專利名稱：：一種阿德福韋酯晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種核苷類藥用化合物阿德福韋酯的晶型及其制備方法。(二)
背景技術(shù)：
：阿德福韋酯是一種新型的HBV-DNA聚合酶抑制劑，是新型的抗病毒藥物。阿德福韋酯是阿德福韋的前體藥，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿德福韋，阿德福韋可與腺苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，抑制DNA聚合酶，終止DNA鏈的合成，而使病毒的復(fù)制受到抑制，發(fā)揮抗HIV、HBV及皰疹病毒的作用。同一藥物的不同晶型往往具有不同的理化性質(zhì)如穩(wěn)定性和溶解度等。藥物多晶型的研究對保證藥品生產(chǎn)儲存過程中的穩(wěn)定性和臨床使用中的安全有效性有極重要的意義。藥物的晶型屬于何種晶系、何種點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)與藥物分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，同時亦與制備時結(jié)晶過程所用溶劑種類、溶液濃度、結(jié)晶析出時冷卻、蒸發(fā)速度、干燥方法等均有關(guān)系。目前已有眾多關(guān)于阿德福韋酯晶型及其制備方法的文獻(xiàn)報(bào)道。中國專利CN1995048公開了一種阿德福韋酯CHARIOTEER晶型及其制備方法，該晶型制備工藝簡單，所用的碳酸酯類溶劑相對環(huán)保，工業(yè)化生產(chǎn)成本較低，其對HBV-DNA有明顯的抑制作用，具有良好的晶型穩(wěn)定性以及大規(guī)模生產(chǎn)和制備制劑所需的性能。本發(fā)明采用與CN1995048不同的烘干方法，得到一新晶型。通過該方法制備的新晶型阿德福韋酯殘留溶劑低、含量高，穩(wěn)定性好。(三)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的第一個技術(shù)問題是提供一種具有良好穩(wěn)定性的阿德福韋酯的晶型，該晶型中所含殘留溶劑小于5000ppm，符合ICH對藥品殘留溶劑指導(dǎo)原則的濃度限度。本發(fā)明所述的阿德福韋酯晶型，使用Cu-Ka輻射，以2e角度和晶面間距d值表示的X-射線粉術(shù)衍射有如下特征峰<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>進(jìn)一步，所述阿德福韋酯晶型以KBr壓片法測紅外吸收光譜在約3363cm—、約3284cm—、約3161cm—、約1757cm—、約1658cm—、約1600cm—、約1253cm—1處有特征吸收峰。本發(fā)明所述的阿德福韋酯晶型具有良好的穩(wěn)定性。在加速穩(wěn)定性條件下(溫度40±2"，濕度75%±5%RH)放置6個月后，樣品含量在99.5%左右，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物主要為阿德福韋單酯，含量在0.37%左右，阿德福韋單酯是阿德福韋酯向阿德福韋轉(zhuǎn)化的中間過渡態(tài)，也是阿德福韋的前體藥。且所述阿德福韋酯晶型所含殘留溶劑小于5000ppm，符合ICH對藥品殘留溶劑的指導(dǎo)原則的濃度限度。本發(fā)明要解決的第二個技術(shù)問題是提供一種上述阿德福韋酯晶型的制備方法，該方法工藝簡單，對環(huán)境友好，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案—種制備阿德福韋酯晶型的方法，包括如下步驟(1)將阿德福韋酯溶于C3C7的碳酸酯類溶劑中；(2)析晶;(3)步驟(2)所得固體在3080°C、0lOKPa條件下真空干燥30100小時，得阿德福韋酯結(jié)晶物。進(jìn)一步，本發(fā)明所述的C3C7的碳酸酯類溶劑優(yōu)選為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲乙酯或碳酸二異丙酯。更優(yōu)選為碳酸二甲酯。進(jìn)一步，所述步驟(2)具體采用如下方法進(jìn)行析晶控制析晶溫度在05(TC，放置或攪拌結(jié)晶直至結(jié)晶物完全析出。優(yōu)選控制析晶溫度在020°C。進(jìn)一步，所述步驟(2)具體采用如下方法進(jìn)行析晶在308(TC下減壓或常壓蒸干溶劑析晶。優(yōu)選在507(TC下減壓或常壓蒸干溶劑析晶。進(jìn)一步，本發(fā)明優(yōu)選步驟(3)在下列條件下進(jìn)行干燥得到阿德福韋酯結(jié)晶物在5565°C、0lOKPa條件下真空干燥4060小時。本發(fā)明制得的阿德福韋酯晶型在制備抗乙型肝炎病毒藥物中具有良好的應(yīng)用前旦豕。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的阿德福韋酯晶型的制備工藝簡單，主要通過控制干燥條件，延長干燥時間，獲得了阿德福韋酯的新晶型，這種阿德福韋酯晶型穩(wěn)定性好，所含殘留溶劑小于5000ppm，符合ICH對藥品殘留溶劑的指導(dǎo)原則的濃度限度。圖1為本發(fā)明的一種阿德福韋酯晶型的X-射線粉末衍射光譜圖。圖2為本發(fā)明的一種阿德福韋酯晶型的紅外吸收光譜圖。具體實(shí)施例方式以下以具體實(shí)施示例說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例1阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml50°C的碳酸二甲酯中，攪拌溶清，然后將溶有阿德福韋酯的溶液于冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置于真空烘箱中，于6(TC、5KPa條件下真空干燥40小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物19.0g，采用HPLC檢測，含量為99.8%;采用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為80卯m。Cu-Ka輻射，以2e角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.76(10.11)、約13.69(6.47)、約15.44(5.74)、約15.84(5.60)、約17.60(5.04)、約19.74(4.50)、約20.22(4.39)、約21.02(4.22)、約21.73(4.09)有明顯特征吸收峰，詳見附圖1。紅外吸收光譜(KBr壓片)在約3363cm—^3284cm人3161cm—\1757cm—\1658cm—\1600cm—\1253cm—1處有特征吸收峰，詳見附圖2。實(shí)施例2阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml50°C的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。在5(TC下攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置于真空烘箱中，于6(TC、10KPa條件下真空干燥40小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物18.5g，采用HPLC檢測，含量為99.6%;采用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為218ppm。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實(shí)施例3阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC的碳酸二乙酯中，攪拌溶清。在冰水浴中((TC)冷卻，放置析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置于真空烘箱中，于6(TC，5Kpa條件下真空干燥50小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物17g，采用HPLC檢測，含量為99.6%;采用GC檢測，殘留碳酸二乙酯為600ppm(GC)。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖l和附圖2—致。實(shí)施例4阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC預(yù)熱的碳酸甲乙酯中，攪拌溶清，然后將溶有阿德福韋酯的溶液于冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，待不再有固體析出，過濾，所得固體物料置于真空烘箱中，于6(TC，2Kpa條件下真空干燥50小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物18.2g，采用HPLC檢測含量99.6%;采用GC檢測，殘留碳酸甲乙酯為500卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實(shí)施例5阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC預(yù)熱的碳酸二異丙酯中，攪拌溶清，然后置于冰水浴中((TC)冷卻，同時攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置于真空烘箱中，于60°C，5Kpa條件下真空干燥60小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物18.6g，采用HPLC檢測，含量99.5%;殘留碳酸二異丙酯為450ppm(GC)。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖l和附圖2—致。實(shí)施例6阿德福韋酯晶型的制備6將20g阿德福韋酯粗品與200ml5(TC預(yù)熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。將溶有阿德福韋酯的溶劑于冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，待不再有固體析出，過濾，所得固體物料置于真空烘箱中，于3(TC、5Kpa真空干燥100小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物19.lg，采用HPLC檢測，含量在99.5%;采用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為4005卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實(shí)施例7阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC預(yù)熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。然后置于冰水浴中(0°C)冷卻，同時攪拌析晶，至不再有固體析出，過濾，所得固體物料置于真空烘箱中，于8(TC、5Kpa真空干燥30小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物19.Og，采用HPLC檢測，含量為99.0%;采用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為20卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實(shí)施例8阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC預(yù)熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。在80°C減壓蒸干溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置于真空干燥箱中，于60°C、5Kpa真空干燥40小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物19.9g，采用HPLC檢測，含量為99.6%;采用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為68ppm。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實(shí)施例9阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC預(yù)熱的碳酸二乙酯中，攪拌溶清。在80°C常壓蒸干溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置于真空干燥箱中，于60°C、5Kpa真空干燥40小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物20.0g，采用HPLC檢測，含量為99.2%;采用GC檢測，殘留碳酸二乙酯為280卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實(shí)施例10阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC預(yù)熱的碳酸二甲酯中，攪拌溶清。在60°C常壓蒸干溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置于真空干燥箱中，于6(TC、10Kpa真空干燥40小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物19.8g，采用HPLC檢測，含量為99.7%;采用GC檢測，殘留碳酸二甲酯為560卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖1和附圖2—致。實(shí)施例11阿德福韋酯晶型的制備將20g阿德福韋酯粗品溶于200ml5(TC預(yù)熱的碳酸二乙酯中，攪拌溶清。在30°C常壓蒸干溶劑析晶，至不再有溶劑蒸出，所得固體物料置于真空干燥箱中，于60°C、5Kpa真空干燥40小時，得到阿德福韋酯結(jié)晶物19.9g，采用HPLC檢測，含量為99.1%;采用GC檢測，殘留碳酸二乙酯為800卯m。所得阿德福韋酯晶型XRD圖譜、紅外圖譜分別與附圖l和附圖2—致。實(shí)施例12阿德福韋酯晶型的穩(wěn)定性研究采用本發(fā)明所提供方法制備阿德福韋酯晶型，進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在加速穩(wěn)定性條件下(溫度40±2"，濕度75%±5%RH)放置6個月，分別于第0月、第1月、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月進(jìn)行液相檢測。試驗(yàn)結(jié)果顯示在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)條件下放置6個月后，樣品含量在99.5%，結(jié)果表明該晶型穩(wěn)定性好。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)見下表1:表1穩(wěn)定性試驗(yàn)條件溫度40±2°C，濕度75%±5%RH下放置6個月<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求一種阿德福韋酯晶型，其特征在于所述的阿德福韋酯晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射有如下特征峰峰號20(度)晶面間距d值1約8.76約10.112約13.69約6.473約15.44約5.744約15.84約5.605約17.60約5.046約19.74約4.507約20.22約4.398約21.02約4.229約21.73約4.092.如權(quán)利要求l所述的阿德福韋酯晶型，其特征在于所述阿德福韋酯晶型以KBr壓片法測紅外吸收光譜在約3363cm—\約3284cm—\約3161cm—\約1757cm—\約1658cm—\約1600cm—\約1253cm—1處有特征吸收峰。3.—種制備如權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯晶型的方法，其特征在于所述方法包括如下步驟(1)將阿德福韋酯溶于C3C7的碳酸酯類溶劑中；(2)析晶;(3)步驟(2)所得固體在3080°C、010KPa條件下真空干燥30100小時，得阿德福韋酯結(jié)晶物。4.如權(quán)利要求3所述的阿德福韋酯晶型的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中析晶溫度控制在05(TC，放置或攪拌結(jié)晶直至結(jié)晶物完全析出。5.如權(quán)利要求4所述的阿德福韋酯晶型的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中析晶溫度控制在02(TC，放置或攪拌結(jié)晶直至結(jié)晶物完全析出。6.如權(quán)利要求3所述的阿德福韋酯晶型的制備方法，其特征在于所述步驟(2)在308(TC下減壓或常壓蒸干溶劑析晶。7.如權(quán)利要求6所述的阿德福韋酯晶型的制備方法，其特征在于所述步驟(2)在507(TC下減壓或常壓蒸干溶劑析晶。8.如權(quán)利要求37之一所述的阿德福韋酯晶型的制備方法，其特征在于所述的C3C7的碳酸酯類溶劑為碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸甲乙酯或碳酸二異丙酯。9.如權(quán)利要求37之一所述的阿德福韋酯晶型的制備方法，其特征在于所述步驟(3)在下列條件下進(jìn)行干燥得到阿德福韋酯結(jié)晶物在5565°C、010KPa條件下真空干燥4060小時。10.如權(quán)利要求37之一所述的阿德福韋酯晶型的制備方法，其特征在于所述的C3C7的碳酸酯類溶劑為碳酸二甲酯。全文摘要本發(fā)明公開了一種阿德福韋酯晶型及其制備方法，所述的阿德福韋酯晶型使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和品面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約8.76(10.11)、約13.69(6.47)、約15.44(5.74)、約15.84(5.60)、約17.60(5.04)、約19.74(4.50)、約20.22(4.39)、約21.02(4.22)、約21.73(4.09)有明顯特征吸收峰。本發(fā)明所述的阿德福韋酯的制備工藝簡單，制得了新的具有良好穩(wěn)定性的阿德福韋酯晶型，同時使得該晶型中所含殘留溶劑小于5000ppm，完全符合ICH對藥品殘留溶劑指導(dǎo)原則的濃度限度。文檔編號C07F9/6561GK101781333SQ20101010887公開日2010年7月21日申請日期2010年2月10日優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日發(fā)明者李東興,李豐庭,李友鋒,王乃星,范一,蒲通,陳恬申請人:浙江車頭制藥有限公司