專(zhuān)利名稱:帶氨基酸的18α－甘草酸衍生物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有預(yù)防及治療肝損傷及護(hù)肝作用的帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch)為豆科植物甘草的根和根狀莖，具有和中緩急、潤(rùn)肺、解毒、調(diào)和諸藥的功效。甘草中含有多種三萜皂苷以及黃酮，其根莖中甘草酸的含量很高，它由β甘草酸(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式2)和α甘草酸(見(jiàn)結(jié)構(gòu)式1，也稱異甘草酸)兩種組成，天然中β甘草酸含量高，而18α-甘草酸含量比較低，β甘草酸在強(qiáng)堿性溶液中加熱會(huì)轉(zhuǎn)變成構(gòu)象更穩(wěn)定的α甘草酸。
構(gòu)象分析表明18α-甘草酸中的18α-H與30位的羧基處于反式的位置，因而位阻較小，具有較強(qiáng)的親脂性，在體內(nèi)易于與受體蛋白結(jié)合，其抗炎、抗病毒效果優(yōu)于β甘草酸。有研究比較了2種立體異構(gòu)體對(duì)α-氨基半乳糖致大鼠急性肝損害及暴發(fā)性肝功能衰竭的治療效果，結(jié)果證明18α-甘草酸(異甘草酸)的作用優(yōu)于18β-甘草酸[吳錫銘，呂堅(jiān)，李冰如，等.甘草酸差向異構(gòu)體對(duì)大鼠肝損害的治療作用.中國(guó)藥理學(xué)報(bào)，1992，13(4)370-374.]。
藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)論是18α-甘草酸(異甘草酸)還是18β-甘草酸，由于它們的極性較大，口服吸收不完全，因此目前通常把兩種甘草酸制成相應(yīng)的鹽，如甘草酸二銨鹽、異甘草酸鎂鹽，以增加其溶解度，再制備成各類(lèi)制劑，但水溶性仍然不是很好，甘草酸二銨鹽的水溶性為110mg/ml。在制備注射劑時(shí)操作上仍有一定的難度，質(zhì)量不穩(wěn)定。雖然18α-甘草酸及18α-甘草酸的鹽類(lèi)具有較好藥理活性，但也存在著一定的缺陷，尤其是在毒性發(fā)面，據(jù)研究表明18α-甘草酸的鹽--18α-甘草酸鎂鹽具有一定的毒性(LD50＝580mg/kg)，這給臨床應(yīng)用帶來(lái)一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中18α-甘草酸水溶性差，提供一種水溶性較好，毒性小、藥理作用強(qiáng)的帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥用鹽在制備治療急慢性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還一個(gè)目的是提供帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥用鹽在制備護(hù)肝藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了一種帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽，結(jié)構(gòu)式如下 其中R1為氨基酸或OH；R2為氨基酸或OH；但是R1、R2不能同時(shí)為OH。
具體說(shuō)，本發(fā)明的帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽包括結(jié)構(gòu)式如下的三種類(lèi)型化合物第一種類(lèi)型(化合物I)R1＝氨基酸(AA)R2＝OH；第二種類(lèi)型(化合物II)R1＝OH R2＝氨基酸(AA)。
第三種類(lèi)型(化合物III)R1＝R2＝氨基酸(AA)；這里所述的氨基酸為鳥(niǎo)氨酸、甲硫氨酸、門(mén)冬氨酸、門(mén)冬酰胺、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷酰胺、賴氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、精氨酸、組氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、絲氨酸或纈氨酸等，優(yōu)選甲硫氨酸或門(mén)冬氨酸。
本發(fā)明還提供了一種帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物的藥用鹽，如鈉鹽、鎂鹽、鉀鹽、銨鹽等，其中優(yōu)選鈉或銨鹽。
本發(fā)明提供了一種制備異18α-甘草酸氨基酸衍生物及其藥用鹽的方法
(1)第一種類(lèi)型(只含有一個(gè)氨基酸，化合物I)的制備以市場(chǎng)購(gòu)得的18α-甘草酸為合成原料，以極性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃、二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，加入活化劑，如乙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯等，其中優(yōu)選乙酰氯或草酰氯，后加入羧基被保護(hù)的氨基酸(如把羧基制成甲酯或乙酯)，在室溫下反應(yīng)完后，即可得18α-甘草酸氨基酸縮合的產(chǎn)物；產(chǎn)物在堿溶液中水解即得化合物I18α-甘草酸單氨基酸。(合成路線見(jiàn)圖1)(2)第二種類(lèi)型(含有兩個(gè)氨基酸，化合物II)的制備以市場(chǎng)購(gòu)得的18α-甘草酸為合成原料，在乙醇或甲醇等低級(jí)醇溶液中加入活化劑，如乙酰氯或草酰氯，制成18α-甘草酸甲酯或乙酯，對(duì)30位羧基進(jìn)行保護(hù)。后以極性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃、二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，加入混合活化劑，如乙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯與二氯亞砜混合物(摩爾比＝10∶1)等，其中優(yōu)選乙酰氯或草酰氯與二氯亞砜的混合物，后加入羧基被保護(hù)的氨基酸(如把羧基制成甲酯或乙酯)，在室溫下反應(yīng)完后，即可得18α-甘草酸氨基酸縮合的產(chǎn)物；產(chǎn)物在堿溶液中水解即得化合物II18α-甘草酸二氨基酸。(合成路線見(jiàn)圖2)(3)第三種類(lèi)型(含有三個(gè)氨基酸，化合物III)的制備以市場(chǎng)購(gòu)得的18α-甘草酸為合成原料，以有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃、二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，加入混合活化劑，如乙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯與二氯亞砜混合物(摩爾比＝10∶1)等，其中優(yōu)選乙酰氯或草酰氯與二氯亞砜的混合物，將上述溶液緩慢滴加到氨基酸堿性水溶液中，在室溫下反應(yīng)完后，即可得18α-甘草酸三氨基酸縮合的產(chǎn)物。(合成路線見(jiàn)圖3)在圖1，2，3中的GAA表示羧基被保護(hù)的氨基酸，AA代表氨基酸。
將以上所制得的18α-甘草酸氨基酸縮合產(chǎn)物溶于適量的水中，與堿或堿性金屬鹽如NaOH、KaOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Zn(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、MgCO3、K2CO3、(NH4)2CO3等，使溶液PH在8.0-8.2之間，制成該金屬的鹽，其鈉、鉀、鎂、銨鹽均易溶于水，其中18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸鈉鹽的水溶性參數(shù)為258mg/ml與甘草酸二銨鹽或異甘草酸鎂鹽相比，水溶性能有了很大的提高，更方便于制劑。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中含帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥用鹽作為有效成分，并含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。其中，帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥用鹽在藥物組合物中的含量，按重量百分比計(jì)為0.25-100％，藥學(xué)上可接受的賦形劑的含量為0-99.75％。具體的含量可以視劑型及制劑規(guī)格的不同而不同。
其中所說(shuō)的藥學(xué)上可接受的賦形劑是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物賦形劑，例如填充劑如蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、硫酸鈣、糊精或磷酸鈣等；粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素或糊精等；崩解劑如低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等；潤(rùn)滑劑、防粘劑如硬脂酸鎂或滑石粉等；稀釋劑；注射用水；注射用溶劑如乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇等；增溶劑、濕潤(rùn)劑或乳化劑如聚山梨酯80或卵磷脂；穩(wěn)定劑如肌酐或煙酰胺等；緩沖劑如乳酸或酒石酸等；針用填充劑、金屬絡(luò)合劑等。必要時(shí)，還可以在組合物中加入其它附加劑，如矯味劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明公開(kāi)的組合物的給藥形式可以通過(guò)口服給藥，可將其制成常規(guī)的固體制劑或液體制劑，如片劑、膠囊劑、軟膠囊、滴丸、散劑、口服液、沖劑、懸浮劑、顆粒劑或糖漿等。
本發(fā)明公開(kāi)的帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥用鹽易溶水，所以更適合于制備成注射劑，如水針、凍干粉針劑、分裝粉針劑。在臨床可以靜脈注射劑、肌內(nèi)注射、皮下注射等方式給藥，其中優(yōu)選水針、凍干粉針劑和輸液。
例如，本發(fā)明化合物18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸的凍干粉針可由18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸5-95重量％，輔料5-95重量％組成，所述的輔料選自甘露醇、乳糖、氯化鈉、低分子右旋糖苷等。
本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。
本發(fā)明還提供了帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥用鹽在制備治療急慢性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。同時(shí)還提供了帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥物在制備護(hù)肝藥物中的應(yīng)用。通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物或其藥用鹽在相等的劑量比甘草酸、異甘草酸簡(jiǎn)單鹽類(lèi)具有更好的藥效。
本發(fā)明的帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物和異甘草酸同類(lèi)藥物相比較，增加了水溶性(以利于制成注射劑，提高生物利用度)，也增加活性，同時(shí)本發(fā)明的帶氨基酸的18α-甘草酸衍生物具有良好的安全性，具有比較小的毒性，由于護(hù)肝類(lèi)藥物一般治療周期比較長(zhǎng)，因而本發(fā)明對(duì)于肝病病人的治療具有很大意義。因此本發(fā)明公開(kāi)的帶氨基酸的異甘草酸衍生物及藥用鹽是一類(lèi)具有良好開(kāi)發(fā)前景的安全有效的護(hù)肝藥物。
圖1化合物I的合成路線圖2化合物II的合成路線圖3化合物III的合成路線具體實(shí)施方式
下面將描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例，但這些實(shí)施例絕不是對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1化合物1(18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸)及其鈉鹽的制備
18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸氨基酸的縮合將18α-甘草酸0.02mol(16.4g)溶解在150ml的無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)，加入縮合劑乙酰氯0.04mol，在室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)后，加入0.04mol的門(mén)冬氨酸二甲酯(6.5g)，點(diǎn)板跟蹤，約1小時(shí)反應(yīng)完畢，加入0.3L水，用NaHCO3調(diào)節(jié)PH值至中性，冷卻放置析出白色固體，過(guò)濾得到粗品17.4g(得率93％)，粗品無(wú)需進(jìn)一步分離，可用于下一步反應(yīng)。
18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸的制備將上述粗品加到500ml NaOH的水溶液(0.1mol/L)中，在室溫下水解1小時(shí)，加酸調(diào)PH至6，產(chǎn)品上大孔樹(shù)脂柱，用乙醇水溶液(50％)洗脫，產(chǎn)品用95％的乙醇重結(jié)晶得到白色粉末1，得率87％。
將18α甘草酸單門(mén)冬氨酸溶于適量的水中，緩慢加入4倍摩爾量的NaHCO3或2倍摩爾量的Na2CO3，使溶液PH在8.0-8.2之間，蒸去水即得18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸鈉鹽?；衔?C46H67NO19，白色粉末；m.p.269-271℃；ESI-MS m/z938[M+H]+；1H NMR(D2O)δppm0.81，0.84，1.05，1.17，1.41，1.13，1.14(3H，each，s)，4.51(1H，d，J＝7.6Hz，H-1′)，4.64(1H，d，J＝7.6Hz，H-1″)，4.33(1H，m)，5.71(1H，s，H-12).
經(jīng)測(cè)定，化合物18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸鈉鹽的水溶性為258mg/ml。
實(shí)施例2化合物2(18α-甘草酸單甲硫氨酸)及其鈉鹽的制備
18α-甘草酸單甲硫氨酸按實(shí)施例1的合成方法，將門(mén)冬氨酸二甲酯用甲硫氨酸單甲酯替換，可以得到化合物2及其鈉鹽。
化合物2C47H71NO17S，白色針狀結(jié)晶；m.p.198-200℃；ESI-MS m/z954[M+H]+；1H NMR(D2O)δppm0.82，0.84，1.04，1.18，1.40，1.13，1.14(3H，each，s)，2.27(3H，s，SMe)，4.53(1H，d，J＝7.6 Hz，H-1′)，4.67(1H，d，J＝7.6Hz，H-1″)，4.40(1H，m)，5.74(1H，s，H-12).
經(jīng)測(cè)定，化合物18α-甘草酸單甲硫氨酸鈉鹽的水溶性為200mg/ml。
實(shí)施例3化合物3(18α-甘草酸三門(mén)冬氨酸)及其鈉鹽的制備氨基酸的縮合將18α-甘草酸0.02mol(16.4g)溶解在150ml的無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)，加入縮合劑乙酰氯和二氯亞砜的混合物(0.2mol+0.02mol)，在室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)后，將上述溶液加入到0.3mol的門(mén)冬氨酸堿性水溶液中，點(diǎn)板跟蹤，約1小時(shí)反應(yīng)完畢，產(chǎn)品上大孔樹(shù)脂柱，用乙醇水溶液(60％)洗脫，產(chǎn)品用85％的乙醇重結(jié)晶得到白色粉末3，得率72％。
將18α-甘草酸三門(mén)冬氨酸溶于適量的水中，緩慢加入6倍摩爾量的NaHCO3或3倍摩爾量的Na2CO3，使溶液PH在8.0-8.2之間，蒸去水即得18α-甘草酸三門(mén)冬氨酸鈉鹽。
化合物3C54H77N3O25，白色粉末；m.p.299-301℃；ESI-MS m/z1168[M+H]+；1H NMR(D2O)δppm0.82，0.84，1.04，1.18，1.41，1.13，1.16(3H，each，s)，4.52(1H，d，J＝7.6Hz，H-1′)，4.67(1H，d，J＝7.6Hz，H-1″)，4.27-4.33(3H，m)，5.75(1H，s，H-12).
經(jīng)測(cè)定，化合物18α-甘草酸三門(mén)冬氨酸鈉鹽的水溶性為330mg/ml。
實(shí)施例4化合物4(18α-甘草酸三甲硫氨酸)及其鈉鹽的制備 按實(shí)施例3的合成方法，將門(mén)冬氨酸用甲硫氨酸替換，可以得到化合物4及其鈉鹽。
化合物4C57H89N3O19S3，白色針狀結(jié)晶；m.p.332-334℃；ESI-MS m/z1216[M+H]+；1HNMR(D2O)δppm0.81，0.84，1.04，1.20，1.41，1.13，1.15(3H，each，s)，2.27-2.31(9H，3×SMe)，4.53(1H，d，J＝7.6Hz，H-1′)，4.66(1H，d，J＝7.6Hz，H-1″)，4.40-4.45(3H，m)，5.72(1H，s，H-12).
經(jīng)測(cè)定，化合物18α-甘草酸三甲硫氨酸鈉鹽的水溶性為270mg/ml。
實(shí)施例5化合物5(18α-甘草酸二門(mén)冬氨酸)及其鈉鹽的制備 30位羧基的保護(hù)將18α-甘草酸溶于500ml的無(wú)水的甲醇中，加入0.03mol縮合劑乙酰氯，減壓濃縮至100ml，冷卻放置析出白色針晶，重復(fù)上述操作，得到18α-甘草酸單甲酯，得率80％。
氨基酸的縮合將18α-甘草酸單甲酯0.02mol(16.7g)溶解在150ml的無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)，加入縮合劑乙酰氯和二氯亞砜的混合物(0.2mol+0.02mol)，在室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)后，加入0.3mol的門(mén)冬氨酸二甲酯(48.3g)，點(diǎn)板跟蹤，約1小時(shí)反應(yīng)完畢，加入0.3L水，用NaHCO3調(diào)節(jié)PH值至中性，冷卻放置析出白色固體，過(guò)濾得到粗品19.5g(得率87％)，粗品無(wú)需進(jìn)一步分離，可用于下一步反應(yīng)。
18α-甘草酸二門(mén)冬氨酸的制備將上述粗品加到1500ml NaOH的水溶液(0.1mol/L)中，在室溫下水解1小時(shí)，加酸調(diào)PH至6，產(chǎn)品上大孔樹(shù)脂柱，用乙醇水溶液(60％)洗脫，產(chǎn)品用95％的乙醇重結(jié)晶得到白色粉末5，得率90％。
將18α-甘草酸二門(mén)冬氨酸溶于適量的水中，緩慢加入5倍摩爾量的NaHCO3或2.5倍摩爾量的Na2CO3，使溶液PH在8.0-8.2之間，蒸去水即得18α-甘草酸二門(mén)冬氨酸鈉鹽。
化合物5C50H72N2O22。白色粉末；m.p.259-261℃；ESI-MS m/z1053[M+H]+；1H NMR(D2O)δppm0.80，0.83，1.04，1.18，1.41，1.12，1.14(3H，each，s)，4.53(1H，d，J＝7.6Hz，H-1′)，4.60(1H，d，J＝7.6Hz，H-1″)，4.30-4.33(2H，m)，5.73(1H，s，H-12).
經(jīng)測(cè)定，化合物18α-甘草酸二門(mén)冬氨酸鈉鹽的水溶性為280mg/ml。
實(shí)施例6化合物6(18α-甘草酸二甲硫氨酸)及其鈉鹽的制備
按實(shí)施例5的合成方法，將門(mén)冬氨酸二甲酯用甲硫氨酸單甲酯替換，可以得到化合物6及其鈉鹽。
化合物6C52H80N2O18S2，白色粉末；m.p.276-278℃；ESI-MS m/z1085[M+H]+；1H NMR(D2O)δppm0.82，0.84，1.04，1.18，1.41，1.13，1.14(3H，each，s)，2.27(3H，s，SMe)，2.31(3H，s，SMe)，4.54(1H，d，J＝7.6Hz，H-1′)，4.64(1H，d，J＝7.5Hz，H-1″)，4.37-4.43(2H，m)，5.71(1H，s，H-12).
經(jīng)測(cè)定，化合物18α-甘草酸二甲硫氨酸鈉鹽的水溶性為230mg/ml。
實(shí)施例718α-甘草酸單門(mén)冬氨酸鈉鹽(以下簡(jiǎn)稱化合物GlyNa)的藥效學(xué)和毒性實(shí)驗(yàn)以常規(guī)方法進(jìn)行藥效學(xué)與毒性試驗(yàn)，其中化合物GlyNa對(duì)D-氨基半乳糖引起的大鼠急性肝損傷的治療作用見(jiàn)表1，實(shí)驗(yàn)表明化合物GlyNa能明顯抑制血清轉(zhuǎn)氨酶增高和肝細(xì)胞壞死，且呈劑量依賴性關(guān)系，并且在同等劑量下優(yōu)于天然甘草酸單氨鹽。
表1化合物GlyNa對(duì)D-氨基半乳糖引起的大鼠急性肝損傷的治療作用
AlaAT谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AspAT谷酰轉(zhuǎn)氨酶；A∶P＜0.01；B∶P＞0.05與中毒組對(duì)照組比較C∶P＜0.05與甘草酸單氨鹽對(duì)照組比較表2為化合物GlyNa對(duì)CCl4引起大鼠慢性肝損傷的治療作用，實(shí)驗(yàn)表明，化合物GlyNa能明顯抑制慢性肝損傷的進(jìn)展，使模型組大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶降低、白蛋白增高。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明化合物GlyNa對(duì)慢性肝損傷具有保護(hù)作用，且作用強(qiáng)度優(yōu)于等劑量甘草酸單銨鹽。
表2為化合物GlyNa對(duì)CCl4引起的大鼠慢性肝損傷的治療作用
AlaAT谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AspAT谷酰轉(zhuǎn)氨酶；A∶P＜0.01；B∶P＜0.05與中毒對(duì)照組比較C∶P＜0.05與甘草酸單氨鹽對(duì)照組比較表3的急性毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，化合物GlyNa具有良好的安全性，其毒性小于甘草酸單銨鹽，其毒性也明顯低于異甘草酸鎂。
表4化合物GlyNa的急性毒性
實(shí)施例8化合物18α-甘草酸單門(mén)冬氨酸的凍干粉針10.0g化合物異甘草酸單門(mén)冬氨酸，1.0g甘露醇，用注射用水溶解，用適量酸或堿調(diào)pH至6.0-8.0，加1‰活性炭(煮沸1h)除熱原，過(guò)濾，繼續(xù)加注射用水至規(guī)定體積，粗過(guò)濾后用0.22μ微孔無(wú)菌膜過(guò)濾，至溶液澄清度合格后，測(cè)定含量，計(jì)算每瓶裝量約2ml，分裝成200瓶，灌裝后按凍干工藝?yán)鋬龈稍铮瑝荷w、密封后包裝。每瓶以異甘草酸單門(mén)冬氨酸計(jì)50mg。經(jīng)檢驗(yàn)，標(biāo)示含量為99.8％，水份小于3.0％，澄清度與澄明度均符合規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式如下的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽 其中R1為氨基酸或OH；R2為氨基酸或OH；但R1、R2不能同時(shí)為OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽，其中所述的氨基酸為鳥(niǎo)氨酸、甲硫氨酸、門(mén)冬氨酸、門(mén)冬酰胺、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷酰胺、賴氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、精氨酸、組氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、絲氨酸或纈氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽，其中所述的藥用鹽為鈉鹽、鎂鹽、鉀鹽、鋅鹽或銨鹽。
4.一種制備如權(quán)利要求
1或2或3所述的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽方法，其特征是當(dāng)所述的18α-甘草酸及其藥用鹽只含有一個(gè)氨基酸，包括以下步驟1)將18α-甘草酸溶于溶于極性有機(jī)溶劑中，加入活化劑，再加入羧基被保護(hù)的氨基酸，得18α-甘草酸氨基酸縮合物；2)將18α-甘草酸氨基酸縮合物在堿溶液中水解即得18α-甘草酸單氨基酸；3)將18α-甘草酸單氨基酸溶于水中，加入堿或堿性金屬鹽，調(diào)節(jié)PH至8.0-8.2，蒸干；當(dāng)所述的18α-甘草酸及其藥用鹽含有二個(gè)氨基酸，包括以下步驟1)將18α-甘草酸溶于低級(jí)醇溶液中，加入活化劑，使18α-甘草酸的30位羧基酯化，然后將反應(yīng)產(chǎn)物溶于溶于極性有機(jī)溶劑中，加入混合活化劑，再加入羧基被保護(hù)的氨基酸，即可得18α-甘草酸二氨基酸縮合物；2)將18α-甘草酸氨基酸縮合物在堿溶液中水解即得18α-甘草二單氨基酸；3)將18α-甘草酸單氨基酸溶于水中，加入堿或堿性金屬鹽，調(diào)節(jié)PH至8.0-8.2，蒸干；當(dāng)所述的18α-甘草酸及其藥用鹽含有三個(gè)氨基酸，包括以下步驟1)將18α-甘草酸溶于溶于極性有機(jī)溶劑中，加入混合活化劑，將上述溶液滴加到氨基酸的堿性水溶液水溶液中，即可得18α-甘草酸三氨基酸縮合物；2)將18α-甘草酸三氨基酸溶于水中，加入堿或堿性金屬鹽，調(diào)節(jié)PH在8.0-8.2之間，蒸干。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的制備18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽方法，其特征是所述的活化劑為乙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯；混合活化劑為乙酰氯、草酰氯或苯甲酰氯與二氯亞砜以摩爾比為10∶1的混合物；所述的堿為NaOH、KaOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Zn(OH)2；堿性金屬鹽為Na2CO3、NaHCO3、MgCO3、K2CO3、NaHCO3或(NH4)2CO3。
6.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求
1所述的的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽，并含有藥學(xué)上可接受的賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的藥物組合物，其特征是劑型為片劑、膠囊劑、軟膠囊、滴丸、散劑、口服液、沖劑、懸浮劑、顆粒劑、糖漿劑或注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽在制備治療急慢性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的18α-甘草酸衍生物及其藥用鹽在制備護(hù)肝藥物中的應(yīng)用。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種帶氨基酸的18α－甘草酸衍生物及其藥用鹽及其制備方法，本發(fā)明還公開(kāi)了其具有預(yù)防及治療肝損傷及護(hù)肝作用。本發(fā)明公開(kāi)的帶氨基酸的異甘草酸衍生物或其藥用鹽易溶水，更適合于制備成注射劑，其藥理作用強(qiáng)、毒性小，療效顯著。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1995059SQ200610154709
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年11月21日
發(fā)明者金耀, 譚梓駿, 章小勇 申請(qǐng)人:金耀導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan