專利名稱:(2－烷氧基－4－氧代)－戊－2－烯酸酯類化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬有機化學技術領域：
，具體涉及一種(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯類化合物(I)的制備方法。
式中R1＝R2＝C1-C4烷基。
背景技術：
(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯類化合物(I)是合成20(S)-喜樹堿類[20(S)-Camptothecins]抗腫瘤藥物如喜樹堿類化合物(Camptothecin)、羥基喜樹堿(20(S)-10-Hydroxycamptothecin)、拓撲替康(Topotecan)伊立替康(Irinotecan)等以及具有生物活性天然藥物的重要中間體。
Claiser等曾報道(Chem Ber，1907，40，3903)在氯化銨的存在下將乙酰丙酮酸酯乙酯與原甲酸三乙酯在無水乙醇中縮合制備(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯(I)的方法，但此法反應時間長達7天方可完成且后處理繁瑣。中國專利公告號為1216992的中國專利描述了以甲磺酸或濃硫酸等為催化劑使乙酰丙酮酸酯與原甲酸酯縮合反應制備I類化合物的方法，雖然此法反應時間大幅度縮短，但有大量廢酸水產(chǎn)生，環(huán)境污染嚴重或設備腐蝕強。

發(fā)明內容本發(fā)明目的在于提供一種反應時間短、且無環(huán)境污染的(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯類化合物(I)的制備方法。
本發(fā)明提出的所述化合物(I)的制備方法，是在酸催化劑的存在下，將乙酰丙酮酸酯與原甲酸酯在烷基醇中進行縮合反應制得相應的(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯類化合物(I)，收率為85-95％，含量≥98.5％。此方法具有操作簡便，反應條件溫和，產(chǎn)品純度高，酸催化劑可反復回收套用等特點。
本發(fā)明的合成路線如下
在本發(fā)明中，所用的酸催化劑為聚苯乙烯負載路易斯酸(如聚苯乙烯負載三氯化鋁、聚苯乙烯負載三氟化硼、聚苯乙烯負載三氯化鐵、聚苯乙烯負載無水氯化鋅和聚苯乙烯負載四氯化鈦等任一種)以及全氟取代樹脂磺酸(如Nafion-H樹脂)等均有很高的催化效果，反應條件溫和，操作簡便且這些催化劑均可回收套用。乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯與酸催化劑的摩爾比為1∶1.1-10∶0.05-0.1，反應即可順利完成?？s合反應所用的脂肪醇如無水甲醇、無水乙醇、無水正丙醇、無水正丁醇、無水異丙醇等C1-C4脂肪醇均可作為反應溶劑。這些溶劑來源廣泛，價廉易得，回收方便。乙酰丙酮酸酯與脂肪醇的重量體積比為1∶1.3-40(g/ml)，可使反應順利完成。反應溫度控制在25-80℃，反應時間控制在為2-50h，反應即可完成。
本發(fā)明的較佳的反應條件為乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯與酸催化劑的摩爾比為1∶1.2-2∶0.05-0.1。
乙酰丙酮酸酯與C1-C4脂肪醇的重量體積比為1∶1.3-5.5(g/ml)。
酸催化劑為聚苯乙烯負載三氯化鐵或聚苯乙烯負載三氯化鋁或Nafion-H樹脂，這三種催化劑催化效果最好且制備方便，價廉易得，可回收套用。
脂肪醇為無水甲醇或無水乙醇，價廉易得，來源廣泛，回收方便。
反應溫度為45-50℃。
反應時間為5-10h。
本發(fā)明反應條件溫和，操作簡便，催化劑可回收套用，環(huán)境污染小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)具體實施方式
下面通過實施例進一步具體描述本發(fā)明，但不限于這些實施例。
實施例1(2-甲氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸甲酯(I)的制備將乙酰丙酮酸甲酯(14.4g，0.1mol)，原甲酸三甲酯(11.7g，0.11mol)，聚苯乙烯負載三氯化鐵(6.8g，0.01mol)和無水甲醇(25mL)置干燥反應瓶中，于45℃充分攪拌5h。反應畢，冷卻至室溫，過濾，回收催化劑，濾液減壓回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，繼續(xù)攪拌5min，靜置，分出有機層，依次用10％碳酸鈉溶液(20mL×5)，水(20mL×3)，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鎂干燥?；厥杖軇┖螅瑴p壓蒸餾，收集107-109℃/13mmHg餾分，得淡黃色油狀物I(R1＝R2＝CH3，13.4g，85％)。純度為98.2％(GC-MS)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.36(s，1H，CH)，3.58(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，CO2CH3)，2.25(s，3H，CH3)ppm.
EI-MS(m/z)＝158(M+)，143(M+-CH3).
實施例2(2-甲氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸甲酯(I)的制備將乙酰丙酮酸甲酯(14.4g，0.1mol)，原甲酸三甲酯(31.9g，0.3mol)，聚苯乙烯負載四氯化鈦(139.8g，0.2mol)和無水甲醇(50mL)置干燥反應瓶中，于60℃充分攪拌2h。反應畢，冷卻至室溫，過濾，回收催化劑，濾液減壓回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(200mL)，繼續(xù)攪拌5min，靜置，分出有機層，依次用10％碳酸鈉溶液(30mL×5)，水(30mL×3)，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鎂干燥?；厥杖軇┖螅瑴p壓蒸餾，收集107-109℃/13mmHg餾分，得淡黃色油狀產(chǎn)物I(R1＝R2＝CH3，14.2g，90％)。純度為98％(GC-MS)。1HNMR和MS均與實施例1一致。
實施例3(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯(I)的制備將乙酰丙酮酸乙酯(15.8g，0.1mol)，原甲酸三乙酯(16.3g，0.11mol)，聚苯乙烯負載三氯化鐵(6.8g，0.01mol)和無水乙醇(25mL)置干燥反應瓶中，于45℃充分攪拌5h。反應畢，冷卻至室溫，過濾，回收催化劑，濾液減壓回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(150mL)，繼續(xù)攪拌5min，靜置，分出有機層，依次用10％碳酸鈉溶液(20mL×5)，水(20mL×3)，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鎂干燥。回收溶劑后，減壓蒸餾，收集127-129℃/11mmHg餾分，得淡黃色油狀物I(R1＝R2＝C2H5，16.7g，90％)。純度為98.2％。(GC-MS)。
1H NMR(CDCl3)δ＝6.36(s，1H，CH)，4.15(q，2H，OCH2)，4.29(q，2H，CO2CH2)，2.25(t，3H，CH3)，1.31(q，3H，CH3)，1.26(q，3H，CH3)ppm.
EI-MS(m/z)＝187(M+1)，186(M+)，157(M+-C2H5).
實施例4(2-乙氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸乙酯(I)的制備將乙酰丙酮酸乙酯(15.8g，0.1mol)，原甲酸三乙酯(16.3g，0.11mol)，聚苯乙烯負載四氯化鈦(139.8g，0.2mol)和無水乙醇(50mL)置干燥反應瓶中，于60℃充分攪拌2h。反應畢，冷卻至室溫，過濾，回收催化劑，濾液減壓回收甲醇。向剩余物中加入乙酸乙酯(200mL)，繼續(xù)攪拌5min，靜置，分出有機層，依次用10％碳酸鈉溶液(30mL×5)，水(30mL×3)，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鎂干燥?；厥杖軇┖?，減壓蒸餾，收集127-129℃/11mmHg餾分，得淡黃色油狀物I(R1＝R2＝C2H5，16.1g，87％)。純度為98％(GC-MS)。1H NMR和MS均與實施例3一致。
權利要求
1.一種制備(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯(I)的方法， 式中R1＝R2＝C1-C4烷基，其特征在于在酸催化劑存在下，乙酰丙酮酸酯與原甲酸酯在脂肪醇中進行縮合反應得到(2-烷氧基-4-氧代)-戊-2-烯酸酯類化合物(I)，具體制備條件是(1)縮合反應的酸催化劑為聚苯乙烯負載路易斯酸或全氟取代樹脂磺酸；用的脂肪醇為C1-C4的脂肪醇；(2)乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯與酸催化劑的摩爾比為1∶1.1-10∶0.05-0.5；(3)乙酰丙酮酸酯與脂肪醇的重量體積比為1∶1.3-40；(4)反應溫度為25-80℃；(5)反應時間為2-50h。
2.根據(jù)權利要求
1所述的方法，其特征在于乙酰丙酮酸酯、原甲酸酯與酸催化劑的摩爾比為1∶1.2-2∶0.05-0.1。
3.根據(jù)權利要求
1所述的方法，其特征在于乙酰丙酮酸酯與脂肪醇的重量體積比為1∶1.3-5.5。
4.根據(jù)權利要求
1所述的方法，其特征在于所用的酸催化劑為聚苯乙烯負載三氯化鐵或聚苯乙烯負載三氯化鋁或Nafion-H樹脂。
5.根據(jù)權利要求
1所述的方法，其特征在于所用的脂肪醇為無水甲醇或無水乙醇。
6.如權利要求
1所述的方法，其特征在于反應溫度為45-50℃。
7.如權利要求
1所述的方法，其特征在于反應時間為5-10h。
專利摘要
本發(fā)明屬有機化學技術領域：
，具體為一種(2－烷氧基－4－氧代)－戊－2－烯酸酯類化合物的制備方法。現(xiàn)有技術存在著反應時間長，收率低，三廢污染嚴重等弊端。本發(fā)明在酸催化下，將乙酰丙酮酸酯與原甲酸酯在脂肪醇中進行縮合反應即得相應的(2－烷氧基－4－氧代)－戊－2－烯酸酯。本發(fā)明方法反應條件溫和，操作簡短，產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號B01J31/06GK1995006SQ200610148161
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月28日
發(fā)明者陳芬兒, 趙磊 申請人:復旦大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan