制備氧可酮的方法
【專利說明】制備氧可酮的方法
[0001] 本發(fā)明涉及合成具有改進的雜質特性的氧可酮生物堿和氧可酮鹽、例如鹽酸鹽的 改進的方法。
[0002] TO2005/097801 (Euro-CeltiqueS.A.)描述了制備具有低于 25ppm的 14-羥基可 待因酮的氧可酮鹽酸鹽的方法。該方法包括：
[0003] (a)在"合適的pH"下氧化蒂巴因以形成14-羥基可待因酮"以最小化或消 除"14-羥基可待因酮中8, 14-二羥基-7, 8-二羥基可待因酮的產生。該方法沒有被示例。
[0004]或
[0005] (b)處理先前制備和分離的氧可酮生物堿或鹽酸鹽，從而獲得具有低于25ppm的 14-羥基可待因酮的氧可酮鹽酸鹽。示例的方法包括再氫化先前制備和分離的氧可酮生物 堿或鹽酸鹽。
[0006] 然而，W02005/097801沒有描述在單一步驟中由常規(guī)制備的14-羥基可待因酮制 備具有低于25ppm的14-羥基可待因酮的氧可酮鹽酸鹽的方法。而且，W02005/097801也 沒有提到根據本發(fā)明的方法制備的6a-氧可醇（OXyC〇dol)的量。
[0007] 我們已開發(fā)出一種改進的方法，其克服了與現(xiàn)有技術方法相關的缺陷。本方法適 于大規(guī)模或工業(yè)化制造氧可酮生物堿和氧可酮鹽。
[0008] 因此，在一方面，本發(fā)明提供了制備氧可酮酸加合物的方法，所述方法包括氫化 14-羥基可待因酮和酸的水溶液以形成氧可酮酸加合物的溶液，其中氫化在大于環(huán)境溫度 的一種或多種溫度在氫化催化劑和氫氣的存在下進行，其中該氧可酮酸加合物的溶液包含 由HPLC測定的彡約0. 800面積％的量的6a-氧可醇。
[0009] 該方法包括氫化14-羥基可待因酮和酸的水溶液。初始反應混合物的pH可為不 會不利地影響反應的雜質特性的任何合適的pH。在一種實施方式中，初始反應混合物的pH 可范圍在約彡1. 0至約〈7. 0。在一些實施方式中，該pH可為彡約1. 5。在一些實施方式中， 該pH可為多約2.0。在一些實施方式中，該pH可為<約6. 5。在一些實施方式中，該pH可 為<約6.0。在一些實施方式中，該pH可為<約5. 5。在一種實施方式中，初始反應混合物 的pH可范圍在約多2. 0至約<約5. 5,例如約5. 0。該反應混合物的pH可在反應進行期間 升高，如期望，該pH可通過添加進一步的酸或酸/水的溶液來降低。
[0010] 所述酸可選自乙酸，磷酸，檸檬酸，酒石酸，草酸，鹽酸和氫溴酸酸。在一種實施方 式中，所述酸為乙酸。在另一種實施方式中，所述酸為磷酸。在再另一種實施方式中，所述 酸為鹽酸。
[0011] 所形成的氧可酮酸加合物的溶液對應于反應中使用的。因此，氧可酮乙酸鹽對應 于乙酸，氧可酮磷酸鹽對應于磷酸，氧可酮檸檬酸鹽對應于檸檬酸，氧可酮酒石酸鹽對應于 酒石酸，氧可酮草酸鹽對應于草酸，氧可酮鹽酸鹽對應于鹽酸，以及氧可酮氫溴酸鹽對應于 氫溴酸酸。
[0012] 可使用任何合適的水：酸的v/v比例。例如，水：酸的v/v比例可為約10 :0. 01-約 0? 01 :10,例如約 5. 0 :1_ 約 5. 5 :1。
[0013] 酸：14_羥基可待因酮的比例可范圍在約1:2.0g/g-約1:2.5g/g，例如約1: 2. 15g/g。14-羥基可待因酮：水的比例可范圍在約1 :0. 005-約1 :10,例如約1 :0. 01-約1 : 3. 13g/g。水和/或酸的量沒有特別限制，條件是存在足夠的水和/或酸以基本溶解14-羥 基可待因酮。就此而言，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，可將最少量的水加入反應混合物，并且當所加入的水 的量僅對應于會存在于水潤型催化劑中的量時，14-羥基可待因酮的氫化已經成功地進行 以生產具有低水平6a-氧可醇的氧可酮酸加合物。當計算所使用的總水量時，可考慮催化 劑和/或14-羥基可待因酮（其也可濕潤地使用）中存在的水量。
[0014] 14-羥基可待因酮基本上溶于水和酸。14-羥基可待因酮的溶解可通過利用例如 攪拌和/或超聲的輔助措施來得到加強。
[0015] 常規(guī)地，14-羥基可待因酮的氫化在環(huán)境溫度進行。"環(huán)境溫度"是指30°C或更低 的溫度。然而，在本方法中，氫化在一種或多種大于環(huán)境溫度即大于30°C且低于反應混合物 的沸點的溫度進行。反應混合物的沸點可取決于氫化反應進行所處的壓力而變化。在一種 實施方式中，氫化可在范圍在多約75°C至約<約100°C的一種或多種溫度進行。在一些實 施方式中，氫化在多約76°C的一種或多種溫度進行。在一些實施方式中，氫化在多約77°C 的一種或多種溫度進行。在一些實施方式中，氫化在<約95°0的一種或多種溫度進行。在 一些實施方式中，氫化在<約90°C的一種或多種溫度進行。在一些實施方式中，氫化在< 約85°C的一種或多種溫度進行。在一種優(yōu)選的實施方式中，氫化在范圍在多約77°C-約 < 85°C的一種或多種溫度進行，例如在約80°C。
[0016]在另一種實施方式中，氫化可在范圍在彡約55°C-約彡約100°C的一種或多種溫 度進行。在一些實施方式中，氫化在多約56°C的一種或多種溫度進行。在一些實施方式中， 氫化在多約57°C的一種或多種溫度進行。在一些實施方式中，氫化在多約58°C的一種或多 種溫度進行。在一些實施方式中，氫化在多約59°C的一種或多種溫度進行。在一些實施方 式中，氫化在多約60°C的一種或多種溫度進行。在一些實施方式中，氫化在<約95°C的一 種或多種溫度進行。在一些實施方式中，氫化在<約90°〇的一種或多種溫度進行。在一些 實施方式中，氫化在<約85°C的一種或多種溫度進行。在一種優(yōu)選的實施方式中，氫化在范 圍在彡約55°C-約< 85°C的一種或多種溫度進行，例如在約彡約60°C至約< 80°C。
[0017] 氫化催化劑可為異相或均相催化劑，優(yōu)選異相催化劑。催化劑（異相或均相）應 選擇為使得該催化劑優(yōu)先減少C-7和C-8之間的雙鍵，而不是減少C-6的C= 0鍵（參見 圖1)。在一種實施方式中，異相催化劑是異相鉑族金屬（PGM)催化劑，例如，異相鈀或鉑催 化劑。在一種實施方式中，異相催化劑是異相鈀催化劑。鈀催化劑的實例包括但不限于膠 體鈀、鈀海綿、鈀板或鈀線。鉑催化劑的實例包括但不限于膠體鉑、鉑海綿、鉑板或鉑線。
[0018] 異相PGM金屬催化劑可為固體載體上的PGM。載體可選自碳，氧化鋁，碳酸鈣，碳酸 鋇，硫酸鋇，氧化鈦，二氧化娃，氧化錯，氧化鋪和它們的組合。當載體是氧化鋁時，該氧化鋁 可為a-Al203, 0-Al2O3,y-Al203,S-A1203, 0 -Al2O3或它們的組合的形式。當載體為碳時， 該碳可為活性碳（例如中性、堿性或酸性活性碳），炭黑或石墨（例如天然或合成石墨）。異 相PGM催化劑的實例是碳載鈀。另一種異相PGM催化劑的實例是碳載鉑。
[0019]催化劑加載量可為至多約20摩％。在一種實施方式中，催化劑加載量可為至多10 摩％，在另一種實施方式中，可范圍在約0. 1-10.0摩％。
[0020] 雖然將氫化催化劑單一進料加入反應混合物典型地是足夠的，但如果確定（例如 通過過程中分析）反應沒有結束且仍然有起始原料，則第二或進一步的進料也可加入并繼 續(xù)氫化。
[0021] 對氫化進行所處的壓力沒有特別限制。就此而言，氫化可方便地以范圍在至多約 lOOpsi，例如約40±5psi發(fā)初始氫氣壓力進行。
[0022] 在大于環(huán)境溫度的溫度進行本發(fā)明的方法中，可以獲得具有改進的雜質特性的氧 可酮酸加合物。在一種實施方式中，可以顯著降低6a-氧可醇的水平，6a-氧可醇是一種 在官方專著例如美國藥典中規(guī)定的必須控制到特定水平的雜質。例如，USP33再頒版對氧 可酮鹽酸鹽規(guī)定了 6a-氧可醇的可接受條件是不可超過0. 25 %。然而，重要的是需要認 識到，官方專著涉及的是適于制劑并隨后給藥于個人的氧可酮鹽酸鹽。就這方面而言，在生 產活動中最終制備的氧可酮鹽酸鹽可經歷若干（或實際上許多）加工處理以降低6a-氧 可醇以及其它雜質的水平，達到足夠可接受的低水平以符合所要求的標準。因此該加工處 理可以典型地導致裝置延長的加工時間并損失產物收率。然而，在進行本發(fā)明的方法中， 6a-氧可醇的形成可以在其以雜質產生的反應中被最小化，從而減少了對進一步加工的 需要。6 0-氧可醇的水平似乎沒有受到本發(fā)明的氫化條件的顯著影響。就這方面而言， 6 0 -氧可醇的水平通常在各實驗中均保持是低的。
[0023] 不希望受理論限制，6-氧可醇似乎沒有由氧可酮產生（參見圖1)。相反，它似乎 是由14-羥基可待因酮產生的，14-羥基可待因酮被還原為14-羥基可待因，正是該后者化 合物導致形成6-氧可醇。因此，本發(fā)明的氫化方法似乎影響了 14-羥基可待因酮一14-羥 基可待因一6-氧可醇途徑，從而形成的6a-氧可醇的量處于降低的水平。因此，本發(fā)明的 氫化方法恰好可滿