琥珀酸甲潑尼龍的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種留體藥物的合成方法，具體涉及一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 對(duì)于琥珀酸甲潑尼龍的制備，目前絕大多數(shù)生產(chǎn)廠家按吡啶法生產(chǎn)。2008年的《制 藥科學(xué)雜志》（Journalofpharmaceuticalsciences)第 97 (7)期的第 2649-2664 頁中 公開了由PenugondaS、KumarA、AgarwalHK等人撰寫的論文《合成及新型右旋糖酐甲潑 尼龍結(jié)合體外特征與肽連接：連接長(zhǎng)度對(duì)甲基強(qiáng)的松龍和肽中間體水解和酶的釋放效應(yīng)》 (Synthesisandinvitrocharacterizationofnoveldextran-methylprednisolone conjugateswithpeptidelinkers:effectsoflinkerlengthonhydrolyticand enzymaticreleaseofmethylprednisoloneanditspeptidylintermediates[J])〇該 論文所公開的合成琥珀酸甲潑尼龍的方法，是以15倍體積的吡啶作溶劑，在DMAP(4-二甲 氨基吡啶）的催化下，與琥珀酸酐反應(yīng)制得。用該法合成成本高，時(shí)間長(zhǎng)，環(huán)境污染大。
[0003] 中國(guó)專利文獻(xiàn)201110414323. 1公開了一種琥珀酸甲潑尼龍?jiān)谥苽浞椒ǎ瑑?nèi)容僅 涉及了琥珀酸甲潑尼龍的精制，對(duì)合成的方法并未提及。
[0004] 中國(guó)專利文獻(xiàn)201310253622. 0公開了一種琥珀酸甲潑尼龍化合物，也并未提及 具體的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，它收率更 好、產(chǎn)品純度更高。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明琥珀酸甲潑尼龍的制備方法的技術(shù)解決方案為： 以甲潑尼龍為原料，在堿性催化劑的存在下，琥珀酸酐與甲潑尼龍?jiān)诜磻?yīng)溶劑中發(fā)生 酯化反應(yīng)，得琥珀酸甲潑尼龍；其工藝路線如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：以甲潑尼龍為原料，在堿性催化劑 的存在下，琥珀酸酐與甲潑尼龍?jiān)诜磻?yīng)溶劑中發(fā)生酯化反應(yīng)，得琥珀酸甲潑尼龍；其工藝路 線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述堿性催化劑 為乙二胺、二乙胺、二丙胺、三乙胺、二丁胺、三甲胺中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述堿性催化劑 為二乙胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子性溶劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、四氫呋 喃中的一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為二甲基甲酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為〇~50°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述 酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15~35°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，其特征在于：所述制備方法具 體包括如下步驟： 第一步，將反應(yīng)溶劑投入反應(yīng)罐中，加入琥珀酸酐，攪拌溶解，再加入堿性催化劑及甲 潑尼龍，控溫反應(yīng)溫度，攪拌1~6小時(shí)至反應(yīng)完全； 第二步，反應(yīng)完全后，加酸水中和終止反應(yīng)，水析，過濾，水洗，精制得到琥珀酸甲潑尼 龍。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種琥珀酸甲潑尼龍的制備方法，以甲潑尼龍為原料，在堿性催化劑的存在下，琥珀酸酐與甲潑尼龍?jiān)诜磻?yīng)溶劑中發(fā)生酯化反應(yīng)，得琥珀酸甲潑尼龍；其工藝路線如下：。本發(fā)明中非質(zhì)子性溶劑和堿性催化劑及琥珀酸酐形成優(yōu)良的反應(yīng)體系，能夠大幅度提高收率和產(chǎn)品的純度，收率可達(dá)115%以上，所制得的產(chǎn)物含量大于99%。
【IPC分類】C07J5-00
【公開號(hào)】CN104650172
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510131043
【發(fā)明人】趙俊志
【申請(qǐng)人】浙江仙琚制藥股份有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2015年3月25日