專利名稱：一種青藤堿衍生物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種青藤堿衍生物、合成方法及其用途，所述的青藤堿衍生物包括氧 化衍生物、青藤堿C-IO取代衍生物。通過對青藤堿及其類似物的氧化，氧化去芳香化、共軛 加成芳構(gòu)化引入C-IO取代基等方法，得到青藤堿衍生物。本發(fā)明還涉及這些青藤堿衍生物 在抗炎、免疫抑制活性方面的性質(zhì)和用途。
背景技術(shù)：
青風藤是一常見中藥，“青風藤〃名稱始見于宋，《圖經(jīng)本草》和《本草綱目》都 有較詳細記載。有祛風濕通經(jīng)絡，止痛功能。用于風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、四肢疼痛麻 木及損傷瘡腫等癥。主要分布于陜西、河南、湖北、江蘇、安徽、浙江、江西、福建等省。青風 藤蓮膠及根含青藤堿(Sinomenine)、青風藤堿(sinoacutine)、雙青藤堿(disinomenine)、 乙基青藤堿(ethylsinomenine,艮口異青藤堿isosinomenine)、四fi表小檗堿sinactine)、 尖防己堿(acutumine)、N-去甲尖防己堿(acutumidine)、土藤堿(tuduranine)、木蘭堿 (magnof lorine)，另含微量的光千金藤堿(st印herine)、白蘭花堿(michelalbine)、dl_紫 丁香樹脂酚(dl -syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。
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、Ν 17
10_V、\
0\ OHO青藤堿1青藤堿(sinomenine，1)是從青風藤(Sinomenium acutum)中分離得到的異喹啉 類生物堿，化學名稱為，(9a, 13a, 14a) -7,8- 二脫氫_4_羥基_3，7- 二甲氧基-17-甲基-嗎 啡喃-6-酮，分子式為C19H23NO4,分子量為329. 38，[α]2(1Β = -7Γ，(c = 2. 1，乙醇)。青 藤堿結(jié)構(gòu)與嗎啡類似，由氫菲核及乙胺橋組成，含有四個環(huán)，三個手性中心，化合物的編號 如圖所示。青藤堿具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等多種藥理活性，臨床用于 治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、心律失常等疾病。治療類風濕性關(guān)節(jié)炎是青藤堿療效最確切的臨 床應用。目前，已有正青風痛寧片、青藤堿緩釋片、鹽酸青藤堿注射劑、毛青藤堿片等制劑 應用于臨床，主要的給藥途徑有口服、肌肉注射、穴位注射、離子導入等。類風濕性關(guān)節(jié)炎 (rheumatoid arthritis)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜 炎持久反復發(fā)作，可導致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。類風濕性關(guān)節(jié) 炎至今尚無特效療法，仍停留于對炎癥及后遺癥的治療。目前，用于治療類類風濕性關(guān)節(jié)炎 的藥物主要有以阿司匹林為代表的非留體抗炎藥物，皮質(zhì)激素類藥物，疾病調(diào)節(jié)劑如金制劑(金諾芬)、青霉胺、氯喹、左旋咪唑、免疫抑制劑(如氨甲蝶呤(MTX)，中藥雷公藤、昆明 山海棠、青藤堿等。而青藤堿相對其它藥物在結(jié)構(gòu)上有其獨特性，相對目前非留體抗炎藥物 的研究已經(jīng)比較成熟，青藤堿的研究還遠遠不夠深入，對其開展研究具有獨特的價值。青藤堿單體制劑應用于臨床存在的主要缺陷有青藤堿本身生物半衰期較短，藥 劑量偏大，且臨床治療一般需長期口服；青藤堿具有很強的釋放組胺作用，容易引起皮疹， 同時臨床上還伴有胃腸道不良反應等副作用；還有就是青藤堿本身對光、熱不夠穩(wěn)定，易分 解。
因而圍繞如何提高藥物療效、降低毒副作用，改變青藤堿原料的刺激性和不穩(wěn)定 性，人們對其劑型開展了廣泛的研究，有較多的報道。通過采用適宜的劑型如緩釋、控釋、凝 膠、噴霧劑等新劑型，在某種程度上確實提高青藤堿的臨床療效，降低不良反應，取得了一 定的成果。但要從根本上解決青藤堿的上述缺點，僅僅通過劑型的改良很難完成，需要對青 藤堿的結(jié)構(gòu)進行修飾和改造，開展藥物化學方面的研究與優(yōu)化，以獲得高效、低毒的新一代 青藤堿衍生物。目前為止，國內(nèi)有多個研究小組和單位對青藤堿開展了研究，這也體現(xiàn)了青藤堿 的中國特色。葉仙蓉等(藥學學報，2004，39 (3)，180-183)對青藤堿C環(huán)進行了結(jié)構(gòu)改 造。上海藥物所的秦國偉課題組以青藤堿作為先導化合物開展了記憶增強類藥物的研究 (W02004048340A1)。南京大學的潘毅課題組(CN1785976A，CN1785977A, CN1821244A)、李 建新課題組(CN101265266，CN101148437A)，湖南正清制藥集團有限公司(CN1876634A)， 四川大學(CN1800164A，CN1948291A)、我們課題組(CN1687065A、CN1687070A)以及專利 W0200707070等對青藤堿類化合物開展了抗炎、免疫抑制活性方面的結(jié)構(gòu)改造和研究。青藤堿結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，容易在氧化劑作用下被氧化。由此，我們研究了青 藤堿在氧化條件下的反應性，獲得了一系列結(jié)構(gòu)新穎的衍生物，并通過體外腫瘤壞死因 a(TNF-a)抑制實驗評價了它們的活性。TNF-α細胞來源廣泛，包括各種免疫細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、表皮細胞、角質(zhì) 細胞、平滑肌細胞、星形細胞、成骨細胞等。心臟含有的巨噬細胞，是炎性細胞因子TNF-a的 豐富來源。人TNF-α基因編碼前體蛋白，其信號肽將前體蛋白固定為在細胞膜上，成為具 有活性的跨膜干擾素。經(jīng)酶剪切去除信號肽生成分泌型TNF-α，分子質(zhì)量為17KD，NF-κ B 和Ρ38-ΜΑΡΚ信號通路參與TNF-α表達。TNF-a具有廣泛的生物學活性，如參與炎性反 應和免疫應答、抗腫瘤、參與內(nèi)毒索性休克等病理過程，引起惡病質(zhì)等，其具有雙重作用一 方面在機體免疫調(diào)節(jié)、機體生理功能和抗感染等方面發(fā)揮重要作用，另一方面若持續(xù)釋放 或產(chǎn)生過多則會引起發(fā)熱、休克、惡病質(zhì)等。同時TNF-a可進一步誘導白介_6、白介-8、白 介-10等細胞因子的產(chǎn)生，這些促炎性細胞因子參與體內(nèi)急性反應、發(fā)熱反應、引起趨化肽 釋放等，還可使內(nèi)皮細胞活化而導致血管通透性增加。TNF-α在類風濕關(guān)節(jié)炎中的作用TNF_a是類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中居中心地 位的促炎癥細胞因子，參與類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程。TNF-a主要由巨噬細胞產(chǎn)生， 可以誘導其他炎癥因子如白細胞介素一 1、白細胞介素一 6等的產(chǎn)生，激活黏附因子，促進 金屬蛋白酶的產(chǎn)生，抑制軟骨蛋白多糖合成，造成骨和軟骨的破壞?，F(xiàn)在臨床上主要是應用 抗TNF-a抗體和可溶性TNF-a受體融合蛋白治療抗體類風濕關(guān)節(jié)炎，并取得良好的療效。 通過體外測定化合物對腫瘤壞死因子a (TNF-a)抑制率可以有效地評價了它們的抗炎、免疫抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一個目的是提供幾種青藤堿氧化產(chǎn)物及在此基礎上的衍生物。本發(fā)明的 第二個目的是提供制備上述青藤堿衍生物的方法。本發(fā)明的第三個目的是提供上述青藤堿 衍生物在抗炎、免疫抑制方面的藥用價值研究。本發(fā)明的青藤堿衍生物具有如下結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R1 = H或 R10CO ;R2 = H或 R10CO ；R3 = Rn0、R12S、R13R14N、0H、R1(1C00 或 ^ ^.
R4 = H 或 R16R17R18Si ;R5 = R11O, OH 或 CH3COO ；R6 = H 或 R11O ;R5，R6 =羰基;R7 = H、鹵素或 羥甲基；R8 =羥基或H ;R9 =羥基或H ；R8, R9 =羰基；Rltl = C1^4的烴基；R11 = C1^10烴基； R12 = C1^ici烴基、帶有一 三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的芳環(huán)、帶有一 三 個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含氮雜環(huán)、帶有一 三個取代基或不帶取代基的 五元或者六元的含氧雜環(huán)、或帶有一 三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含硫雜 環(huán)，所述的取代基是C1^ici的烴基、鹵素、C1^4的烷基或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羥 基；R13 = C1^ici烴基、帶有一 三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的芳環(huán)、帶有一 三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含氮雜環(huán)、帶有一 三個取代基或不帶取代基 的五元、或者六元的含氧雜環(huán)或帶有一 三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含硫 雜環(huán)，所述的取代基是C1^ici的烴基、商素、Cb4的烷基或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羥 基；R14 = H或C1 1Q的烴基；R15 = C1^10的烷基；R16 = C1^10的烴基或苯基；R17 = C1^10的 烴基或苯基；R18 = C1^10的烴基或苯基。本發(fā)明的化合物還可以以下列化合物為例<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>本發(fā)明青藤堿氧化衍生物制備方法，其特征是采用如下1)、1) 2)、3)、3) 4)、 3)和5)、6)或者6) 7)共七種步驟獲得1)，在室溫下水中，青藤堿或其鹽酸鹽與二醋酸碘苯反應0. 5 4小時，獲得化合 物Cl，所述的青藤堿或其鹽酸鹽與二醋酸碘苯的摩爾比為1 1 2 ；2)化合物 Cl 與 Rn0H、Rl2SH、Rl3Rl4NH、H20、R15^^或(RltlCO)2O 在有機溶劑中反應 獲得化合物C2，或者Cl在有機溶劑中與R16R17R18SiX反應獲得化合物C3，反應時間為0. 5 48 小時，所述的化合物 Cl 與 Κη0Η、Κ125Η、Κ13Κ14ΝΗ、Η20、κ15^^^ (R10CO)2O 或 R16R17R18SiX 的 摩爾比為1 1 10 ；3)青藤堿或者其衍生物在常溫下和甲醇中，與二醋酸碘苯反應0. 5 48小時，獲 得化合物C4或化合物C5，所述的青藤堿或其衍生物與二醋酸碘苯的摩爾比為1 1 2 ；4)化合物C4在有機溶劑中，冰水浴 常溫下，通過硼氫化鈉還原1 24小時獲 得C7，所述的化合物C4與硼氫化鈉摩爾比為1 1 4;或者在有機溶劑中通過與三氯化 鋁回流反應1 24小時獲得C6，所述的化合物C4與三氯化鋁摩爾比為1 1 5;5)化合物C5在有機溶劑中，冰水浴 常溫下，通過硼氫化鈉還原1 24小時獲得化合物C8，所述的化合物C5與硼氫化鈉摩爾比為1 1 4;或者在冰水浴或常溫下，通過 氫氧化鋰水溶液反應0. 5 24小時水解獲得化合物C6，所述的化合物C5與氫氧化鋰摩爾 比為1 1 10 ；6)青藤堿或者其衍生物在有機溶劑中，冰水浴 常溫下，在酰氯或者酸酐作用 0. 5 24小時獲得化合物C9，所述的青藤堿或者其衍生物與酰氯或者酸酐的摩爾比為 1 1 5 ；化合物C9在常溫下，與三氧化鉻在硫酸水溶液中反應1 24小時獲得化合物 C10，所述的C9與三氧化鉻的摩爾比為1 1 4 ；7)化合物ClO在有機溶劑中，冰水浴或常溫下，通過硼氫化鈉還原1 24小時獲 得化合物C11，所述的化合物ClO與硼氫化鈉摩爾比為1 1 4;或者在冰水浴或常溫下， 氫氧化鋰水溶液水解0. 5 24小時獲得化合物Cl 1，所述的化合物ClO與氫氧化鋰摩爾比 為1 1 10 ；化學反應式如下<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>其中 R1 > R2 > R3、尺4、R5、尺6、R 、尺8、尺9、Rio、Rll > R12、Rl3、尺14、尺15、尺16、尺17、^18 如前所述； R19 = H或RltlCO ；所述X為鹵素，包含氯、溴或碘。以上所指的有機溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、二氯甲 烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。所述的青藤堿衍生物的用途，其特征是用于制備類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫類疾病的治 療的藥物。研究中使用體外腫瘤壞死因子a(TNF-a)抑制實驗來評價青藤堿衍生物的抗炎、 免疫抑制活性(結(jié)果見附圖1)。本發(fā)明利用青藤堿結(jié)構(gòu)中存在易被氧化的酚羥基，通過氧化等方法合成了一系列 青藤堿衍生物，方法獨特、結(jié)構(gòu)新穎。使用體外TNF-a抑制實驗對青藤堿衍生物進行了活性 評價，結(jié)果表明大多數(shù)化合物都表現(xiàn)出了一定的抗炎活性，一些化合物表現(xiàn)出了比青藤堿 更好的活性，有望應用于類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)等免疫類疾病的治療。而另外一些化合物18， 19，20表現(xiàn)出了 TNF-a的促進作用，值得進一步研究。


圖1為本發(fā)明涉及的部分化合物使用體外腫瘤壞死因子a(TNF-a)抑制實驗進行 抗炎、免疫抑制活性評價的結(jié)果。橫坐標數(shù)字是對應實施例中分別列出的化合物編號，縱坐 標是TNF-a抑制率，所用的濃度為10uM。
具體實施例方式通過下述實施例將有助于理接解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1
<formula>formula see original document page 12</formula>IL的茄形瓶中加入青藤堿鹽酸鹽(21g，57. 4mmol, 1 equiv)，加入蒸餾水(420mL) 溶解。常溫攪拌下加入二醋酸碘苯(BAIB) (21g,65. 2mmol,l. lequiv) 0加畢，常溫攪拌1 小時。反應液呈棕紅色。處理，反應液中加入固體碳酸氫鈉調(diào)成堿性。加入二氯甲烷萃取。 二氯甲烷層用水洗，飽和NaCl洗，無水Na2SO4干燥。過濾，蒸干。過柱，用二氯甲烷/丙酮 1/1做流動相，得產(chǎn)物(12g，67%)。m. p. 187-188°C (dec.) ；[α ]D25 = 563. 3 (c 0· 80，CHCl3) ；1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7. 04 (1Η, d, J = 9. 6Hz)，6. 56 (1H, d, J = 5. 6Hz)，6. 44 (1H, d, J = 9. 2Hz)，5. 28 (1H, d,J = 2. OHz)，4. 06 (1H, d, J = 16. OHz)，3. 73 (1H, dd，J = 2. 8，J = 5. 6Hz)，3. 48 (3H, s)，
2.96 (1H, brs)，2. 58-2. 65 (1H, m)，2. 42 (3H, s)，2. 37 (1H, d, J = 16. 4Hz)，2. 05 (1H, td, J =
3.6，12. 8Hz)，1. 89-1. 95 (1H, m)，1. 84 (1H, td, J = 5. 2，12. 8Hz) ；13C 匪R (CDCl3, IOOMHz) δ 192. 5，181. 1,152. 4，147. 0，141. 0，140. 3，139. 1，124. 8,116. 9,114. 8,58. 0,54. 9,48. 1， 46. 5,45. 7,43. 0,40. 2,35. 7 ；IR(KBr) 2946. 3,2829. 9,2254. 0，1684. 7，1627. 4，1466. 7， 1363. 2,1199. 8, 1150. 1，727. OcnT1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C18H20N1O4 (Μ+Η+) :314· 1387， Found :314.1399.實施例2<formula>formula see original document page 13</formula>250mL的茄形瓶中加入醌(4g，12. 8mmol，l equiv)，加入N，N-二甲基甲酰胺 (50mL)溶解，再加入TBSCl (叔丁基二甲基氯化硅)(2. 9g，19. 3mmol, 1. 5equiv)。加畢，冰 水浴冷卻，慢慢加入DIPEA (二異丙基乙基胺)(3. 2mL, 19. 4mmol, 1. 5equiv)。加畢，繼續(xù)攪 拌，自然升溫至室溫。反應至TLC顯示原料消失。處理，往反應液中慢慢加入水(約IOOmL)， 析出大量黃色固體。抽濾，濾餅用水洗，二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干得產(chǎn)物 (5. Og,92% )。[a ]D26 = 387. 6 (c 1. 18, CHCl3) ；1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6. 94 (1Η, d, J = 9. 3)，6. 47 (1H, d，J = 5. 7)，6. 30 (1H, d，J = 9. 6)，5. 23 (1H, s)，4. 22 (1H, d, J = 16. 2)，
3.65 (1H, dd，J = 5. 7，2. 7)，3. 47 (3H, s)，2. 89 (1H, brs)，2. 52-2. 65 (1H, m)，2. 42 (3H, s)， 2. 30 (1H, d, J = 15. 9)，2. 12 (1H, td, J= 12. 6,3), 1. 98 (1H, d, J = 12. 9)，1. 80 (1H, td, J = 4.8,12. 6),1.01(9H, s) ,0. 34 (3H, s),0. 21 (3H, s) ； 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 191.9， 181. 5，152. 2，148. 2，140. 1,139. 5，138. 4，126. 6，122. 9，114. 9,57. 8,54. 8,47. 6,46. 6， 45. 9，43. 0,40. 4，35. 8，26. 9，19. 7，-1. 9，-2. 2 ；IR(KBr) 3063. 8,2953. 5,2934. 7,2904. 5， 2856.9,2798.7，1693.6，1630.0，1560.0，1373. 0，1249. 9，1200. 5，1150. 0,838. 3,807. 0， 784. OcnT1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C24H34N1O4Si1 (Μ+Η+) :428· 22516，F(xiàn)ound :428· 22532.實施例3 <formula>formula see original document page 13</formula>
IOOmL茄形瓶中加入醌(2g，6. 38mmol)，甲醇(20mL)。加畢，常溫攪拌，至TLC顯 示原料消失。處理，反應液蒸干，過柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作為流動相，得產(chǎn)物(1.4g， 64% )。m. p. 159-160 "C (dec.) ；[α ]D25 = -56 . 8 (c 0. 26, CHCl3-CH3OH = 10 1) ；1H 匪R (DMS0-d6,400MHz) δ 9. 38 (1Η, s)，8. 05 (1H, s)，6. 63 (2H, s)，5. 76 (1H, d, J = 2. OHz)，
4.14(1H, d, J = 15. 2Hz) ,4. 06 (1H, s)，3. 45 (3H, s)，3. 30 (3H, s)，3. 21-3. 25 (1H, m)，2. 90 (1H, brs)，2. 40 (3H, s)，2. 36 (1H, d, J = 15. 6Hz)，1. 75-1. 85 (1H, m)，1. 67-1. 73 (2H, m) ； 13C NMR(DMS0-d6,1 OOMHz) δ 192. 4，149. 4，143. 6，144. 1,130. 4，122. 7，120. 5,119. 0， 113. 1,72. 1,57. 2,56. 9,53. 8,48. 6,46. 3,44. 1,42. 1,40. 2,35. 1 ；IR(KBr) 3284. 2， 2941. 2，2811. 4，1674. 4，1629. 6，1479. 1，1363. 6，1288. 5，1200. 2，1150. 5，1087. 3，1073. 9， 1007. 0,919. 5,828. 6cm_1 ；HRMS (ESI，m/z)calcd. for C19H24N1O5 (Μ+Η+) :346· 1649，F(xiàn)ound 346. 1665.實施例4
ι) ι
O OH OHO OH O
5IOOmL茄形瓶中加入醌(0. 6g，1. 91mmol)，乙醇(20mL)。加畢，常溫攪拌，至TLC顯
示原料消失。處理，反應液蒸干，過柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作為流動相，得產(chǎn)物(0.3g， 44% ) οm. p. 191-193 "C (dec.) ；[α ]D26 = -28. 3 (c 0· 40，CHCl3-CH3OH = 10 1)； 1H NMR(DMS0-d6,300MHz) δ 9. 41 (1H, brs) ,8. 09(1H, s) ,6. 64(1H, d, J = 8. 1Hz), 6. 60 (1H, d, J = 8. 4Hz)，5. 82 (1H, d, J = 1. 8Hz)，4. 16 (1H, s)，4. 14 (1H, d, J = 15. 3Hz)，
3.68-3. 81 (1H, m)，3. 53-3. 66 (1H, m)，3. 32 (3H, s)，3. 17-3. 22 (1H, m)，2. 90 (1H, brs)，
2.39 (3H, s)，2. 31-2. 38 (2H, m)，1. 80 (1H，td, J = 5. 1，10. 2Hz)，1. 64-1. 75 (2H, m)，
1.17 (3H, t, J = 6. 9Hz) ；13C 匪R(DMS0_d6，75MHz) δ 192. 4,149. 1,144. 2,143. 5,130. 60, 122. 7，120. 5,119. 2,113. 2,70. 1,64. 1,57. 8,53. 7,48. 5,46. 3,44. 0,42. 1,40. 2,35. 1， 15. 6 ；IR(KBr) 3414. 2,3288. 8,2968. 7,2935. 2,2901. 7，1697. 7，1681. 6，1627. 3，1483. 2， 1349. 3，1291. 3，1198. 6,1152. 1,1090. 8，1071. 2,921. Tcm1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C20H25N1Na1O5 (M+Na+) :382· 1625，F(xiàn)ound :382· 1640.實施例5
抵。ζ
O OH OHO OH O
650mL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1. 60mmol)，正丙醇(IOmL)。加畢，常溫攪拌，至TLC顯 示原料消失。處理，反應液蒸干，過柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作為流動相，得產(chǎn)物(0. 39g， 65% )。m. p. 188-190 "C (dec. ) ；[α ]D26 = -29. 7 (c 0· 50，CHCl3-CH3OH = 10 1)； 1H NMR (DMS0-d6，300MHz) δ 9. 40 (1Η, brs) ,8. 10 (1Η, brs) ,6. 64 (1Η, d, J = 8· 4Hz)， 6. 60 (1Η, d, J = 8. IHz)，5. 79 (1Η, d, J = 1. 8Ηζ)，4. 15 (1Η, s)，4. 14 (1Η, d, J = 15. 3Ηζ)，
3. 62-3. 72 (1Η, m)，3. 46-3. 57 (1Η, m)，3. 31 (3H, s)，3. 17-3. 23 (1H, m)，2. 90 (1H, brs)，
2. 39 (3H, s)，2. 31-2. 38 (2H, m)，1. 80 (1H，td, J = 5. 1，10. 2Hz)，1. 64-1. 75 (2H, m)，1.49-1. 63 (2H, m) ,0. 93 (3H, t, J = 7. 2Hz) ； 13C 匪R(DMS0_d6，75MHz) δ 192. 4,149. 3, 144. 1，143. 5，130. 8，122. 7，120. 4，119. 0，113. 2,70. 9,70. 4,57. 8,53. 7,48. 6,46. 3,44. 1， 42. 1,40. 2,35. 1,23. 0，10. 8 ；IR(KBr) 3269. 1,2956. 7,2931. 3,2909. 5，1682. 0，1625. 3， 1490. 0，1348. 7，1306. 0，1286. 3，1197. 6，1071. 5,807. 6cm_1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C21H28N1O5(M+H+) :374. 1962，F(xiàn)ound :374. 1958.實施例6
<formula>formula see original document page 15</formula>IOOmL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1. 6mmol)，正丁醇(15mL)。加畢，常溫攪拌，至TLC顯 示原料消失。處理，反應液蒸干，過柱，用二氯甲烷/甲醇30/1作為流動相，得產(chǎn)物(0. 35g， 57% )。m. p. 182-184 "C (dec. ) ；[α ]D25 = -26 . 3 (c 0· 50，CHCl3-CH3OH = 10 1)； 1H NMR (DMS0-d6，400MHz) δ 9. 38 (1Η, brs) ,8. 07 (1Η, brs) ,6. 64 (1Η, d, J = 8· 4Hz)， 6. 60 (1Η, d, J = 8. 4Ηζ)，5. 78 (1Η, d, J = 2. OHz)，4. 15 (1Η, s)，4. 14 (1Η, d, J = 15. 2Ηζ)， 3. 67-3. 75 (1Η, m)，3. 50-3. 58 (1Η, m)，3. 32 (3H, s)，3. 14-3. 22 (1H, m)，2. 90 (1H, brs)，
2.39 (3H, s)，2. 31-2. 38 (2H, m)，1. 81 (1H, td, J = 4. 8，10. 8Hz)，1. 64-1. 75 (2H, m)， 1. 46-1. 60 (2H, m), 1. 32-1. 43 (2H, m), 0. 91 (3H, t, J = 7. 2Hz) ；13C 匪R(DMS0_d6，75MHz) δ 192. 3，149. 3，144. 1,143. 5，130. 8，122. 7，120. 4，119. 0，113. 2,70. 5,68. 7,57. 8,53. 6， 48. 5,46. 3,44. 0,42. 1,40. 2,35. 0,31. 8，18. 9，13. 6 ；IR(KBr) 3443. 0,2953. 3,2912. 2， 2858. 5,2508. 6，1690. 8，1633. 3，1582. 1，1483. 4，1289. 9，1229. 7，1147.6，1073.3，1005.7， 795. 5CHT1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C22H30N1O5(Μ+Η+) :388· 2119，F(xiàn)ound :388· 2135.實施例7
<formula>formula see original document page 15</formula>IOOmL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1. 6mmol)，二氯甲烷(IOmL)。冰水浴冷卻下，慢慢滴 加苯硫酚(0. 18mL,1.75mmol,l. lequiv)的二氯甲烷(5mL)。加畢，繼續(xù)攪拌，自然升溫至 TLC顯示原料消失。處理，反應液中加入無水乙醚，使固體析出，抽濾，濾餅用乙醚洗，干燥， 得產(chǎn)物(0. 55g，81% )。m. p. 210-212 "C (dec. ) ；[α ]D25 = _3· 4(c0. 20，CHCl3-CH3OH = 10 1) ；1H 匪R(DMS0-d6，400MHz) δ 9. 49 (1Η, s) ,8. 19 (1H, s)，7. 68 (1H, d, J = 7. 2Hz)，7. 43 (2H, t, J = 7. 2Hz)，7. 36 (1H, t, J = 7. 2Hz)，7. 01 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 67 (1H, d, J = 8. OHz)， 6. 26 (1H, d, J = 2. OHz)，4. 55 (1H, s)，4. 18 (1H, d, J= 15. 2Hz)，3. 53 (3H, s)，3. 15 (1H, d, J =2. 8Hz)，3. OO (1H, brs)，2. 39 (1H, d, J = 15. 2Hz)，2. 26-2. 34 (1H, m)，1. 96 (3H, s)，1. 82 (1H, td, J = 4. 8，10. 8Hz)，1. 67-1. 76(2H，m) ； 13C 匪R(DMS0_d6，75MHz) δ 192. 5，149. 4，144. 0， 144. 0，135. 6，132. 3，129. 2，128. 2，127. 6，123. 8，120. 3,117. 8,113. 3,59. 8,53. 9,48. 4， 46. 0,44. 7,43. 4,41. 7,35. 5 ；IR(KBr) 3449. 4,2932. 2,2497. 0，1692. 9，1630. 6，1580. 5， 1481. 4，1381. 9，1286. 7，1202. 0，1145. 5，1001. 2,812. 9,750. 2cm_1 ；HRMS(ESI, m/z)calcd. for C24H26N1O4S1 (Μ+Η+) :424· 1577，F(xiàn)ound :424· 1577.<formula>formula see original document page 16</formula>
50mL茄形瓶中加入醌(0. 615g，1. 96mmol)，二氯甲烷(IOmL)。常溫攪拌下，加入對 甲基苯硫酚(0. 368g,2. 96mmol,1.5equiv)0加畢，繼續(xù)攪拌，至TLC顯示原料消失。處理， 反應液中加入石油醚，使固體析出，抽濾，濾餅用石油醚洗，干燥，得產(chǎn)物(0. 68g，79% )0m. p. 224-225 "C (dec. ) ；[α ]D26 = 7. 0 (c 0· 50，CHCl3-CH3OH = 10 1) ；1H 匪R (DMS0-d6,400MHz) δ 9. 47 (1Η, s)，8. 18 (1H, s)，7. 57 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 25 (2H, d, J = 7. 6Hz) ,7. 02 (1H, d, J = 8. 4Hz) ,6. 67 (1H, d, J = 8. OHz)，6. 27 (1H, d, J = 2. 0Hz)，4. 47 (1H, s)，4. 18 (1H, d, J = 15. 2Hz)，3. 53 (3H, s)，3. 11-3. 18 (1H, m)，2. 99 (1H, brs)，2. 39 (1H, d, J = 15. 2Hz)，2. 33 (3H, s)，2. 24-2. 32 (1H，m)，1. 93 (3H, s)，1. 80 (1H, td, J = 4· 4，10. 8Hz)，1· 62-1. 76(2H，m) ；13C NMR (DMS0_d6，75MHz) δ 192. 4, 149. 4, 143. 9，137. 3，132. 7，132. 0，129. 8，128. 3，123. 7，120. 3,117. 8,113. 3,59. 7,53. 9,48. 4， 45. 9,44. 7,43. 6,41. 7,35. 5,20. 6 ；IR(KBr) :3325· 9,2940. 9,2831. 0，1666. 8，1619. 8， 1491. 3，1291. 3，1202. 0,1151. 8，1092. 9,808. 1,497. 4cm_1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C25H28N1O4S1 (M+H+) :438. 1734，F(xiàn)ound :438. 1742.實施例9
$
IS廠ι
.λΝV^N
ff^Vo^ —)_，^^-o
OfDH OHO OH O
1050mL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1. 6mmol)，二氯甲烷(IOmL)。冰水浴冷卻下，慢慢滴 加對叔丁基苯硫酚(0. 29mL，1.68mmol，1.05equiV)的二氯甲烷(5mL)。加畢，繼續(xù)攪拌，自 然升溫至TLC顯示原料消失。處理，反應液蒸干，過柱純化，得產(chǎn)物(0.51g，67%)。m. p. 232-233 "C (dec.) ；[α ]D25 = 5 . 84 (c 0· 30，CHCl3-CH3OH = 10 1) ；1H 匪R (DMS0-d6,400MHz) δ 9. 47 (1Η, s)，8. 18 (1H, s)，7. 58 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 44 (2H, d, J = 8. 4Hz)，7. 00 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 67 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 26 (1H, d, J = 1. 6Hz)，4.51 (1H, s)，4. 18(1H, d, J = 15. 2Hz)，3. 53 (3H, s)，3. 14(1H, brs), 2. 99 (1H, brs),
2.39 (1H, d, J = 15. 2Hz)，2. 25-2. 35 (1H, m)，1. 96 (3H, s)，1. 82 (1H, td，J = 4. 8，10. 8Hz)，
1.66-1. 76 (2H, m), 1. 29 (9H, s) ；13C 匪R(CDC13/CD30D = 10/l，75MHz) δ 195. 0,151. 2, 150. 2，143. 9，143. 4，132. 4，132. 2，128. 9，126. 2，122. 7，121. 0,117. 8，113. 6,60. 6,54. 6， 48. 9,46. 5,45. 5,43. 9,41. 8,40. 3,35. 9,34. 5,31. 1 ；IR(KBr) :3439· 7,2935. 5,2866. 3， 2359. 0，1693. 1，1631. 3，1482. 2，1286. 6，1202. 5，1146. 2,813. 6cm_1 ；HRMS (ESI，m/z) calcd. for C28H34N1O4S1 (M+H+) :480. 2203，F(xiàn)ound :480. 2208.實施例10
,P1
O OH OHO OH ” O50mL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1. 6mmol)，二氯甲烷(IOmL)。冰水浴冷卻下，慢慢滴 加苯胺(0. 18mL，1. 92mmol, 1. lequiv)。加畢，繼續(xù)攪拌，自然升溫至TLC顯示原料消失。處 理，反應液中加入無水乙醚，使固體析出，抽濾，濾餅用乙醚洗，干燥，得產(chǎn)物(0. 4g，65% )0m. p. 195-197 "C (dec. ) ；[α ]D26 = 25. 1 (c 0· 60，CHCl3-CH3OH =10 1)； 1H NMR(CDC13/CD30D = 10/l，400MHz) δ 7. 17 (2Η, t, J = 7. 6Hz) ,6. 61-6. 75 (3H, m), 6. 58 (2H, d, J = 7. 6Hz)，5. 79 (1H, s)，4. 58 (1H, s)，4. 34 (1H, d, J = 15. 2Hz)，3. 47 (3H, s)，
3.36 (1H, brs)，2. 99 (1H, brs)，2. 66 (3H, s)，2. 43-2. 53 (1H, m)，2. 38 (1H, d, J = 15. 6Hz)，
2.07-2. 22 (1H, m), 1. 69-1. 94 (3H, m) ；13C NMR (CDC13/CD30D = 10/l，75MHz) δ 194. 9, 150. 0，146. 2，143. 8，130. 8，129. 6，122. 1，120. 4，117. 3，117. 2，113. 9，111. 7,58. 6,54. 6， 48. 8,47. 7,46. 7,44. 5,42. 4,40. 5,35. 2 ；IR(KBr) 3421. 2, 3254. 5,2910. 6,2855. 4， 1680. 9，1600. 9，1500. 3，1307. 0，1289. 0，1200. 7,749. 2cm_1 ；HRMS (ESI, m/z) calcd. for C24H27N2O4 (M+H+) :407. 1965，F(xiàn)ound :407. 1965.實施例11
rf^ 二抵。ζ
O OH OHO OH 12 OIOOmL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1. 6mmol)，二氯甲烷(15mL)。常溫攪拌下，加入鄰甲 基苯胺(0. 2mL, 1. 91mmol, 1. lequiv)。加畢，繼續(xù)攪拌，至TLC顯示原料消失。處理，反應液 蒸干，過柱純化，得產(chǎn)物(0. 38g,57%)0m. p. 165-168 "C (dec. ) ；[α ]D25 = 14. 0(c 0. 10，CHCl3-CH3OH = 10 1) ；1H 匪R(DMS0-d6，500MHz) δ 9. 45 (1Η, brs), 8. 21 (1Η, brs), 7. 12(lH，t，J = 7. 5Ηζ)，7. 04 (1Η， d, J = 7. OHz) ,6. 83 (1Η, d, J = 8. OHz)，6. 67 (1Η，d, J = 8. OHz)，6. 55-6. 62 (2Η，m)，
5.90 (1Η, s)，4. 52 (1Η, d, J = 5. 5Ηζ)，4. 22 (1Η, d, J = 15. OHz)，3. 68 (1Η, d, J = 6. OHz)，
3.43 (3Η, s)，3. 17 (1Η, brs)，3. 04 (1Η, brs)，2. 61 (3H, s)，2. 40-2. 47 (2H, m)，2. 06-2. 13 (1H,m)，2· 04 (3Η, s)，1. 63-1. 84 (2Η, m) ； 13C NMR (DMS0-d6,125MHz) δ 192. 5，150. 1,145. 1， 144. 1，143. 9，131. 5，130. 1，127. 1，123. 2，120. 8，119. 1，117. 3，116. 1，113. 9，108. 4,59. 6， 54. 1,48. 7,48. 5,46. 0,43. 3,42. 6,40. 2,34. 3，17. 4 ；IR(KBr) :3503· 2,3461. 0,3011. 8， 2928. 6，2848. 8，1685. 8，1615. 9，1603. 6，1584. 5，1503. 9，1446. 5，1308. 5，1283. 9，1197. 6， 758. 9cm_1 ；HRMS(ESI, m/z)calcd. for C25H29N2O4(M+H+) -.421. 2122，F(xiàn)ound -.421. 2120.實施例12
<formula>formula see original document page 18</formula>50mL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1· 6謹ol)，DMF(N，N_ 二甲基甲酰胺)(IOmL)。常溫攪 拌下，加入咪唑(0. 163g,2. 39mmol,l. 5equiv)0加畢，繼續(xù)攪拌，至TLC顯示原料消失。處 理，反應液蒸干，過柱純化，得產(chǎn)物(0. 18g，29% )。m. p. 211-213 "C (dec. ) ；[α ]D26 = 82. 8 (c 0· 40，CHCl3-CH3OH =10 1)； 1H NMR (DMS0-d6，400MHz) δ 9. 73 (1Η, brs) ,8. 41 (1Η, brs), 7. 12 (1Η，s)，7· 01 (1Η, s)， 6. 93 (1Η, s)，6. 73 (1Η, d, J = 8. 4Ηζ)，6. 51 (1Η, d, J = 8. OHz)，5. 32 (1Η, s)，4. 66 (1Η, d, J = 2. 4Ηζ)，4. 25 (1Η, d, J = 15. 2Ηζ)，3. 14 (3Η, s)，2. 97 (1H, brs)，2. 54 (1H, s)，2. 42-2. 48 (1H, m) ,2. 43 (1H, d, J = 15. 2Hz)，1. 83—1. 96 (1H，m)，1. 69—1. 82 (2H，m) ；13C NMR (DMS0-d6, 75MHz) δ 192. 3，149. 7，145. 0，144. 4，137. 0，127. 9，125. 0，124. 2，120. 7,119. 5,115. 5， 113. 6,62. 6,53. 2,50. 1,48. 3,46. 3,43. 8,42. 3,35. 4 ；IR(KBr) 3410. 7,2937. 8,2917. 8， 2850. 4，2536. 1，1697. 0，1628. 4，1586. 1，1485. 1，1390. 8，1295. 2，1223. 1，1150. 9，1068. 4， 917. 5,742. 5,497. Ocnf1 ；HRMS (ESI, m/z) calcd. for C21H23N3Na1O4(M+Na+) :404· 1581，F(xiàn)ound 404. 1586.實施例13
O OH OHO OH O
1450mL茄形瓶中加入醌(0. 5g，1. 6mmol)，IM HCl水溶液(IOmL)。加畢，繼續(xù)攪拌， 至TLC顯示原料消失。處理，反應液中加入飽和碳酸氫鈉調(diào)成堿性，蒸干，過柱純化，得產(chǎn)物 (0. 14g,53% )。m. p. 171-173 "C (dec. ) ；[α ]D26 = -44. 9 (c 0. 10, CHCl3-CH3OH = 10 1) ；1H NMR (DMS0-d6,400MHz) δ 9. 33 (1Η, brs)，8. 04 (1Η, brs)，6. 69 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 64 (1H, d, J = 8. 0Hz)，5. 89 (1H, d, J = 2. OHz)，4. 93 (1H, brs)，4. 53 (1H, s)，4. 15 (1H, d, J = 15. 2Hz)，3. 34 (3H, s)，3. 09 (1H, brs)，2. 90 (1H, brs)，2. 27-2. 46 (5H, m)，1. 77-1. 90 (1H, m)，1. 61-1. 75 (2H, m) ；13C NMR (DMS0_d6，75MHz) δ 192. 5，149. 2，143. 9，143. 5，132. 8， 122. 4，120. 0，119. 2，113. 3,62. 5,61. 7,53. 8,48. 6,46. 3,43. 8,42. 4,40. 3,35. 0 ；IR(KBr) 3383. 0,2960. 5,2897. 1，1674. 2，1621. 2，1492. 5，1285. 5，1201. 6，1155. 2，1103. 7，1025. 1，831. 2cm_1 ；HRMS(ESI, m/z)calcd. forC18H22N1O5(M+H+) :332. 1493，F(xiàn)ound :332. 1490.實施例14
ι<formula>formula see original document page 19</formula>
IOOmL 茄形瓶中加入酉昆(lg，3.2mmol，l equiv)，DMSO (二甲基亞砜)(IOmL)。常溫 攪拌下，加入丙酮(2. 5mL, 1. 91mmol, 10. 6equiv)，L_ 脯氨酸(0. lg,0. 87mmol,0. 27equiv)。 加畢，繼續(xù)攪拌，至TLC顯示原料消失。處理，反應液中加入水，用二氯甲烷萃取多次，二 氯甲烷層用水洗，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干，過柱純化，得產(chǎn)物(0. 17g， 14% ) οm. p. 219-2210C ； [ α ]D26 = -64. 9 (c 0· 30，CHCl3-CH3OH = 10 1) ；1H 匪R(DMS0_d6， 500MHz) δ 9. 20(1Η, brs),8. 01(1H, brs)，6. 57(1H, d, J = 8. OHz)，6. 40(1H, d, J = 8. OHz)，5. 83 (1H, s)，4. 19 (1H, d, J = 15. OHz)，3. 44 (3H, s)，3. 41 (1H, dd，J = 8. 5，5. OHz)， 2. 91-3. 00(3H，m)，2. 82(lH，dd，J = 15. 0,4. 5Hz)，2. 36(lH，d，J = 15. OHz)，2. 33-2. 36 (1H, m)，2· 32 (3Η, s)，2· 17 (3Η, s)，1. 83-1. 93 (1Η，m)，1. 67-1. 75 (2H, m) ； 13C NMR (DMS0-d6, 125MHz) δ 207. 5，192. 6，150. 2，143. 9，142. 6，133. 2，122. 9，117. 5,116. 9，113. 5,60. 1， 54. 1,51. 7,48. 6,46. 2,45. 2,42. 3,35. 8,30. 0,27. 9 ；IR(KBr) :3486· 4,3017. 7,2931. 8， 2859. 7, 1688. 6, 1626. 8,1488. 0,1450. 5,1365.7,1286.2,1203.7, 1147.4, 1086. 0, 807. 9cm_1 ；HRMS(ESI, m/z)calcd. for C21H26N1O5(M+H+) :372. 1806，F(xiàn)ound :372. 1820.實施例15
<formula>formula see original document page 19</formula>50mL茄形瓶中加入醌(0. 507g, 1. 6mmol, lequiv)，吡啶(IOmL)溶解，慢慢滴加乙 酸酐(5mL，2mmol, 1. 25equiv)。加畢，常溫攪拌，至TLC顯示原料消失。處理，反應液蒸干，力口 入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取多次，二氯甲烷層用水洗，飽和NaCl洗， 無水Na2SO4干燥，蒸干，得產(chǎn)物(0. 565g，79% )。m. p. 198-199 °C;[a]D26 = -82. 0 (c 0· 50，CHCl3) ；1H 匪 R (DMS0_d6，400MHz) δ 7. 22 (1Η, d, J = 8. 8Hz)，7. 18 (1H, d, J = 8. 4Hz)，5. 89 (1H, d, J = 2. OHz)，3. 50 (1H, d, J = 15. 6Hz) ,3. 39 (3H, s), 3. 26 (1H, d, J = 1. 8Hz)，3. 06 (1H，brs)，2. 73 (1H，15. 6)， 2. 46 (3H, s)，2. 39-2. 45 (1H, m)，2. 36 (3H, s)，2. 22 (3H, s)，2. 09 (3H, s)，1. 76-1. 88 (2H, m)， 1. 38 (1H, d, J = 9.6Hz) ； 13C 匪R(DMS0_d6，75MHz) δ 190. 7,169. 6,167. 7,149. 8,142. 6, 140. 7，135. 1，130. 9，127. 4，122. 2，117. 6,64. 0,58. 6,54. 0,49. 0,45. 6,43. 4,42. 2,40. 4， 35. 9,21. 0,20. 5,20. 4 ；MS (ESI, m/z) :458· 7 (M+H+). IR(KBr) :3411· 8,2938. 0,2845. 7， 1777. 1，1727. 3，1691. 0，1632. 9，1375. 0，1234. 9，1200. 7，1146. 6，1014. Scnf1 ；HRMS(ESI,m/ z)calcd. for C24H28N1O8 (M+H+) :458. 1804，F(xiàn)ound :458. 1804.
、實施例16
<formula>formula see original document page 20</formula>25mL茄形瓶中加入青藤堿(0. lg，0. 30mmol，lequiv)，甲醇(2. 5mL)溶解，常溫下 加入二醋酸碘苯(O. Ig, 0. 31mmol, 1 equiv)，反應液呈淺黃色。TLC監(jiān)測到原料消失。處理， 加入飽和NaHCO3,用DCM萃取，合并有機相，用飽和NaCl洗，無水Na2SO4干燥，過濾，蒸干，殘 留物經(jīng)柱層析分離純化得產(chǎn)物10 β -乙酰氧基青藤堿(12mg，10%),10β-甲氧基青藤堿 (58mg,53% )。10 β -乙酰氧基青藤堿 m. ρ· 232-234 "C (dec. ) ；[α ]D25 = -73. 5 (c 1. 4，CHCl3)； 1HNMR (CDCl3,400MHz) δ 6. 70-6. 76 (2Η, m)，6. 12 (1H, brs)，6. 03 (1H, s)，5. 62 (1H, d, J = 2. OHz)，4. 34 (1H, d, J = 15. 6Hz)，3. 83 (3H, s)，3. 50 (3H, s)，3. 22 (1H, brs)，3. 10 (1H, brs)， 2. 60 (3H, s)，2. 53-2. 61 (1H, m)，2. 45 (1H, d, J = 15. 6Hz)，2. 10 (3H, s)，2. 05 (1H, td, J = 11. 6,4. 8Ηζ), 1. 83-1. 96 (2H, m) ；13C NMR(CDCl3, 75MHz) δ 193. 4,170. 2,150. 9,146. 8, 144. 3，129. 4，122. 4，120. 6,116. 6，109. 3,65. 0,60. 8,55. 9,54. 5,49. 1,46. 8,44. 8,42. 8， 40. 7,35. 8,21. 5 ；IR(KBr) 3373. 8,2938. 9,2840. 3,2248. 7，1725. 8，1682. 0，1634. 5， 1488. 2，1463. 7，1283. 7，1234. 2，1145. 9，1058. 2，1006. 4,947. 2,729. 7cm1 ；HRMS(ESI,m/z) calcd. for C21H26N1O6(Μ+Η+) :388· 1755，F(xiàn)ound :388· 1755.ΙΟβ -甲氧基青藤堿 m. ρ· 201_203°C (dec. ) ；[α ]D25 = -38. 8 (c L 4，CHCl3) ；1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 6. 85 (1Η, d, J = 8. 4Hz)，6. 72 (1H, d, J = 8. 4Hz)，6. 07 (1H, brs)， 5. 73 (1H, d, J = 2. 1Hz)，4. 32 (1H, d, J = 15. 9Hz)，4. 17 (1H, s)，3. 82 (3H, s)，3. 55 (3H, s)，3. 45 (3H, s)，3. 32 (1H, d, J = 3. OHz)，3. 03 (1H, brs)，2. 54 (3H, s)，2. 45-2. 53 (1H, m)， 2. 41(lH，d，J = 15. 6Hz)，1. 99(lH，td，J = 3. 6，11. 7Hz)，1. 77-1. 93(2H，m) ；13C NMR(CDCl3, 75MHz) δ 193. 6，150. 6，146. 3，144. 2，131. 8，121. 9，120. 8,117. 8，109. 1,72. 5,58. 5， 57. 6,56. 0,54. 7,49. 3,46. 9,45. 0,42. 6,40. 9,35. 8 ；IR(KBr) :3441· 6,2917. 4,2848. 2， 2247. 1，1687. 1，1628. 8，1486. 4，1439. 7，1278. 0，1202. 5，1150. 5，1078. 4，1056. 1，1029. 7， 948. 8,827. 2,731. 7cm_1 ；HRMS (ESI，m/z) calcd. for C20H26N1O5 (M+H+) :360. 1806，F(xiàn)ound 360. 1809.實施例17
<formula>formula see original document page 20</formula> 反應瓶中加入1-羥甲基青藤堿(0. lg，0.28mmol，lequiv)，甲醇(2. 5mL)溶解，常 溫下加入二醋酸碘苯(0. lg，0.31mmol，l. lequiv)，反應液呈淺黃色。TLC監(jiān)測到原料消失。處理，加入飽和NaHCO3,用DCM萃取，合并有機相，用飽和NaCl洗，無水Na2SO4干燥，過濾，蒸 干，殘留物經(jīng)柱層析分離純化得產(chǎn)物1-羥甲基-10 β -乙酰氧基青藤堿(18mg，22% )，1-羥 甲基-10 β -甲氧基青藤堿(59mg，54% )01-羥甲基-10β-乙酰氧基青藤堿 m.p. 176_178°C (dec. ) ； [ α ]D26 = -54. 3 (c 0. 2，CHCl3) ；1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 6. 96 (1Η, s)，6· 23 (1Η, brs) ,6. 15 (1Η, s)，5· 54 (1Η, d, J = 1. 5Ηζ)，4. 50 (1Η, d, J = 13. 0)，4. 42 (1Η, d, J = 12. 5Ηζ)，4. 38 (1Η, d, J = 15. 5Ηζ)，
3.85 (3Η, s)，3. 49 (3Η, s)，3. 31 (1H, brs)，3. 18 (1H, brs)，2. 66 (3H, s)，2. 58-2. 63 (1H, m)， 2. 46(lH，d，J= 16. OHz)，2. 09 (3H，s)，2. 01-2. 08(lH，m)，1. 91-1. 96(2H，m) ； 13C NMR (CDCl3, 125MHz) δ 193. 3，169. 7，150,9,147. 2，143. 8，131. 6，125. 0，122. 5,116. 0，109. 9,63. 2， 62. 0,60. 6,56. 0,54. 5, 48. 8, 47. 1, 43. 8, 42. 5, 40. 6, 35. 1, 21. 3 ； IR (KBr) 3419. 3， 2937. 2，2842. 3，1730. 0，1688. 5，1631. 2，1464. 3，1438. 5，1371. 0，1288. 7，1230. 0，1150. 2， 1107. 5，1076. 1，1014. Tcm1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C22H28N1O7 (Μ+Η+) :418· 1860，F(xiàn)ound 418. 1871.1-羥甲基-10β-甲氧基青藤堿m.p. 167_169°C ;[α ]D26 =-62. 3 (c 0. 2，CHCl3)； 1HNMR (CDCl3, 500MHz) δ 6. 85 (1H, s)，5. 66 (1H, s)，4. 55 (1H, d, J = 12. OHz)，4. 56 (3H, s)，
4.37 (1H, d, J = 12. OHz)，4. 35 (1H, d, J = 15. 5Hz)，3. 81 (3H, s)，3. 56 (3H, s)，3. 50 (1H, brs)，3. 42 (3H, s)，3. 21 (1H, brs)，2. 59-2. 63 (1H, m)，2. 61 (3H, s)，2. 44 (1H, d, J = 16. OHz), 2. 02-2. 08 (1H, m), 1. 89-1. 98 (2H, m) ； 13C NMR(CDCl3,125MHz) δ 193. 3,150. 8, 146. 8，143. 9，132. 6，128. 6，122. 1, 116. 6, 111. 5,71. 1,63. 7,57. 4,55. 9,55. 7,54. 7, 48. 8,47. 0,43. 6,42. 1,40. 8,34. 6 ；IR(KBr) 3381. 2,2938. 1,1685. 9，1630. 0，1600. 9， 1465. 8，1289. 6，1202. 4,1107. 1,1073. 7，1035. 7,947. ScnT1 ；HRMS (ESI, m/z)calcd. for C21H28N1O6(M+H+) :390. 1911，F(xiàn)ound :390· 1912.實施例18 <formula>formula see original document page 21</formula> 反應瓶中加入10β-甲氧基青藤堿(0. lg，0. 28mmol，l equiv)，甲醇(2. 5mL)溶 解，常溫下加入二醋酸碘苯(0.09g，0. 28mmol，l equiv)，反應液呈淺黃色。TLC監(jiān)測到原 料基本消失。處理，加入飽和NaHCO3,用DCM萃取，合并有機相，用飽和NaCl洗，無水Na2SO4 干燥，過濾，蒸干，殘留物經(jīng)柱層析分離純化得產(chǎn)物10羰基青藤堿(llmg，12% )，10，10- 二 甲氧基青藤堿(41mg，41% )。10-羰基青藤堿 m. ρ· 219-221 °C (dec.) ；[α ]D25 = -190 . 5 (c 0. 7，CHCl3) ；1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7. 65 (1Η, d, J = 8. 4Ηζ)，6· 80 (1H, d, J = 8. 4Hz)， 6. 11 (1H, brs) ,5. 35 (1H, d, J = 2. OHz) ,4. 35 (1H, d, J = 16. OHz)，3. 91 (3H，s)，3. 43 (3H, s)，3· 37(lH，d，J = 3. 6Hz)，3· 19-3. 24(lH，m)，2· 64-2. 73(lH，m)，2· 47(lH，d，J = 16. OHz)， 2. 39 (3Η, s)，1. 94-2. 12 (3Η, m) ； 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 193. 2，192. 7，152. 9，151. 9， 144. 1，129. 7，126. 2，119. 5，113. 4，108. 8,67. 0,56. 1,54. 9,49. 3,47. 2,46. 4,43. 1,41. 4，35. 2 ；IR(KBr) 3421. 2，2937. 8,2842. 4，2248. 6，1691. 2，1627. 3，1590. 9，1482. 8，1457. 9， 1351. 0，1310. 5，1275. 5，1201. 8，1174. 7，1152. 1，1099. 3，1050. 8，733. 6cm_1 ；HRMS (ESI, m/ z)calcd. for C19H22N1O5(M+H+) :344· 1493，F(xiàn)ound :344· 1496.10，10-二甲氧基青藤堿111.口.181-1831 (dec. ) ；[α ]D25 = -28 . 8 (c 1· 5，CHCl3)； 1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 7. 15 (1Η, d, J = 8. 7Hz)，6. 73 (1H, d, J = 8. 7Hz)，5. 86 (1H, d, J = 1. 8Hz)，4. 29 (1H, d, J = 15. 3Hz)，3. 84 (3H, s)，3. 49 (3H, s)，3. 40 (3H, s)，3. 24-3. 32 (2H, m)，2. 95 (3H, s)，2. 72 (3H, s)，2. 54 (1H, td，J = 3. 3，12. 6Hz)，2. 36-2. 47 (2H, m)，1. 89 (1H, td, J = 4. 8，12. 6Hz)，1. 53-1. 63(1H，m) ； 13C WR(CDC13，75MHz) δ 194. 1，148. 9，147. 0， 144. 0，128. 7, 122. 4, 119. 6, 119. 4, 107. 8,97. 5,61. 3,55. 9,54. 5,49. 4,48. 9,48. 3, 45. 4,43. 4,42. 5,41. 8,32. 8 ；IR(KBr) 3436. 1,2918. 4,2848. 9，1686. 0，1625. 9，1482. 2， 1439. 0，1310. 9，1273. 6，1203. 5，1151. 1，1115. 7，1075. 8,732. 5cm_1 ；HRMS (ESI,m/z) calcd. for C21H28N1O6 (Μ+Η+) :390· 1911，F(xiàn)ound :390· 1919.實施例19
<formula>formula see original document page 22</formula>
反應瓶中加入10β-甲氧基青藤堿(0. lg，0. 28mmol，l equiv)，三氯化鋁(0. lg， 0. 42mmol,1.5 equiv)，N2置換，加入苯(5mL)，升溫回流。反應液呈渾濁，有很多不溶物粘 附在瓶壁上，反應至TLC顯示原料已經(jīng)消失。處理，反應液中加入飽和NaHCO3溶液，通過硅 藻土過濾，用DCM洗固體，濾液用DCM萃取，合并有機相，水洗，飽和NaCl洗，無水Na2SO4干 燥，過濾，蒸干，殘留物經(jīng)柱層析分離純化得產(chǎn)物(43mg，45% )。[ α ]D25 = -28 . 9 (c = 0. 80, CHCl3) ；1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6. 93 (1Η, d, J =8. 4)，6· 78 (1Η, d, J = 8. 4)，6. 21 (1Η, brs), 5. 87 (1Η, brs) ,4. 84(1Η, s)，4. 36 (1Η, d, J = 15. 6)，3. 85 (3Η, s)，3. 46-3. 59 (1Η, m)，3. 54 (3Η, s)，3. 27 (1H, brs)，2. 67 (3H, s)，2. 57-2. 66 (1H, m)，2. 49 (1H, d, J = 15. 6)，2. 08-2. 21 (1H, m)，1. 86-2. 06 (2H, m)； 13CNMR (CDCl3, 75MHz) δ 193. 3，150. 9，146. 7，144. 4，132. 6，121. 1，120. 2，116. 1，109. 8， 63. 6,62. 6,56. 1,54. 9,48. 9,47. 1,43. 8,42. 5,40. 5,35. 1 ；IR(KBr) 3436. 1,2918. 4， 2848. 9，1686. 0，1625. 9，1482. 2，1439. 0，1310. 9，1273.6，1203.5，1151.1，1115.7，1075. 8， 732. 5CHT1 ；MS 346. 2. (Μ+1)+·實施例2O
<formula>formula see original document page 22</formula>反應瓶中加入4-乙酰基青藤堿(0. 5g，1. 35mmol, lequiv)，1. 5M硫酸水溶液(8mL)溶解。常溫攪拌下加入CrO3固體(0. 27g,2. 70mmol, 2equiv) 0加畢，滴加濃硫酸(0. 36mL, 6. 62mmol,4. 9equiv) 0加畢，常溫攪拌過夜。處理，反應液中加入飽和亞硫酸鈉，再加入 飽和氫氧化鈉調(diào)成弱酸性，加入飽和碳酸氫鈉調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用 水洗，飽和氯化鈉洗，無水Na2SO4干燥，蒸干，過柱，得產(chǎn)物4-乙?；?10-羰基-6 β -羥 基青藤堿(0. 17g,32% )。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 7. 98 (1Η, d, J = 8· 4)，6· 91 (1H，d, J =8. 8)，5. 35 (1H, d，J = 2. 4)，3. 82-3. 91 (1H, m)，3. 84 (3H, s)，3. 43 (3H, s)，3. 34 (1H, d, J = 3. 6)，3. 19 (1H, t，J = 1. 8)，2. 62-2. 71 (1H, m)，2. 53 (1H, d, J = 16. 0)，2. 38 (3H, s)， 2. 37 (3H, s)，2. 10 (1H, td, J = 12. 4，3. 2)，1. 99 (1H, td, J = 12. 8，4. 8)，1. 70-1. 81 (1H, m)； MS 385. 9(M+1)+.實施例21
<formula>formula see original document page 23</formula>反應瓶中加入4-乙?；?10-羰基-青藤堿(0. 5g，1. 3mmol)，四氫呋喃(IOmL)溶 解。冰水浴冷卻下，慢慢滴加IM LiOH水溶液。加畢，繼續(xù)反應，自然升溫至室溫。反應至 TLC顯示原料消失。處理，反應液中加入稀鹽酸調(diào)成酸性，再加入飽和碳酸氫鈉調(diào)成堿性，用 旋蒸蒸去四氫呋喃，加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用水洗，飽和氯化鈉洗，無水Na2SO4干 燥，過濾，蒸干，得產(chǎn)物10-羰基青藤堿(0. 4g，90% )0譜圖同實施例18。實施例22<formula>formula see original document page 23</formula>反應瓶中加入4-乙?；?10-羰基青藤堿(0. lg，0. 26mm0l，lequiv)，乙醇(4mL) 溶解。放入_5°C冷浴中，一次性加入硼氫化鈉(15mg，0.40mmOl，1.5equiV)。反應攪拌過 夜。處理，反應液中加入醋酸水溶液淬滅反應，用旋蒸蒸干溶劑，加入飽和碳酸氫鈉調(diào)成堿 性，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用水洗，飽和氯化鈉洗，無水Na2SO4干燥，蒸干，過柱，得產(chǎn) 物4-乙?；?10-羰基-6 β -羥基青藤堿(44mg，44%), 4-乙?；?10-羰基_6 α -羥基青 藤堿(23mg,23% )。4-乙?；?10-羰基-6β-羥基青藤堿1H NMR(CDC13，400MHz) δ 7. 65 (1Η，d， J = 8. 4)，6. 86 (1H, d，J = 8. 8)，5. 96 (1H, s)，5. 25 (1H, d，J = 4. 8)，. 4. 55 (1H, d, J = 1. 6)，3. 95 (3H, s)，3. 73 (1H, d, J = 15. 2)，3. 39 (3H, s)，3. 25 (1H, d, 3. 2)，2. 74-2. 77 (1H, m)，2. 63-2. 71 (1H, m)，2. 33 (3H, s)，1. 94-2. 08 (2H, m)，1. 80 (3H, s)，1. 63-1. 79 (2H, m)； 13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 194. 4，170. 5，153. 5，150. 7，144. 4，129. 9，129. 2，119. 1，108. 5，97. 8,68. 2,68. 0,56. 1,54. 6,48. 0,45. 6,42. 9,37. 2,35. 4,35. 1,20. 9 ；IR(KBr) :3246· 0， 2936. 8，2906. 0，2798. 8，1722. 4，1663. 7，1587. 5，1482. 4，1370.2，1309.9，1275.6，1238.9， 1203. 3，1171. 0，1085. 0，1060. 7，1020. 6,863. 4cm_1 ；MS 388. 0(M+1)+.4-乙?；?10-羰基 _6 α -羥基青藤堿[α ]D25 = -158. 4 (c 1. 5，CHCl3)； 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7. 96 (1Η, d, J = 8. 8)，6. 93 (1Η, d, J = 8. 4)，4. 32 (1Η, s)， 7. 06-7. 16 (1Η, m)，3. 87 (3Η, s)，3. 39 (3H, s)，3. 19 (1H, d, J = 3. 2)，2. 99-3. 18 (1H, m)，
2.91 (1H, brs)，2. 60-2. 70 (1H, m)，2. 49 (1H, brs)，2. 37 (3H, s)，2. 33 (3H, s)，2. 04 (1H, brs)， 1. 89 (1H, td, J = 4. 8，12. 8)，1. 59-1. 79 (2H, m) ； 13C WR(CDC13，75MHz) δ 193. 6，168. 5， 156. 5，156. 1，138. 4，136. 2，129. 5，125. 8,110. 2,94. 3,67. 4,66. 1,56. 1,54. 6,47. 4,46. 2， 43. 0,41. 7,38. 5,36. 2,20. 9 ；MS 388. 0(Μ+1)+.實施例23
<formula>formula see original document page 24</formula>反應瓶中加入4-乙?；?10-羰基-6 β -羥基青藤堿(0. 2g，0. 52mmol)，四氫呋喃 (IOmL)溶解。冰水浴冷卻下，慢慢滴加IM LiOH水溶液(IOmL)。加畢，繼續(xù)反應，自然升溫 至室溫。反應至TLC顯示原料消失。處理，反應液中加入稀鹽酸調(diào)成酸性，再加入飽和碳酸 氫鈉調(diào)成堿性，用旋蒸蒸去四氫呋喃，加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用水洗，飽和氯化鈉 洗，無水Na2SO4干燥，過濾，蒸干，得產(chǎn)物10-羰基青藤堿(0. 18g，100% )01H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7. 64 (1Η, d，J = 8· 7)，6. 83 (1Η, d，J = 8· 4)，6. 26 (1Η, brs)，4. 40 (1H, s)，. 4. 21 (1H, d，J = 5. 1)，3. 92 (3H, s)，3. 69 (1H, d, J = 15. 0)，3. 41 (3H, s)，
3.24 (1H, d, J = 3. 3)，2. 70-2. 75 (1H, m)，2. 62-2. 71 (1H，m)，2. 34 (3H, s)，2. 04-2. 11 (1H, m)，1. 94-2. 02 (1H，m)，1. 89 (1H, brs)，1. 66-1. 82 (2H, m) ； 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 194. 5，156. 76，151. 4，144. 1,129. 7，129. 5，119. 5，108. 6,95. 1,68. 3,66. 2,56. 1,54. 51， 47. 9,45. 8,42. 9,40. 0,35. 7,35. 2 ；IR(KBr) 3432. 3,2910. 0,2844. 7，1668. 4，1592. 3， 1483. 4，1441. 4，1349. 9，1308. 2，1276. 6，1206. 1，1170. 8，1052. 9,791. 6,518. Tcm1 ；MS 346. 0(Μ+1)+.實施例24體外腫瘤壞死因子α (TNF- α )抑制實驗接種小鼠巨噬細胞系J774于48孔板， 培養(yǎng)密度IX IO5/孔，用含有10% FBS的DMEM 37°C,6% CO2培養(yǎng)12小時。再用含有Iug/ ml LPS的DMEM培養(yǎng)液稀釋小分子至終濃度為10_5mOl/l，置換原來的培養(yǎng)基。繼續(xù)培養(yǎng) 5小時。收集細胞上清，進行ELISA測定TNF-α。實驗結(jié)果見附圖1。實驗中使用化合物 SB202190[4- (4-氟苯基)~2~ (4~ 羥基苯基)~5~ (4~ 吡啶基)-IH-咪唑，CAS 152121-30-7， 購于sigma，p38 MAPK特異性抑制劑，通過抑制p38磷酸化從而抑制TNF- α產(chǎn)生。作為陽
性對照。<formula>formula see original document page 25</formula> 從結(jié)果上看，大多數(shù)化合物都表現(xiàn)出了一定的抗炎活性，特別是化合物9，8，16， 24，10，表現(xiàn)出了明顯的活性；而另外一些化合物18，19，20表現(xiàn)出了 TNF_a的促進作用。
權(quán)利要求
一種青藤堿衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)其中R1＝H或R10CO；R2＝H或R10CO；R3＝R11O、R12S、R13R14N、OH、R10COO或R4＝H或R16R17R18Si；R5＝R11O、OH或CH3COO；R6＝H或R11O；R5，R6＝羰基；R7＝H、鹵素或羥甲基；R8＝羥基或H；R9＝羥基或H；R8，R9＝羰基；R10＝C1～4的烴基；R11＝C1～10烴基；R12＝C1～10烴基、帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的芳環(huán)、帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含氮雜環(huán)、帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含氧雜環(huán)、或者帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含硫雜環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、C1～4的烷基、或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羥基；R13＝C1～10烴基、帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的芳環(huán)、帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含氮雜環(huán)、帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含氧雜環(huán)、或者帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或者六元的含硫雜環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、氰基、甲氧基或羥基；R14＝H或C1～10的烴基；R15＝C1～10的烷基；R16＝C1～10的烴基或苯基；R17＝C1～10的烴基或苯基；R18＝C1～10的烴基或苯基。FSA00000031117300011.tif,FSA00000031117300012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)式 <formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>
3. —種如權(quán)利要求2所述的青藤堿衍生物的合成方法，其特征是采用如下1)、1) 2)、3)、3) 4)、3)和5)、6)或者6) 7)共七種步驟獲得1)，在室溫下水中，青藤堿或其鹽酸鹽與二醋酸碘苯反應0.5 4小時，獲得化合物Cl， 所述的青藤堿或其鹽酸鹽與二醋酸碘苯的摩爾比為1 1 2 ；2)化合物Cl與Rn0H、Rl2SH、Rl3Rl4NH、H20、R15^^或(RltlCO)20在有機溶劑中反應獲得 化合物C2，或者Cl在有機溶劑中與R16R17R18SiX反應獲得化合物C3，反應時間為0. 5 48小時，所述的化合物 Cl 與 Rn0H、Rl2SH、Rl3Rl4NH、H20、R15^^ (R10CO)2O 或 R16R17R18SiX 的摩 爾比為1 1 10 ；3)青藤堿或者其衍生物在常溫下和甲醇中，與二醋酸碘苯反應0.5 48小時，獲得化 合物C4或化合物C5，所述的青藤堿或其衍生物與二醋酸碘苯的摩爾比為1 1 2 ；4)化合物C4在有機溶劑中，冰水浴 常溫下，通過硼氫化鈉還原1 24小時獲得C7， 所述的化合物C4與硼氫化鈉摩爾比為1 1 4;或者在有機溶劑中通過與三氯化鋁回流 反應1 24小時獲得C6，所述的化合物C4與三氯化鋁摩爾比為1 1 5 ；5)化合物C5在有機溶劑中，冰水浴 常溫下，通過硼氫化鈉還原1 24小時獲得化合 物C8，所述的化合物C5與硼氫化鈉摩爾比為1 1 4;或者在冰水浴或常溫下，通過氫氧 化鋰水溶液反應0. 5 24小時水解獲得化合物C6，所述的化合物C5與氫氧化鋰摩爾比為 1 1 10 ；6)青藤堿或者其衍生物在有機溶劑中，冰水浴 常溫下，在酰氯或者酸酐作用0.5 24小時獲得化合物C9，所述的青藤堿或者其衍生物與酰氯或者酸酐的摩爾比為1 1 5; 或者化合物C9在常溫下，與三氧化鉻在硫酸水溶液中反應1 24小時獲得化合物C10，所 述的C9與三氧化鉻的摩爾比為1 1 4;7)化合物ClO在有機溶劑中，冰水浴或常溫下，通過硼氫化鈉還原1 24小時獲得化 合物C11，所述的化合物ClO與硼氫化鈉摩爾比為1 1 4;或者在冰水浴或常溫下，氫 氧化鋰水溶液水解0. 5 24小時獲得化合物Cl 1，所述的化合物ClO與氫氧化鋰摩爾比為 1 1 10 ；化合物Cl Cll的結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中禮、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10> Rn、R12> R13、R14> R15> R16、R17> R18 如權(quán)利要求 1 所述；R19 = H或RltlCO ；所述X為鹵素。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征是所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、 丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
5.一種如權(quán)利要求1所述的青藤堿衍生物的用途，其特征是用于制備免疫類疾病的治 療的藥物。
6.如權(quán)利要求3所述的青藤堿衍生物的用途，其特征是所述的免疫類疾病是類風濕關(guān) 節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種青藤堿衍生物、合成方法及其用途，所述的青藤堿衍生物包括氧化衍生物、青藤堿C-10取代衍生物。利用青藤堿結(jié)構(gòu)中存在易被氧化的酚羥基，通過氧化，氧化去芳香化、共軛加成芳構(gòu)化引入C-10取代基等方法合成了青藤堿衍生物。本發(fā)明的青藤堿衍生物具有如下結(jié)構(gòu)使用體外腫瘤壞死因子a(TNF-a)抑制實驗對所合成的化合物進行了活性評價，結(jié)果表明大多數(shù)化合物都表現(xiàn)出了一定的抗炎活性，一些化合物表現(xiàn)出了比青藤堿更好的活性，有望應用于類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)等免疫類疾病的治療。
文檔編號C07D221/28GK101798285SQ20101010867
公開日2010年8月11日 申請日期2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者姚祝軍, 孫兵, 樓楊通, 陳愛中, 馬釗 申請人:中國科學院上海有機化學研究所;中國科學院上海生命科學研究院