專利名稱：克拉霉素多晶型物的制備方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2000年1月11日遞交的US臨時(shí)申請(qǐng)No.60/175,477的權(quán)利。
通過(guò)在水中制漿，克拉霉素晶形I可轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II。本發(fā)明還涉及通過(guò)在水中將克拉霉素的晶形I制漿而制備的克拉霉素晶形II，以及含有所述晶形II的藥物組合物。
克拉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)是 克拉霉素的多種晶形和/或克拉霉素的溶劑合物-“晶形0”、“晶形I”和“晶形II”如US專利申請(qǐng)No.5945405中指出的已經(jīng)被識(shí)別。通常通過(guò)粉末X-射線衍射圖形識(shí)別克拉霉素的晶形?？死顾氐牟煌尉哂胁煌臒岱€(wěn)定性、制備成本、溶解特性和生物利用率。
據(jù)專利文獻(xiàn)的報(bào)道，各種制備克拉霉素的方法產(chǎn)生了不同晶形的克拉霉素。已經(jīng)報(bào)道了純化粗克拉霉素，將克拉霉素的一種晶形轉(zhuǎn)化為另一種晶形的方法。例如，已經(jīng)報(bào)道了這樣的方法通過(guò)從乙醇中重結(jié)晶，導(dǎo)致晶形0溶劑合物(參見(jiàn)US專利No.5945405)的初始形成或?qū)е戮蜪的初始形成(參見(jiàn)US專利No.5858986)。晶形0溶劑合物可如US專利No.5945405所述，用作治療試劑。US專利No.5945405公開(kāi)了通過(guò)在約0-50℃的溫度下干燥，除去溶劑，將晶形0溶劑合物轉(zhuǎn)化為非溶劑化的晶形I。據(jù)報(bào)道，另一晶形-晶形II與晶形I相比，是熱力學(xué)上更為穩(wěn)定的化合物。目前在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售的商標(biāo)名Biaxin的克拉霉素是使用晶形II配制的。
已經(jīng)報(bào)道了將克拉霉素晶形0或晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II的幾種方法。US專利No.4945405和US專利No.5858986描述了這樣一種方法在約70-110℃之間的溫度下，于真空下加熱晶形0。根據(jù)該專利，晶形0溶劑合物首先轉(zhuǎn)化為晶形I克拉霉素，隨后轉(zhuǎn)化為晶形II。US專利No.4945405和US專利No.5858986中描述了該方法。但是，所述將晶形0轉(zhuǎn)化為晶形II的真空干燥步驟在能耗和物質(zhì)操作上均較為昂貴。據(jù)報(bào)道(US5844105)，當(dāng)從各種溶劑，包括乙醇和水中結(jié)晶晶形I時(shí)，形成了克拉霉素晶形II。
本發(fā)明涉及一種將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II的方法，所述方法包括在水中將克拉霉素的晶形I制漿。本發(fā)明還涉及一種制備克拉霉素晶形II的方法，通過(guò)將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素，隨后通過(guò)制漿將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II。發(fā)明的詳述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用水將晶形I的克拉霉素簡(jiǎn)單制漿，可以將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II?，F(xiàn)有技術(shù)描述的將晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II的方法需要例如使用諸如乙醇的有機(jī)溶劑，與之相比，本發(fā)明的將晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II的方法更簡(jiǎn)單，同時(shí)更為廉價(jià)。
本方法制備的晶形II可配制成藥物組合物，所述組合物包括藥物有效量的克拉霉素II以及一種或多種藥用可接受載體。那些藥物組合物可作為治療有效的抗生素施用。以下進(jìn)一步描述本發(fā)明上述各方面。
除非另有說(shuō)明或按照上下文的要求，此處的術(shù)語(yǔ)“6-O-甲基紅霉素A”和“克拉霉素”可交換使用，其含義中包括任何晶形的克拉霉素或其混合物，以及以任何純度含有6-O-甲基紅霉素A的非晶形固體、糖漿或半固體。
此處使用的“晶形I”是指克拉霉素的晶形I。晶形I的特征在于其粉末x-射線衍射圖譜中的2-theta角位于5.2±0.2，6.7±0.2，10.2°±0.2，12.3±0.2，14.2°±0.2，15.4°±0.2，15.7°±0.2以及16.4±0.2。晶形I的特征還在用差示掃描量熱法測(cè)量的放熱轉(zhuǎn)變點(diǎn)位于132.2℃，吸熱峰在223.4℃和283.3℃，隨后的放熱峰在306.9℃。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“晶形II”是指克拉霉素的晶形II。晶形II的特征在于其粉末x-射線衍射圖譜中2-theta角位于8.5°±0.2，9.5±0.2，10.8°±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，12.4±0.2，13.7°±0.2，14.1°±0.2，15.2±0.2，16.5±0.2，16.9°±0.2，17.3°±0.2，18.1±0.2，18.4°±0.2，19.0°±0.2，19.9±0.2，以及20.5±0.2。晶形II的特征還在于在223.4℃熔融，以及用差示掃描量熱法測(cè)量的吸熱峰在283.3℃。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“晶形0”是指克拉霉素的晶形0或6-O-甲基紅霉素A的晶形0溶劑合物。晶形0的特征在于其粉末x-射線衍射圖譜中2-theta角位于4.6°±0.2，6.5°±0.2，7.6°±0.2，9.2°±0.2，10.2°±0.2，11.0°±0.2，11.6°±0.2，12.5°±0.2，13.8°±0.2，14.8°±0.2，17.0°±0.2，18.2°±0.2，18.9°±0.2和19.5°±0.2，。該圖譜根據(jù)溶劑而有一些變化。例如晶形0乙醇合物的特征在于其2-theta角位于4.7°±0.2，6.6°±0.2，7.7°±0.2，9.3°±0.2，10.4°±0.2，11.1°±0.2，11.9°±0.2，12.7°±0.2，13.9°±0.2，15.0°±0.2，17.2°±0.2，18.5°±0.2，19.1°±0.2，19.7°±0.2，23.1°±0.2和24.0°±0.2?？死顾鼐蜪I的形成本發(fā)明涉及一種將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II的方法，其中包括用水將克拉霉素的晶形I制漿。本發(fā)明還涉及一種由紅霉素A制備克拉霉素晶形II的方法，其中包括用水將克拉霉素的晶形I制漿。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括首先將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素，并隨后用水將克拉霉素晶形I制漿，形成克拉霉素晶形II。以下描述由紅霉素A形成克拉霉素的幾種方法。在這些方法的某一些中，克拉霉素的初始晶形即晶形I。而在其它方法中，克拉霉素的初始晶形并非晶形I，而是可隨后轉(zhuǎn)化為晶形I的其它晶形。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“制漿”和“漿化的”含義包括在液體，優(yōu)選水中攪拌顆粒。
在本發(fā)明中，通過(guò)例如用乙醇處理克拉霉素、過(guò)濾并用乙醇洗滌沉淀，得到克拉霉素的潮濕固體。優(yōu)選在室溫下，用水將潮濕固體漿化約1小時(shí)。制漿步驟包括攪拌克拉霉素和水。
在通過(guò)制漿將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II之后，將得到的結(jié)晶克拉霉素晶形II優(yōu)選通過(guò)過(guò)濾分離，并在介于約室溫-70℃，優(yōu)選40℃-60℃，更優(yōu)選約50℃的溫度下，在烘箱，優(yōu)選真空烘箱中干燥。該干燥步驟優(yōu)選在真空下進(jìn)行。
在此處描述的任一涉及將晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II的實(shí)施方案的制漿步驟中，相對(duì)于每g克拉霉素晶形I，在約2-25ml水中將克拉霉素晶形I制漿。更優(yōu)選相對(duì)于每g克拉霉素晶形I，在約3-10ml水中將克拉霉素晶形I制漿。最優(yōu)選相對(duì)于每g克拉霉素晶形I，在約5ml水中將克拉霉素晶形I制漿。
在本說(shuō)明書(shū)中，室溫是從約20-25℃。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“處理”是指在上述的任一種溶劑中，懸浮、溶解、洗滌、混合、結(jié)晶或重結(jié)晶克拉霉素。
如上所述，本發(fā)明的制備克拉霉素晶形II的方法包括在用水將克拉霉素晶形I制漿，以形成克拉霉素晶形II之前，首先將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行從紅霉素A到克拉霉素的所述轉(zhuǎn)化。一般，通過(guò)甲基化紅霉素A的6-羥基制備克拉霉素。但在轉(zhuǎn)化步驟中，在烷基化6-羥基之前，需要保護(hù)各種基團(tuán)，特別是紅霉素A上的可與烷基化試劑反應(yīng)的羥基。例如在US專利Nos.4331803、4670549、4672109、4990602、5858986、5844105和5945405中描述了克拉霉素的制備方法的例子，此處將它們各自全文引作參考。例如，US專利Nos.4990602和5858986中描述了通過(guò)用取代的肟基保護(hù)9-氧基、保護(hù)C-2’和-4”羥基，C-6羥基的甲基化以及脫肟(deoximation)和除去保護(hù)基團(tuán)，從紅霉素A制備克拉霉素的方法。隨后，通過(guò)用酸和脫肟劑處理，進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)的除去以及6-O-甲基-2’，4”-雙(三甲代甲硅烷基)-紅霉素A9-O-(2-甲氧基丙-2-基)肟(和其它保護(hù)的肟)脫肟化，得到克拉霉素。適合的脫肟劑的例子包括無(wú)機(jī)氧化硫化合物，例如亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、連二亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、連二硫酸鈉、亞硫酸氫鉀、硫代硫酸鉀、偏壓硫酸氫鉀等。特別優(yōu)選的脫肟劑是偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸氫鈉等。在脫肟化之前進(jìn)行去保護(hù)，或通過(guò)用酸如甲酸和脫肟劑進(jìn)行處理，在一個(gè)步驟中進(jìn)行去保護(hù)和脫肟化(“單罐合成”)。
還可以使用現(xiàn)存的各種將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素的其它方法，或在未來(lái)中設(shè)想的方法。通過(guò)把晶形I制漿形成的克拉霉素晶形II本發(fā)明還涉及通過(guò)在水中把克拉霉素晶形I制漿而形成的克拉霉素晶形II。含有通過(guò)把晶形I制漿形成的克拉霉素晶形II的藥物組合物本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，其含有治療有效量的通過(guò)在水中把晶形I制漿形成的克拉霉素晶形II或其藥用可接受的鹽，以及一種或多種藥用可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物可在合理的藥物評(píng)價(jià)內(nèi)，通過(guò)任何可接受的途徑向人或其它動(dòng)物給藥，例如口服、直腸給藥、腸胃外給藥、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、局部給藥(以粉末、軟膏或滴劑形式)、頰內(nèi)給藥，或者以口內(nèi)或鼻內(nèi)噴霧的形式。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物配制為固體或液體形式，用于口服、用于腸胃外注射或用于直腸給藥。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”給藥是指包括經(jīng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注的給藥方式。
用于腸胃外注射的本發(fā)明的藥物組合物包括，例如藥用可接受的滅菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳狀液，以及用于在使用前重新構(gòu)成滅菌注射用溶液或分散液的滅菌粉末。適合的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適合的混合物、植物油(例如橄欖油)，以及注射用有機(jī)酯，例如油酸乙酯?？赏ㄟ^(guò)使用例如，諸如卵磷脂的包衣材料、通過(guò)在分散的情況下保持所需的顆粒尺寸，或者通過(guò)使用表面活性劑，保持適合的流動(dòng)性。
本發(fā)明的藥物組合物還可含有一種或多種輔助劑，例如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^(guò)包含各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，保證防止微生物的作用。在藥物組合物中，還需要含有一種或多種等滲劑，例如糖、氯化鈉等?？赏ㄟ^(guò)包含延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，延長(zhǎng)注射用藥物的吸收。
在某些情況下，為了延長(zhǎng)克拉霉素晶形II的作用，需要減慢克拉霉素晶形II從皮下或肌肉注射的吸收?？赏ㄟ^(guò)使用，例如水溶性差的結(jié)晶或非晶態(tài)的液體懸浮液實(shí)現(xiàn)上述目的。那么，克拉霉素晶形II的吸收速率根據(jù)其溶解速率而變化，而溶解速率本身是根據(jù)晶體尺寸和結(jié)晶形式而變化的?；蛘?，通過(guò)將克拉霉素晶形II溶解或懸浮于油賦形劑中，延遲腸胃外給藥的克拉霉素晶形II的吸收。
通過(guò)在可生物降解的聚合物，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成克拉霉素晶形II的微膠囊基質(zhì)，而制備注射用儲(chǔ)存形式。根據(jù)藥物與聚合物的比例以及所用的特定聚合物的特性，可以控制克拉霉素晶形II的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸)和聚(酐)。也可通過(guò)在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中夾裹克拉霉素晶形II，制備儲(chǔ)存的可注射制劑。
可通過(guò)在使用前，通過(guò)細(xì)菌保留過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，或以滅菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，所述組合物可溶于或分散于滅菌水或其它滅菌的注射用介質(zhì)，以將注射用制劑滅菌。
用于口服的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和粒劑。在所述固體劑型中，克拉霉素晶形II與至少一種惰性的，藥用可接受賦形劑或載體混合，所述藥用可接受賦形劑或載體包括檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或補(bǔ)充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠，c)致濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，以及i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑或丸劑的情況下，劑型中還可含有緩沖劑。
相似類型的固體組合物還可以作為填料用于軟或硬填充的明膠膠囊，所述膠囊使用例如乳糖或奶糖，以及大分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可以采用包衣和外殼制備，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域公知的其它包衣。它們?nèi)芜x地含有不透明劑，并且成為組合物，任選地以滯后的方式，僅僅(或優(yōu)選)在腸道的特定部位釋放克拉霉素晶形II?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。
如果需要，活性化合物也可與一種或多種賦形劑，例如上述賦形劑一起配制為微膠囊形式。
用于口服的液體劑型包括藥用可接受的乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了克拉霉素晶形II之外，液體劑型還可含有本領(lǐng)域慣常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，加溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
本發(fā)明的口服組合物還可包括一種或多種輔助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑。
除活性化合物之外，懸浮液還可含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(alumium metahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂和龍須膠，及其混合物。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為通過(guò)將本發(fā)明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓蠟混合而制備的栓劑，所述賦形劑和載體在室溫下為固體，但在體溫下為液體，并因此在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放出克拉霉素晶形II。
本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體的形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常產(chǎn)生自磷脂或其它類脂物質(zhì)。脂質(zhì)體是通過(guò)分散于含水介質(zhì)中的單-或多層水合液晶形成的。能夠形成脂質(zhì)體的任何無(wú)毒、生理可接受的以及可代謝的類脂均可使用。除本發(fā)明的化合物之外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的類脂是磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，天然或合成的均可。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。例如參見(jiàn)Prescott，Ed.，Methods in CellBiology，XIV章，AcademicPress，NewYork，N.Y.(1976)，P33以及下列。
用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括粉末、噴霧、軟膏和吸入劑?？死顾鼐蜪I在滅菌條件下與藥用可接受載體以及任何需要的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用的制劑-眼膏、粉末和溶液也在本發(fā)明考慮的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的藥物組合物中，克拉霉素晶形II的實(shí)際劑量可以變化，以便得到克拉霉素晶形II對(duì)于特定的患者、組合物以及給藥方式達(dá)到所需的治療反應(yīng)的有效量。根據(jù)各種因素選擇劑量，例如特定化合物的活性、給藥的途徑、待處理的病情的嚴(yán)重程度、患者的體型、以及待治療患者的狀況和以前的用藥史。但是，本領(lǐng)域人員知道，克拉霉素晶形II的開(kāi)始劑量應(yīng)低于達(dá)到所需治療效果所需的劑量，并且劑量逐漸增加，直至達(dá)到所需效果。因此，醫(yī)生、獸醫(yī)或其它具有判斷適合的治療劑量的經(jīng)驗(yàn)的保健人員可以判斷適合的治療有效量。
以下實(shí)施例使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵺`本發(fā)明，并僅用于闡述本發(fā)明。該實(shí)施例并不應(yīng)視作對(duì)本發(fā)明要求保護(hù)的范圍的限制。實(shí)施例1在回流下將克拉霉素(5g，純度～95％)溶于60毫升乙醇中。隨后將該溶液冷卻至約10℃，并濾出沉淀，用5毫升冷乙醇洗滌。得到6g潮濕的固體，并隨后在50℃真空干燥，得到干產(chǎn)物，粉末X-射線衍射分析證明是克拉霉素晶形I。在室溫下，在25ml水中攪拌由此得到的混合物約1小時(shí)，并隨后過(guò)濾得到的固體物質(zhì)。對(duì)潮濕的產(chǎn)物進(jìn)行粉末X-射線衍射分析，測(cè)定產(chǎn)物是多晶型物II。在約50℃的溫度下真空干燥產(chǎn)物。終產(chǎn)物是4.5g純克拉霉素(純度大于98％)多晶型物II。
實(shí)施例1展示了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，包括通過(guò)制漿，將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為晶形II。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能夠在本發(fā)明公開(kāi)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用相似的方法，將實(shí)施例中的工藝參數(shù)改變，例如不同的用量、溫度、分離技術(shù)等，只要得到的產(chǎn)物是克拉霉素晶形II。
本發(fā)明提供了通過(guò)在水中制漿，將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II的方法、通過(guò)所述方法制備的克拉霉素晶形II，以及含有通過(guò)漿化晶形I制備的克拉霉素晶形II的藥物組合物。盡管根據(jù)某些示范性實(shí)施例描述了本發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然有許多根據(jù)上述實(shí)施方案的其它變型，甚至其中的要素或步驟并未明顯地示范性指出。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，這些改型均落入本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種將克拉霉素的多晶型物I轉(zhuǎn)化為克拉霉素的多晶型物II的方法，其包括在水中將含有克拉霉素的晶形I的固體制漿。
2.一種將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II的方法，其包括在水中將克拉霉素晶形I制漿。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在約2-25ml水/g克拉霉素晶形I中，將克拉霉素晶形I制漿。
4.權(quán)利要求2的方法，其中在約3-10ml水/g克拉霉素晶形I中，將克拉霉素晶形I制漿。
5.權(quán)利要求2的方法，其中在約室溫下進(jìn)行制漿。
6.權(quán)利要求2的方法，其還包括干燥從克拉霉素晶形I用水制漿得到的克拉霉素晶形II。
7.權(quán)利要求6的方法，其中在真空下進(jìn)行干燥。
8.一種克拉霉素晶形II的制備方法，其包括將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形I；和將克拉霉素晶形I用水制漿，以形成克拉霉素晶形II。
9.權(quán)利要求8的制備方法，其中在約2-25ml水/g克拉霉素晶形I中，將克拉霉素晶形I制漿。
10.權(quán)利要求8的制備方法，其中在約3-10ml水/g克拉霉素晶形I中，將克拉霉素晶形I制漿。
11.權(quán)利要求8的方法，其中在約室溫下進(jìn)行制漿。
12.權(quán)利要求8的方法，還包括干燥從克拉霉素晶形I用水制漿得到的克拉霉素晶形II。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在真空下進(jìn)行干燥。
14.用水將克拉霉素晶形I制漿得到的克拉霉素晶形II。
15.一種藥物組合物，其包含藥物有效量的克拉霉素II，其通過(guò)用水將克拉霉素晶形I制漿得到；和至少一種藥用可接受載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種將克拉霉素晶形I轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II的方法，所述方法包括在水中將克拉霉素的晶形I制漿。本發(fā)明還涉及克拉霉素晶形II的制備方法，通過(guò)將紅霉素A轉(zhuǎn)化為克拉霉素，隨后通過(guò)將克拉霉素晶形I制漿來(lái)轉(zhuǎn)化為克拉霉素晶形II。
文檔編號(hào)C07H17/08GK1450903SQ00819302
公開(kāi)日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2000年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月11日
發(fā)明者I·里夫希茨, I·阿夫魯托維, E·施瓦爾茨, B·馬撒爾瓦 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司