液、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液依次洗滌。
[0012]進(jìn)一步，所得到的無色粘稠產(chǎn)物還包括以下進(jìn)一步處理:用無水乙醚溶解，然后在冰箱中過夜冷凍結(jié)晶，得到白色五乙酰吡喃甘露糖。
[0013]優(yōu)選地，在步驟⑵中，五乙酰吡喃甘露糖與芐胺的摩爾比為1:1.19-1.25。
[0014]優(yōu)選地，在步驟(3)中，2，3，4，6_四-O-乙醜基-D-甘露糖與二氣乙臆的摩爾比為1: 1.5_2.0 ο
[0015]優(yōu)選地，在步驟(3)中，所用的堿性催化劑為碳酸銫。
[0016]與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下有益效果:
本發(fā)明合成2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的一些技術(shù)缺陷，本發(fā)明的方法簡便高效，產(chǎn)品收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0017]本發(fā)明的目的在于提供一種新的合成2，3，4，6-0-乙酰基-a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺的方法，包括將D-甘露糖與吡啶乙酸酐經(jīng)攪拌混合，以4-二甲氨基吡啶(DMAP)為催化劑合成全?；拎事短?，然后將全?；拎事短窃谟袡C(jī)溶劑中選擇性脫Cl位乙?；玫?，3，4，6-四-O-乙?；?D-甘露糖，最后在堿催化下反應(yīng)制得2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺。
[0018]具體地說，2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺的合成方法的步驟如下:
(1)合成五乙酰吡喃甘露糖
在0°C下，D-甘露糖溶于吡啶中，緩慢加入乙酸酐，混合物置于0°C冰水浴中攪拌0.5~lh，加入催化劑量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室溫下反應(yīng)6h，得到五乙酰吡喃甘露糖溶液；
(2)合成2，3，4，6-四-O-乙?；?D-甘露糖
將五乙酰吡喃甘露糖與四氫呋喃按lg:15-20mL質(zhì)量體積比混合，在冰浴的條件下向其中滴加芐胺，滴加完畢后在冰浴下攪拌0.5~lh，然后室溫條件下反應(yīng)30h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去四氫呋喃，殘留物用二氯甲烷溶解，依次用I M鹽酸溶液和水洗滌，干燥，過濾濃縮，得到無色透明粘稠產(chǎn)物；
(3)合成2，3，4，6-0-乙?；?a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺酯將2，3, 4, 6-四-O-乙?；?D-甘露糖與干燥二氯甲燒按lg: 10_15mL質(zhì)量體積比混合，隨后加入三氯乙腈攪拌lOmin，加入催化劑量的堿性催化劑攪拌30 h，反應(yīng)結(jié)束后混合物用50mL的水和飽和食鹽水依次洗滌，干燥，過濾真空濃縮，得到無色粘稠產(chǎn)物。
[0019]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，D-甘露糖與乙酸酐的摩爾比為1:10-20。
[0020]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，全乙酰化反應(yīng)的溶劑為吡啶，且吡啶與D-甘露糖的摩爾比為25-45:1。
[0021]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，還對(duì)所獲得的五乙酰吡喃甘露糖溶液進(jìn)一步處理，處理步驟包括將所獲得的五乙酰吡喃甘露糖溶液倒進(jìn)快速攪拌的冰水中，攪拌30min后，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，洗滌，干燥，真空濃縮，得到無色粘稠狀產(chǎn)物。
[0022]根據(jù)本發(fā)明的一種更優(yōu)選實(shí)施方式，以上所述的合并有機(jī)相步驟后，合并的有機(jī)相用干燥的甲苯共沸帶出部分吡啶，隨后用飽和硫酸銅溶液、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液依次洗滌。
[0023]根據(jù)本發(fā)明的另一種更優(yōu)選實(shí)施方式，按以上所述獲得的無色粘稠產(chǎn)物用無水乙醚溶解，然后在冰箱中過夜冷凍結(jié)晶，得到白色五乙酰吡喃甘露糖。
[0024]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，五乙酰吡喃甘露糖與芐胺的摩爾比為1:1.19-1.25。
[0025]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，2，3，4，6-四_0_乙?；?D-甘露糖與三氯乙腈的摩爾比為1:1.5-2.00
[0026]根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，步驟(3)中所用的堿性催化劑為碳酸銫。
[0027]下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
[0028]本發(fā)明涉及一種2，3，4，6-0-乙酰基- a -D-吡喃甘露糖三氯乙酰亞胺的合成方法。
[0029]該方法的步驟如下:
(I)五乙酰吡喃甘露糖的合成
在0°C下，D-甘露糖溶于吡啶中，緩慢加入乙酸酐，混合物置于0°C冰水浴中攪拌
0.5~lh，加入催化劑量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在室溫下反應(yīng)6h，得到五乙酰吡喃甘露糖溶液。
[0030]D-甘露糖是目前在市場上可獲得的產(chǎn)品。乙酸酐也稱之醋酸酐，也是目前在市場上可獲得的廣品。
[0031]優(yōu)選地，D-甘露糖與乙酸酐的摩爾比為1:10-20。
[0032]更優(yōu)選地，D-甘露糖與乙酸酐的摩爾比為1:12。
[0033]全?；磻?yīng)結(jié)束后，將溶液倒進(jìn)快速攪拌的冰水中，攪拌30min后，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相。
[0034]合并有機(jī)相后，用干燥的甲苯共沸帶出部分吡啶，隨后用飽和硫酸銅溶液、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液依次洗滌。