一種吉西他濱衍生物、制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種吉西他濱衍生物、制備方法及用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸吉西他濱是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，是一種抗腫瘤化合物。1996年美 國(guó)FDA批準(zhǔn)了美國(guó)禮來公司生產(chǎn)的鹽酸吉西他濱作為治療胰腺癌的一線藥物，1998年批準(zhǔn) 作為治療非小細(xì)胞肺癌藥。現(xiàn)代研究表明鹽酸吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類 抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替 代物，這種酶在DNA合成和修復(fù)過程中，對(duì)脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。吉西他濱的結(jié) 構(gòu)式如下：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通式（I)所示的吉西他濱衍生物： 其中
R1為乙基、甲基、丙基或環(huán)丙基； 馬為鹵素； 馬為C 的烷基或式（II)化合物取代基：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉西他濱衍生物，其特征在于，所述式（II)化合物中， X為S或O ; R1選自氫!、氣、鹵素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R2選自氫、氘、鹵素、CN、-(CR 8R9)mNR5R6、-(CR8R 9)mNR7C( = Y)R5、-(CR8R9) mNR7S (O) 2R5、-(CR8R9) mOR5、- (CR8R9)HiS (O) 2R5、-(CR8R9) mS (O) 2NR5R6、-C (OR5) R6R8、-C ( = Y) R5、-C ( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6、-C ( = Y) NR7OR5、-C ( = 0) NR7S (0) 2R5、-C ( = 0) NR7 (CR8R9) mNR5R6、-NR 7C( = Y)R6、-NR7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5'-NR 7S (O)2NR5R6'-SR5 基、C2_2Q雜環(huán)基、C 6_2Q芳基或C 雜芳基； (R3) k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被〇至k個(gè)R3取代，各個(gè)R3相同或彼此不同，各自獨(dú)立 地選自氫、氘、鹵素、Cp6烷基，或任意兩個(gè)R 3通過單鍵、C η亞烷基或被一個(gè)或多個(gè)雜原子 取代的Cp6亞烷基連接在一起，所述雜原子為0、N或S ; A 為 N 或 CR4a; D 為 N 或 CR4b; E為N或CR4d5G為N或CR4e;A、D、E和G不同時(shí)為N ;R4、R4a、R4b、儼和R4I自獨(dú)立 地為氫、鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-NR5R6、-OR 5、-SR5、-C(O) R5、-NR5C (O)R6、-N (C(0) R6) 2、-NR5C (O)NR5R6、-NR7S(O)2R' -C ( = 0) OR5或-C ( = 0) NR 5R6， 或者R4或R 4d，與R4%以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元 或6元雜環(huán),此5元或6元雜環(huán)的環(huán)原子中至少有兩個(gè)選自0、N、或S的雜原子，此5元 或6元雜環(huán)與A、D、E和G所在的6元環(huán)相稠合；R5、R5、R6、R 7和R 7各自獨(dú)立地為氫、C i_12 烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_12碳環(huán)基、C 2_2Q雜環(huán)基、C 6_2Q芳基或C η。雜芳基，或R 5、R6以 及與它們所連接的氮一起形成可任選地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)：氧 代、-(CH 2)mOR7、-NK7R7、-CF3、鹵素、-S0 2R7、-C ( = 0)R7、-NR7C ( = Y)R7、-NR7S (O)2R7'-C (= Y)NR7R7、Ch2烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_12碳環(huán)基、A 2C2_2。雜環(huán)基、C 6_2。芳基和C η。雜芳 基；R8為氫!、氣、鹵素、-CN、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、C i_12烷基、C 2_12烯基、C 2_12炔基、C 3_12 環(huán)烷基、C6_12芳基、3-12元雜環(huán)烷基或5-12元雜芳基；（CR8R 9)m表示0~m個(gè)（CR8R9)相 連，其中各個(gè)R 8以及各個(gè)R9相同或彼此不同，各自獨(dú)立地為氫、氘、鹵素、-CN、羥基、烷 氧基、Cp 12烷基、C 2_12烯基、C 2_12炔基、C 3_12環(huán)烷基、C 6_12芳基、3-12兀雜環(huán)烷基或5-12 元雜芳基；或R8、R9、以及與它們所連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的(： 3_12碳 環(huán)或C2_2(l雜環(huán)；其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳 基可任選地被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：鹵素、-CN、-CF 3、-NO2、氧代、R5、-C(= Y)R5、-C( = Y) OR5、-C ( = Y) NR5R6、-(CR8R9) mNR5R6、-(CR8R9) mOR5、-NR5R6、-NR7C ( = Y) R5、-Nk7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y) NR5R6、- (CR8R9)mNR7S02R5、= NR7、OR5、-OC ( = Y) R5、-OC (= Y) OR5、OC ( = Y) NR5R6、-OS (O)2 (OR5)、-OP ( = Y) (OR5) (OR6)、-OP (OR5) (OR6)、-SR5、-S(O) R5、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6、-S (0) (OR5)、-S (0)2 (OR5)、-SC ( = Y) R5、-SC ( = Y) OR5、SC ( = Y) NR5R6、Ch2烷基、C 2_8烯基、C 2_8炔基、C 3_12碳環(huán)基、C 2_2。雜環(huán)基、C 6_2。芳基或C η。雜芳基； Y 為 0、S、或 NR7; m和k獨(dú)立地為0、1、2、3、4、5或6。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的吉西他濱衍生物，其特征在于，當(dāng)R1為烷基時(shí)，所述的烷基為 CV6烷基，當(dāng)R 1為烷基時(shí)，所述的C ^烷基為C i_3烷基，當(dāng)R 4、R4a、R4b、R4$P R 46各自獨(dú)立地為 鹵素時(shí)，所述的鹵素為F、Cl、Br或I ;和/或，當(dāng)R4、R4a、R4b、R4，P R4e各自獨(dú)立地為烷基時(shí)， 所述的烷基為Cp6烷基；和/或，當(dāng)R4、R 4a、R4b、R4，P 1?46各自獨(dú)立地為烷氧基時(shí)，所述的烷 氧基為Cp6烷氧基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的吉西他濱衍生物，其特征在于，當(dāng)R 5、R5'、R6、R7和R 7'各自獨(dú) 立地為CV12烷基時(shí)，所述的C i_12烷基為C ^烷基；當(dāng)R 5、R5'、R6、R7和R 7'各自獨(dú)立地為C^6 烷基或C6_2(l芳基時(shí)，所述的C ^烷基為C η烷基，所述的C 6_2(|芳基為C 6_1(|芳基；當(dāng)R 5、R5'、 R6、R7和R 7'各自獨(dú)立地為CV4烷基或C 6_1(|芳基時(shí)，所述的C η烷基為叔丁基或甲基，所述的 C6_1(l芳基為苯基；當(dāng)R 5、R5'、R6、R7和R 7'各自獨(dú)立地為烷基時(shí)，所述的烷基的取代基為羥基； 當(dāng)R5、R5'、R 6、R7和R 7'各自獨(dú)立地為烷基時(shí)，所述的烷基為（S)-α-羥乙基，（R)-α-羥乙 基，羥甲基或者α-羥基異丙基；當(dāng)R 2SC i_12烷基時(shí)，所述的C i_12烷基為C η烷基，當(dāng)R2 為Cp6烷基時(shí)，所述的C η烷基為C μ烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的吉西他濱衍生物，其特征在于，當(dāng)R 2為C ^烷基時(shí)， 所述的Ch2^基的取代基為C 2_2Q雜環(huán)基或-NR 7C ( = Y) R5,當(dāng)妒為C i_12烷基，所述的 (^_12烷基的取代基為C2_ 2(l雜環(huán)基時(shí)，所述C2_2(l雜環(huán)基被選自下列的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取 代：鹵素、-CN、-CF 3、-N02、氧代、R5、-C( = Y)R5、-C( = Y)0R5、-C( = Y)NR5R6、-(CR8R9) nNR5R6、-(CR8R9) nOR5、-NR5R6、-NR7C ( = Y) R5、-NR7C ( = Y) OR6、-NR7C ( = Y) NR5R6、-(CR8R9) mNR7S02R5、= NR7、OR5、-OC ( = Y) R5、-OC ( = Y) OR5、-OC ( = Y) NR5R6、-OS (0) 2 (OR5)、-OP (= Y) (OR5) (OR6)、-OP (OR5) (OR6)、-SR5、-S (0) R5、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6、-S (0) (OR5)、-S (O) 2 (OR5)、-SC ( = Y) R5、-SC ( = Y) OR5、-SC ( = Y) NR5R6、Ch2烷基、C 2_8烯基、C 2_8 炔基、(：3_12碳環(huán)基、C 2_2Q雜環(huán)基、C 6_2Q芳基或C ^雜芳基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的吉西他濱衍生物，其特征在于，當(dāng)1?2為C i_12烷基，所述的C i_12 烷基的取代基為C2_2(l雜環(huán)基，所述C 2_2(|雜環(huán)基被C i_12烷基取代時(shí)，所述的C i_12烷基為C i_6燒 基，當(dāng)R2為Ch2烷基，所述的C 基的取代基為C 2_2(|雜環(huán)基，所述C 2_2(!雜環(huán)基被C i_6燒 基取代時(shí)，所述的Cp6烷基為C η烷基，當(dāng)R 2為C i_12烷基，所述的C ^^烷基的取代基為C 2_M 雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被C i_12烷基取代時(shí)，該C i_12烷基被羥基取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的吉西他濱衍生物，其特征在于，當(dāng)1?2為C i_12烷基，所述的C i_12 烷基的取代基為C2-20雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被C i_12烷基取代時(shí)，該C i_12烷基被羥基取 代后形成羥乙基或α -羥基異丙基，當(dāng)妒為C i_12烷基，所述的C ^^烷基的取代基為C 2_2(|雜 環(huán)基時(shí)，所述的C2_2(l雜環(huán)基為C 2_8飽和雜環(huán)基，其中雜原子為N、0或S ;和/或，當(dāng)R2為C 2_2(| 雜環(huán)基時(shí)，所述C2_2(l雜環(huán)基被C ( = Y) OR 5取代，其中雜原子為N、0或S，當(dāng)R 2為C i_12烷基， 所述的(^_12烷基的取代基為C 2_2(!雜環(huán)基時(shí)，所述的C 2_2(!雜環(huán)基為C 4_5飽和雜環(huán)基；所述R 3 為(；-(：6的烷基，1?3為正戊基或異戊基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2至7中任意一項(xiàng)所述的吉西他濱衍生物的制備方法，其特征在于，將 化合物II
在分枝桿菌 Mycobacteriumsp. NRRLB-3683作用下發(fā)酵，得到化合物III將所述 化合物III水解，提純，得到通式（I)化合物；其中
R1為乙基、甲基、丙基或環(huán)丙基；R2為鹵素洱3為C1-C 8的烷基或式（II)化合物；R為 C「C4的烷基； 所述發(fā)酵培養(yǎng)的pH為6. 5-7. 5,所述發(fā)酵培養(yǎng)的接種量為8-10 %，罐壓為 0· 04-0. 05MPa，空氣流量為 0· 1-0. 2VVM ; 所述化合物III水解的反應(yīng)劑為質(zhì)量濃度為25-30%的硫酸； 所述提純的步驟為：把產(chǎn)物分層，油層減壓濃縮，加入乙醇，室溫下攪拌，靜止，分層，將 乙醇濃縮，烘干，加入石油醚，回流打漿，冷卻至室溫，抽濾，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述發(fā)酵步驟中，每IOg化合物II，發(fā) 酵培養(yǎng)基為：酵母膏或酵母粉7-llg、葡萄糖7-10g、硝酸鈉或硝酸鉀4-6g、磷酸二氫鈉或磷 酸二氫鉀4-6g、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀3-7g。
10. -種根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)所述的吉西他濱衍生物在制備治療胃癌或鼻咽 癌的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種通式(I)所示的吉西他濱衍生物：其中R1為乙基、甲基、丙基或環(huán)丙基；R2為鹵素；R3為C1-C8的烷基或式(II)化合物取代基：本發(fā)明還提供一種吉西他濱衍生物的制備方法，所述吉西他濱衍生物穩(wěn)定性好，療效高，且毒性低，可有效的配合化療，提高治療效果。
【IPC分類】C07H19-073, C07H1-00, C12P19-38, A61P35-00, C12R1-32
【公開號(hào)】CN104650169
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510076923
【發(fā)明人】毛凱
【申請(qǐng)人】新昌縣大成生物科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日