專利名稱:一種阿德福韋酯charioteer晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿德福韋酯的新晶型——CHARIOTEER晶型，及所述新晶型制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯是一種核苷類似物，一種新型的HBV-DNA聚合酶抑制劑，它能夠抑制乙型肝炎病毒DNA聚合酶的活性，是一種新型的抗乙型肝炎病毒藥物，其對(duì)動(dòng)物和人具有抗病毒活性。因而可以抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制與增殖。阿德福韋酯國(guó)外批準(zhǔn)有兩個(gè)適應(yīng)癥慢性乙型肝炎患者和拉米夫定治療后發(fā)生YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎。
阿德福韋酯由美國(guó)吉爾利德科學(xué)股份有限公司于1991年發(fā)明，1992年申請(qǐng)了歐洲專利，并于1998年獲得授權(quán)。該公司并沒(méi)有就該化合物在中國(guó)申請(qǐng)專利，但在中國(guó)申請(qǐng)了阿德福韋酯晶型的專利CN1251592A(申請(qǐng)?zhí)?8803744.0)。阿德福韋酯具有多晶型的特點(diǎn)，美國(guó)吉爾利德科學(xué)股份有限公司公開(kāi)了阿德福韋酯的四種晶型及晶型制備工藝。CN1251592A中公開(kāi)了阿德福韋酯的四種結(jié)晶形態(tài)及其鹽。其中，結(jié)晶“形態(tài)1”為無(wú)水結(jié)晶型；結(jié)晶“形態(tài)2”為AD的二水化合物；結(jié)晶“形態(tài)3”為甲醇溶劑化型；結(jié)晶“形態(tài)4”為AD的富馬酸鹽及其復(fù)合物。即分別是后來(lái)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所說(shuō)的I型(無(wú)水結(jié)晶型)、II型(水合型)、III型(甲醇溶劑化型)、IV型(富馬酸鹽或其他有機(jī)無(wú)機(jī)鹽復(fù)合物)。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN 1396170A(申請(qǐng)?zhí)?2137905.X)，CN1699385(申請(qǐng)?zhí)?00510073652.9)公開(kāi)了江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司2002年7月8日申請(qǐng)的“匹伏阿德福韋的晶型”，是一種不含水和其它結(jié)晶化溶劑的結(jié)晶晶型E，所述的晶狀匹伏阿德福韋酯為不含水及其它結(jié)晶化溶劑的結(jié)晶，其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜在7.4、7.8、10.1、12.4、15.2、16.4、17.3、18.0、18.6、20.1、20.4、21.3、21.6、22.3、22.8、23.4、24.4、26.1、27.5、28.5、30.1有峰，其DSC(差示掃描量熱法)吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?4℃，紅外吸收?qǐng)D譜約在3323cm-1、3166cm-1、1652cm-1、1592cm-1處有吸收峰。于2005年7月獲得國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN1374314A(申請(qǐng)?zhí)?2111037.9)公開(kāi)了上海仲夏化學(xué)有限公司2002年3月13日申請(qǐng)的“阿德福韋酯無(wú)定形固化物及制備方法”；發(fā)明涉及阿德福韋酯無(wú)定形固化物是指將阿德福韋酯無(wú)定形油狀物經(jīng)過(guò)一定的方法使其固化，形成粉狀固體，該固體經(jīng)X-射線衍射檢測(cè)至少80％是以無(wú)定形形式存在。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN 1524865A(申請(qǐng)?zhí)?3109894.0)公開(kāi)了北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司2003年4月17日申請(qǐng)的“阿德福韋酯的晶型”發(fā)明涉及一種不含水和其它結(jié)晶化溶劑的結(jié)晶晶型L。
CN1435420A(申請(qǐng)?zhí)?2148744.8)公開(kāi)了天津藥物研究院2002年11月19日的“阿德福韋酯新結(jié)晶形態(tài)及其制備方法”；發(fā)明公開(kāi)了一種白色粉末狀固體新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯，使用Cu-Ka輻射(λ＝1.5405)，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜特征如下2θ晶面間距(d值)I/I0 3.68 23.99 1007.36 12.00 25 7.84 11.27 49 10.12 8.73 8 12.36 7.16 11 14.80 5.98 9 15.165.84 20 16.36 5.41 14 17.28 5.13 31 18.04 4.91 25 20.16 4.40 14 20.444.34 9 21.28 4.17 11 22.28 3.99 27 26.08 3.41 10新結(jié)晶形態(tài)，其特征還在于其DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)诩s95℃。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN 1421449A(申請(qǐng)?zhí)?2151028.8)公開(kāi)了上海瑞廣生化科技開(kāi)發(fā)有限公司2002年12月4日申請(qǐng)的“9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶體，制備方法和晶體的應(yīng)用”，發(fā)明涉及一種阿德福韋酯晶體，其空間群為Cc，晶胞參數(shù)a＝13.087(5)_，α＝90.00(2)°，b＝24.698(8)_，β＝100.68(3)°，c＝8.319(2)_，γ＝90.00(3)°，Z＝4，晶胞體積2637.6(15)_3。本發(fā)明也涉及用無(wú)水乙醇對(duì)9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤結(jié)晶得到所述9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶體的方法。
CN 1421451A(申請(qǐng)?zhí)?2151032.6)公開(kāi)了上海瑞廣生化科技開(kāi)發(fā)有限公司2002年12月4日申請(qǐng)的“9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶體，制備方法和晶體的應(yīng)用”；發(fā)明涉及一種阿德福韋酯晶體，其空間群為P-1，晶胞參數(shù)a＝6.020(2)_，b＝11.155(4)_，c＝20.833(8)_，α＝93.798(6)°.β＝97.458(6)°.γ＝102.897(6)°.晶胞體積1345.5(9)_3。本發(fā)明也涉及用無(wú)水乙醇和選自對(duì)9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤結(jié)晶得到所述9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶體的方法。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN 1425673(申請(qǐng)?zhí)?3100167.X)A公開(kāi)了北京博爾達(dá)生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司2003年1月8日申請(qǐng)的“阿德福韋酯新晶態(tài)、新晶態(tài)組合物及其制備方法”；發(fā)明涉及一種阿德福韋酯新晶態(tài)，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約3.3(26.9)、約6.6(13.4)、約8.2(10.8)、約8.7(10.2)、約19.6(4.5)和約20.2(4.4)有特征峰。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN 1523029A(申請(qǐng)?zhí)?3150966.5)公開(kāi)了上海醫(yī)藥工業(yè)研究院；上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司2003年9月12日申請(qǐng)的“一種阿德福韋酯新的晶型及其制備方法”；發(fā)明涉及一種阿德福韋酯無(wú)水結(jié)晶物，使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在約3.6、7.8、15.14、17.26、17.98、22.24有特征吸收峰，DSCDSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)诩s94℃。
中國(guó)專利申請(qǐng)CN 1580060A(申請(qǐng)?zhí)?00410022575.X)公開(kāi)了四川倍達(dá)爾新技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司2004年5月21日申請(qǐng)的“藥用化合物阿德福韋酯的一種晶體結(jié)構(gòu)及其制備方法和藥物”；發(fā)明涉及一種阿德福韋酯晶體結(jié)構(gòu)，在使用Cu-Ka輻射條件下，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射光譜的特征數(shù)據(jù)如下2θ晶面間距(d值)I/I07.09、12.45、62.89；7.66、11.53、17.13；8.54、10.34、10.05；9.43、9.37、3.08；11.15、7.93、6.92；12.17、7.26、17.13；12.82、6.89、23.99；15.85、5.58、30.93；17.46、5.07、100.0；20.95、4.23、70.29；21.46、4.13、45.31；22.76、3.90、16.65；23.33、3.80、16.40；28.06、3.17、16.03；28.91、3.08、10.11。
上述文獻(xiàn)所報(bào)道的阿德福韋酯晶型的大部分制備成本較高，部分溶劑的毒性大，且有些方法不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，也不利于環(huán)境保護(hù)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的晶型結(jié)構(gòu)的阿德福韋酯——CHARIOTEER晶型，這種新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯更加適合工業(yè)化的大生產(chǎn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新的阿德福韋酯晶型的制備方法。
一種阿德福韋酯CHARIOTEER晶型，在使用Cu-Kα輻射條件下，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.4(10.9)、約9.8(9.0)、約14.2(6.3)、約14.8(6.0)、約16.2(5.5)、約17.0(5.2)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.1(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.3(2.6)、約34.5(2.6)、和約38.9(2.3)有特征吸收峰。
所述的CHARIOTEER晶型以KBr壓片法測(cè)紅外吸收光譜在約3191cm-1、約3120cm-1、約1754cm-1、約1743cm-1、約1653cm-1、約1599cm-1、約1480cm-1、約1415cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1131cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰。
所述的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的差熱分析(DSC)圖譜在94℃有吸熱峰。
制備本發(fā)明所述阿德福韋酯CHARIOTEER晶型方法，包括如下步驟(1)將阿德福韋酯溶解于C3～C7的碳酸酯類溶劑中；(2)析晶；(3)干燥，收集阿德福韋酯結(jié)晶物。
所述的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的析晶方法有兩種，優(yōu)選降溫析晶，將溫度冷卻到10-15℃，析晶。通常結(jié)晶4～6小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。
CHARIOTEER晶型的另一種析晶方法是在30℃～70℃下減壓蒸干析晶，。
所述的步驟(3)干燥優(yōu)選45～55℃真空干燥，真空度通常為1-10Kpa。
所述阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法中優(yōu)選溶劑為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯。
具體的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法包括如下步驟(1)阿德福韋酯溶解于的碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶劑中；(2)冷卻到10-15℃，結(jié)晶5小時(shí)；(3)42℃～52℃真空(氣壓真空度通常為1-10Kpa)干燥，收集阿德福韋酯結(jié)晶物。
本發(fā)明提供阿德福韋酯CHARIOTEER晶型，對(duì)HBV-DNA有明顯的抑制作用。對(duì)鴨血清DHBV-DNA有非常顯著的抑制作用。說(shuō)明阿德福韋酯CHARIOTEER晶型在制備抗乙型肝炎病毒藥物中有較好的應(yīng)用前景。
本發(fā)明所提供的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型與目前已公開(kāi)的阿德福韋酯晶形都不相同，CHARIOTEER晶型的制備工藝簡(jiǎn)單，所用的碳酸酯類溶劑相對(duì)環(huán)保，工業(yè)化生產(chǎn)成本較低，且在制備抗乙型肝炎病毒藥物中有較好的應(yīng)用前景。
本發(fā)明制備的CHARIOTEER晶型阿德福韋酯具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)具有大規(guī)模生產(chǎn)和制劑所需的性能。例如它具有93.5～94.5℃的熔點(diǎn)，流動(dòng)性和堆積密度性良好，便于制劑和大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
(2)具有良好的晶型穩(wěn)定性。試驗(yàn)表明，本發(fā)明制備的CHARIOTEER晶型阿德福韋酯在常溫和小于50％濕度環(huán)境中密封保存一年以上，晶型基本不變，含量不降低，完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可在避光、陰涼和干燥條件下長(zhǎng)期保存。

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制得阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的X-射線粉末衍射光譜圖。
圖2是本發(fā)明實(shí)施例1制得阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的DSC譜圖。
圖3是本發(fā)明實(shí)施例1制得阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的紅外吸收譜圖。
具體實(shí)施方式
以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例1將45g阿德福韋酯粗品溶解于150ml碳酸二甲酯溶劑中，加熱至40℃，攪拌溶清，過(guò)濾，濾液降溫到10-11℃，結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾，所得固體在50℃、5Kpa真空干燥20小時(shí)得阿德福韋酯結(jié)晶43.8g，采用HPLC測(cè)定，含量為99.6％。Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.4(10.8)、約9.8(9.0)、約14.2(6.2)、約14.8(6.0)、約16.2(5.5)、約17.0(5.2)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.1(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.3(2.6)、約34.6(2.6)、和約38.9(2.3)有明顯的特征吸收峰，詳見(jiàn)附圖1。差熱分析(DSC)圖譜在94℃有吸熱峰，詳見(jiàn)附圖2。紅外吸收光譜(KBr壓片)在約3191cm-1、約3120cm-1、約1754cm-1、約1743cm-1、約1653cm-1、約1599cm-1、約1480cm-1、約1415cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1131cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰，詳見(jiàn)附圖3。
實(shí)施例2將45g阿德福韋酯粗品溶解于150ml碳酸二乙酯溶劑中，加熱至40℃，攪拌溶清，過(guò)濾，濾液降溫到14-15℃，結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾，所得固體在50℃、5Kpa真空干燥25小時(shí)得阿德福韋酯結(jié)晶42.5g，采用HPLC測(cè)定，含量為99.7％。Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在8.4(10.9)、約9.8(9.0)、約14.2(6.2)、約14.8(6.0)、約16.2(5.6)、約17.0(5.2)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.1(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.4(2.6)、約34.6(2.6)、和約38.9(2.3)有明顯的特征吸收峰。差熱分析(DSC)圖譜在94℃有吸熱峰。紅外吸收光譜(KBr壓片)在3191cm-1、3122cm-1、1756cm-1、1743cm-1、1655cm-1、約1598cm-1、約1485cm-1、約1420cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1134cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰。
實(shí)施例3將45g阿德福韋酯粗品溶解于150ml碳酸甲乙酯溶劑中，加熱至40℃，攪拌溶清，過(guò)濾，濾液降溫到12-13℃，結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾，所得固體在50℃、5Kpa真空干燥25小時(shí)得阿德福韋酯結(jié)晶43.2g，采用HPLC測(cè)定，含量為99.7％。Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.4(10.8)、約9.8(9.0)、約14.2(6.3)、約14.8(6.0)、約16.2(5.5)、約17.0(5.2)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.1(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.3(2.7)、約34.6(2.6)、和約38.9(2.3)有明顯的特征吸收峰。差熱分析(DSC)圖譜在94℃有吸熱峰。紅外吸收光譜(KBr壓片)在3189cm-1、3125cm-1、1754cm-1、1741cm-1、1656cm-1、約1601cm-1、約1485cm-1、約1422cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1134cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰。
實(shí)施例4將50g阿德福韋酯溶解于150ml碳酸二甲酯溶劑中，加熱至40℃，攪拌溶清，過(guò)濾，濾液在45℃下減壓蒸干，所得固體在50℃、5Kpa真空干燥20小時(shí)得阿德福韋酯結(jié)晶49.6g，采用HPLC測(cè)定，含量為99.5％。Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.4(10.8)、約9.8(9.0)、約14.2(6.2)、約14.8(6.0)、約16.2(5.5)、約17.0(5.1)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.1(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.3(2.6)、約34.6(2.6)、和約38.9(2.3)有明顯的特征吸收峰。差熱分析(DSC)圖譜在94℃有吸熱峰。紅外吸收光譜(KBr壓片)在3194cm-1、3122cm-1、1754cm-1、1744cm-1、1656cm-1、約1599cm-1、約1485cm-1、約1420cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1134cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰。
實(shí)施例5將50g阿德福韋酯溶解于150ml碳酸二乙酯溶劑中，加熱至40℃，攪拌溶清，過(guò)濾，濾液在45℃下減壓蒸干，所得固體在50℃、5Kpa真空干燥20小時(shí)得阿德福韋酯結(jié)晶49.5g，采用HPLC測(cè)定，含量為99.5％。Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.4(10.8)、約9.8(9.0)、約14.2(6.2)、約14.7(6.0)、約16.2(5.5)、約17.0(5.2)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.2(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.3(2.6)、約34.6(2.6)、和約38.8(2.3)有明顯的特征吸收峰。差熱分析(DSC)圖譜在94℃有吸熱峰。紅外吸收光譜(KBr壓片)在3196cm-1、3122cm-1、1754cm-1、1745cm-1、1656cm-1、約1601cm-1、約1485cm-1、約1420cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1134cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰。
實(shí)施例6將50g阿德福韋酯溶解于150ml碳酸甲乙酯溶劑中，加熱至40℃，攪拌溶清，過(guò)濾，濾液在45℃下減壓蒸干，所得固體在50℃、5Kpa真空干燥25小時(shí)得阿德福韋酯結(jié)晶49.5g，采用HPLC測(cè)定，含量為99.5％。Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.4(10.8)、約9.8(9.0)、約14.2(6.2)、約14.8(6.0)、約16.2(5.5)、約17.0(5.2)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.1(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.3(2.6)、約34.6(2.6)、和約38.9(2.3)有明顯的特征吸收峰。差熱分析(DSC)圖譜在94℃有吸熱峰。紅外吸收光譜(KBr壓片)在3193cm-1、3122cm-1、1758cm-1、1745cm-1、1654cm-1、約1599cm-1、約1488cm-1、約1422cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1136cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰。
實(shí)施例7溶解性試驗(yàn)參照中國(guó)藥典2005版凡例進(jìn)行試驗(yàn)。方法精密稱取CHARIOTEER型阿德福韋酯結(jié)晶適量，緩慢加入一定量的溶劑，每隔5分鐘強(qiáng)烈振蕩一分鐘，觀察30分鐘的溶解情況。結(jié)果見(jiàn)表1表1CHARIOTEER型阿德福韋酯結(jié)晶的溶解性試驗(yàn)結(jié)果
實(shí)施例8體外抗病毒試驗(yàn)在乙型肝炎病毒基因轉(zhuǎn)染的人肝癌細(xì)胞系2.2.15細(xì)胞中，研究CHARIOTEER晶型阿德福韋酯對(duì)細(xì)胞的毒性和和對(duì)HbsAg、HbeAg及HBVDNA分泌的抑制效果。兩批試驗(yàn)表明CHARIOTEER晶型阿德福韋酯16.0ug/ml開(kāi)始兩倍稀釋，加入細(xì)胞培養(yǎng)8天，對(duì)細(xì)胞半數(shù)中毒濃度TC50為20ug/ml，最大無(wú)毒濃度TC0為10ug/ml，最大無(wú)毒濃度時(shí)對(duì)HbsAg分泌的抑制率為15.5±6.7％，對(duì)細(xì)胞HbeAg的分泌無(wú)抑制作用，對(duì)HBV-DNA的抑制率為58.5％，抑制HBV-DNA的IC50為5.8ug/ml。
實(shí)施例9動(dòng)物體內(nèi)抗病毒試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)采用一日齡北京鴨靜脈注射乙型肝炎病毒，7天后開(kāi)始給鴨口服本發(fā)明的阿德福韋酯晶體，3個(gè)劑量組7.5，15和30mg/kg，給藥10天(Bid×10)，分別在給藥前(T0)，給藥后第5天(T5)和10天(T10)及停藥后3天(P3)取血，分離血清，取肝臟，-70℃保存。觀察藥物對(duì)鴨的毒性和鴨血清鴨乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影響。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的阿德福韋酯晶體30mg/kg組口服藥后10天，無(wú)毒性，對(duì)鴨血清DHBV-DNA有非常顯著的抑制作用(p＜0.01＝。15mg/kg組有顯著的抑制作用(p＜0.05)。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯CHARIOTEER晶型，其特征在于所述的CHARIOTEER晶型使用Cu-Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.4(10.9)、約9.8(9.0)、約14.2(6.3)、約14.8(6.0)、約16.2(5.5)、約17.0(5.2)、約19.7(4.5)、約21.1(4.2)、約22.0(4.1)、約23.1(3.9)、約23.8(3.7)、約25.1(3.6)、約25.6(3.5)、約28.8(3.1)、約29.8(2.9)、約33.3(2.6)、約34.5(2.6)、和約38.9(2.3)有特征吸收峰。
2.如權(quán)利要求
1所述阿德福韋酯CHARIOTEER晶型，其特征在于所述的CHARIOTEER晶型以KBr壓片法測(cè)紅外吸收光譜在約3191cm-1、約3120cm-1、約1754cm-1、約1743cm-1、約1653cm-1、約1599cm-1、約1480cm-1、約1415cm-1、約1282cm-1、約1262cm-1、約1165cm-1、約1149cm-1、約1131cm-1、約1064cm-1、約990cm-1處有吸收峰。
3.如權(quán)利要求
1所述的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型，其特征在于所述CHARIOTEER晶型的差熱分析圖譜在94℃有吸熱峰。
4.制備如權(quán)利要求
1所述阿德福韋酯CHARIOTEER晶型方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟(1)將阿德福韋酯溶解于C3～C7的碳酸酯類溶劑中；(2)析晶；(3)干燥，收集得阿德福韋酯結(jié)晶物。
5.如權(quán)利要求
4所述的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)析晶的溫度冷卻到10～15℃，析晶。
6.如權(quán)利要求
4所述的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)在42℃～48℃下減壓蒸干析晶。
7.如權(quán)利要求
4所述的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法，其特征在于所述的步驟(3)干燥為30～70℃真空干燥。
8.如權(quán)利要求
4所述阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法，其特征在于所用的碳酸酯類溶劑為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯。
9.如權(quán)利要求
5所述阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)析晶的溫度冷卻到10-15℃，結(jié)晶4～6小時(shí)。
10.如權(quán)利要求
4所述阿德福韋酯CHARIOTEER晶型的制備方法，其特征在于，所述的方法包括如下步驟(1)阿德福韋酯溶解于的碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶劑中；(2)冷卻到10～15℃，結(jié)晶5小時(shí)；(3)42～52℃真空干燥，收集得阿德福韋酯結(jié)晶物。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種核苷類藥用化合物阿德福韋酯(adefovirdipivoxil，簡(jiǎn)稱“AD”，化學(xué)名9－[2－[[雙(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基)腺嘌呤)的新晶型－CHARIOTEER晶型及制備方法，所述的CHARIOTEER晶型使用Cu－Kα輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X－射線粉末衍射在約8.2(10.9)、約9.8(9.0)、約14.2(6.3)、約16.5(5.5)、約17.0(5.2)、約19.8(4.5)、約21.1(4.2)、約21.5(4.2)、約22.5(3.9)、約23.8(3.7)、約28.8(3.1)、和約33.3(2.6)有特征吸收峰，本發(fā)明提供的阿德福韋酯CHARIOTEER晶型制備工藝簡(jiǎn)單，更適合于工業(yè)化的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/6561GK1995048SQ200610155213
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年12月14日
發(fā)明者蒲通, 雷鳴, 萬(wàn)定建, 李東興, 王乃星, 李豐庭, 范一, 陳恬 申請(qǐng)人:浙江車頭制藥有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan