索菲布韋中間體或其衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種索菲布韋中間體及其衍生物(式1化合物）的新的制備方法，屬 于醫(yī)藥化工領域。
【背景技術】
[0002] 索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司開 發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美 國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。還未在中國上市。
[0003] 該藥物是首個無需聯(lián)合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗 證實針對1和4型丙肝，該藥物聯(lián)合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學應答率 (SVR)高達90% ;針對2型丙肝，該藥物聯(lián)合利巴韋林的SVR為89%-95% ;針對3型丙肝，該藥 物聯(lián)合利巴韋林的SVR為61 %-63%。值得一提的是，索非布韋的臨床試驗還包含了一些丙 肝合并肝硬化的患者，療效也較顯著，因而對于該藥的研究也越來越受到眾多的關注。
[0004] 專利W02008/45419公開了一種索非布韋中間體的合成方法，其中，就涉及到所述 式1化合物的制備方法，主要步驟如下所示：
[0005]
[0006] 該工藝以式2和式3化合物為原料分別合成到式5和式4化合物，進一步在無水四氯 化錫作用下縮合得到式1化合物，該工藝使用到四氯化錫這個物質(zhì)不僅價格比較昂貴，而且 產(chǎn)生的含錫廢水非常難處理，環(huán)保壓力大，而且該工藝得到的產(chǎn)品雜質(zhì)較多，不易純化，導 致目標產(chǎn)物式1化合物成本很高，成本壓力巨大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有工藝的不足，我們經(jīng)過大量的實驗努力，發(fā)明了一種式1 化合物的新的制備方法，該法操作簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到：
[0009] -種索菲布韋中間體及其衍生物的制備方法，式3和式6化合物與堿催化劑DBU或 DMAP在20~70°C下反應制備得到式1化合物，
[0010]
[0011]其中，Ri、R2為取代或不取代的苯甲?；鶊F。
[0012]在上述各化合物中，辦、1?2可以為C1~4烷基、鹵素、硝基等基團取代的苯甲?；鶊F， 也可以為無取代基的苯甲?；鶊F，優(yōu)選為苯甲?；鶊F。
[0013]式3和式6化合物反中所采用的堿催化劑為DBU或DMAP，其中DBU(1，8-二氮雜二環(huán) 十一碳-7-烯）的結構為（HDMAP(4-二甲氨基吡啶）的結構為堿催化劑 的用量為式6化合物質(zhì)量的5~25%，優(yōu)選10~20%。
[0014]式3和式6化合物反應的溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔丁基 醚，優(yōu)選甲苯、二甲苯或乙酸乙酯。
[0015] 本發(fā)明中，適當?shù)臏囟葪l件也可以促進反應的快速進行，適宜的反應溫度為40~ 70。。。
[0016] 在本發(fā)明中，式3和式6化合物按照一定的比例投料，一般來說式3和式6化合物的 投料摩爾比可以為1:0.1~10.0,優(yōu)選配比為1:0.5~3.0。
[0017] 本發(fā)明中的式6化合物可以由式2化合物與甲磺酰氯在堿性條件下酯化制備得到；
[0018]
[0019] 其中，Ri、R2的定義如上所述。
[0020]制備式6化合物的反應溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，所使用的堿選自三乙 胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，優(yōu)選三乙胺、碳酸鉀或碳酸 鈉。具體可以按照下述方法制備:將式2化合物溶解在溶劑（可以為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲 苯等常規(guī)溶劑）當中，加入一定量的無機或者有機堿作為縛酸劑，控制一定溫度，緩慢加入 甲磺酰氯。反應結束后加入水攪拌后分層，有機層濃縮至干得到式6化合物。
[0021] 本發(fā)明的有益效果:在本發(fā)明中，采用式2化合物先與甲磺酰氯反應制備得到活性 酯式6化合物，進一步與式3化合物反應得到式1化合物，條件溫和，反應操作簡單，步驟簡 短，生產(chǎn)周期短，產(chǎn)品轉化率高，適宜于大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0022] 參照下列非限制性實施例將詳細描敘本發(fā)明，這不應被解釋為限制發(fā)明的范圍 [0023] 實施例l:((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氫呋喃- 2-基)苯甲酸甲酯制備
[0024] ((2R，3R，4R) -3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯 37.2g和300ml二氯甲烷投入瓶中，加入三乙胺15g，緩慢滴加甲磺酰氯13g，滴畢室溫攪拌4- 5小時，停止反應，加入100ml水攪拌后分層，有機層用飽和鹽水洗滌后減壓濃縮至干得到產(chǎn) 品式6化合物42.5g，HPLC純度96%。
[0025] 實施例2: (2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3'，5'_二苯甲酸酯制 備
[0026] 將40g實施例1中制備得到的產(chǎn)品和500ml乙酸乙酯投入瓶中，加入苯甲酰胞嘧啶 (式3化合物）22g和8gDBU，加熱到65°C攪拌3小時，停止反應，加入水150ml，用乙酸乙酯 100ml*2萃取兩次，合并有機層，飽和食鹽水100ml洗滌，有機層加入10g無水硫酸鈉干燥后 抽濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物加入甲醇析結晶得到產(chǎn)品（2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基胞苷3 '，5 ' -二苯甲酸酯32 · 9g，HPLC純度97 %。
[0027] 實施例3: (2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3'，5'_二苯甲酸酯制 備
[0028] 將40g實施例1中制備得到的產(chǎn)品和600ml乙酸乙酯投入瓶中，加入苯甲酰胞嘧啶 (式3化合物）25g和9gDBU，加熱到64°C攪拌3小時，停止反應，加入水150ml，用乙酸乙酯 100ml*2萃取兩次，合并有機層，飽和食鹽水100ml洗滌，有機層加入10g無水硫酸鈉干燥后 抽濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物加入甲醇析結晶得到產(chǎn)品（2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基胞苷3 '，5 ' -二苯甲酸酯33 · 2g，HPLC純度97 %。
【主權項】
1. 一種索菲布韋中間體或其衍生物的制備方法，其特征在于式3和式6化合物與堿催化 劑DBU或DMAP在20~70°C下反應制備得到式1化合物，其中，Ri或R2分別為取代或不取代的苯甲酯基團。2. 根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于化或R2分別為苯甲酯基。3. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述堿催化劑為DBU。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于式3和式6化合物反應的溶劑選自乙酸乙醋、 乙臘、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔下基酸。5. 根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征在于式3和式6化合物反應的溶劑選自甲苯、二甲 苯或乙酸乙醋。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于式3和式6化合物反應的溫度為40~70°C。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于式3和式6化合物的摩爾比為1:0.1~10.0。8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于所述堿催化劑的用量為式6化合物質(zhì)量的5 ~25%。9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于式6化合物由式2化合物與甲橫酷氯在堿性 條件下醋化制備得到；其中，Ri、R2為取代或不取代的苯甲酯基團。10. 根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征在于制備式6化合物的反應溶劑為二氯甲燒、乙 酸乙醋或甲苯，所使用的堿選自Ξ乙胺、N-甲基贓晚、化晚、碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘或碳 酸氨鋼，優(yōu)選Ξ乙胺、碳酸鐘或碳酸鋼。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種索菲布韋中間體或其衍生物的制備方法，式3和式6化合物與堿催化劑DBU或DMAP在20～70℃下反應制備得到式1化合物。本發(fā)明操作簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H1/00, C07H19/073
【公開號】CN105566422
【申請?zhí)枴緾N201511017496
【發(fā)明人】石利平, 葉銀梅, 漆志文, 張維冰, 陳立芳, 徐春濤, 龔世榮, 萬新強
【申請人】江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月29日