專利名稱：2－(三鹵代乙?；?－3－(取代氨基)－2－丙烯酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的簡單的制備2-(三鹵代乙?；?-3-(取代氨基)-2-丙烯酸酯及其衍生物的一步合成法。這些化合物是在醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)方面有廣泛應用的三鹵代甲基取代的雜環(huán)化合物合成的有用的中間體。
N，N-二甲基氨基衍生物是有機合成中有用的中間體，例如，Burnett等在Heterocycles(雜環(huán)學)，45(1997)和Kralj等在J.Heterocyclic Chem.(雜環(huán)化學雜志)，34，247(1997)中發(fā)表的文章。特別是，β-羰基酯的N，N-二甲基氨基亞甲基衍生物(1)已經(jīng)應用在取代雜環(huán)化合物的合成中，大多數(shù)的這類化合物在藥物和農(nóng)業(yè)方面有重要作用，例如，Gelin等在Synthesis(合成)，566(1983)和Mosti等在Farmaco，47，427(1992)上發(fā)表的文章。
Ra＝烷基、鏈烯基、芳香基Rb＝烷基三氟甲基(CF3)可以大大改善它所取代的化合物的理化性質(zhì)及其生物活性，詳見Banks等編輯的“有機氟化物化學，原理和應用”，Plenum Press，New York，NY(1994)和Welch等編輯的“生物有機化學中的氟”John Wiley and Sons，New York，NY(1991)。因此，可獲得的三氟乙酰乙酸乙酯(3)的N，N-二甲基氨基衍生物(2)是在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面有廣泛應用的三氟甲基取代的雜環(huán)化合物合成的簡單且非常關(guān)鍵的中間體。
二甲基甲酰胺(DMF)縮醛在合成有機化學中有重要作用，其中一個作用就是生成具有活性烷基位置的N，N-二甲基氨基亞甲基衍生物，例如，Abdulla等Tetrahedron(四面體)，35，1675(1975)。所以，按照路線1，乙酰乙酸乙酯會立即在活化的亞甲基處與DMF的二甲縮醛反應生成N，N-二甲基氨基亞甲基衍生物且產(chǎn)率很好，見Beck等雜環(huán)化學雜志，24，693(1987)。
路線1
雖然不同的β-羰基酯的N，N-二甲基氨基亞甲基衍生物已經(jīng)有文獻報道，但用三氟乙酰乙酸乙酯(3)制備此類衍生物還未取得成功。事實上，有報道(3)與DMF的縮醛生成的不是所需的產(chǎn)物2，見文獻Beck等雜環(huán)化學雜志，24，739(1987)。因此，對于合成具有生物活性的三氟甲基取代的雜環(huán)化合物有用的化合物(2)還沒有被合成出來，也沒有商品可買。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)根據(jù)通常的一步反應由三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的縮醛制備2-(三氟乙?；?-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(2)的令人驚奇的反應條件。特別是發(fā)現(xiàn)在一種有機酸例如醋酸的存在下，通過三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的縮醛反應得到化合物2具有很好的產(chǎn)率(61-85％)。不受理論限制，該反應條件的成功基于抑制了通過乙醇副產(chǎn)物進攻而造成的三氟乙?；鶑幕衔?上的丟失。當沒有有機酸存在時，在所有條件下生成3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(4)的主要產(chǎn)物。所有結(jié)果見路線2路線2
從Beck等所報道的結(jié)果來看本發(fā)明的結(jié)果非常令人吃驚，參看上文，Beck等人是在催化量的對甲苯磺酸的存在下試圖用三氟甲基乙酰乙酸乙酯與DMF的二甲縮醛反應制備(2)。結(jié)果反應生成的是3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(4)，產(chǎn)率為75％。這可能是因為甲醇副產(chǎn)物進一步與目標化合物(2)反應生成了不需要的產(chǎn)物和三氟乙酰甲酯。
唯一的一條生成三氟乙酰乙酸乙酯的N，N-二烷基氨基亞甲基衍生物的路線見文獻報道，Bartnik，等Tet.Letters 33，8751(1996)。他們制備了2-(三氟乙?；?-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-丙烯酸乙酯(6)，合成見路線3。
路線3
該路線不是通過β-羰基酯/DMF縮醛的一步反應完成的，而是兩步反應，先將羰基酯在Vilsmeier的條件下轉(zhuǎn)變成氯代丙烯醛(5)，然后該中間體與二異丙基胺反應得到6。本發(fā)明的方法避免了使用POCl3所帶來的問題以及所產(chǎn)生的亞磷和氯副產(chǎn)物的后處理。而且，由于本發(fā)明的方法是一步反應，因此反應就可以在一個反應容器中在多產(chǎn)且經(jīng)濟的條件下進行。
因此，本發(fā)明提供了一種通過在一種有機酸和一種可選擇的溶劑存在下式(II)的三鹵代乙?；衔锱c式(III)的縮醛反應生成式(I)的化合物的方法，
其中A是氧原子或硫原子；B是R，OR，N(R)2或SR，其中R是氫原子、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、苯基或最多帶有三個取代基的苯基，其中取代基獨立地選自鹵素、烷基和鹵代烷基，苯烷基或者苯環(huán)上最多帶有三個取代基的苯烷基，其中取代基獨立地選自鹵素、烷基和鹵代烷基；R1和R2為烷基或鏈烯基、或者與它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4為烷基、環(huán)烷基、苯甲基、苯乙基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧六環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基或苯并-1，3-二氧戊環(huán)-2-基(catech-2-yl)；X是氟或氯；有機酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯甲酸或苯乙酸。
在本發(fā)明中，烷基指的是(C1-C6)直鏈烷基，例如，但不僅限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基和正己基，或者是(C3-C6)支鏈烷基，例如，但不僅限于，異丙基、異丁基、二級丁基、特丁基、新戊基、異戊基和α-甲基新戊基；環(huán)烷基指的是(C5-C6)環(huán)烷基，例如，環(huán)戊基和環(huán)己基；鏈烯烴指的是(C3-C6)直鏈烯基，如包括烯丙基、2-丁烯基；鏈炔烴指的是(C3-C6)直鏈炔基，如包括炔丙基、2-丁炔基；鹵素是氟、氯、溴、碘；鹵代烷基是一個或多個鹵素取代的(C1-C6)直鏈烷基或支鏈烷基，例如，三氟甲基、全氟乙基和2，2，2-三氟乙基；苯烷基是苯(C1-C4)烷基如，苯甲基和苯乙基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中A是氧原子；B是R，OR，其中R是氫原子、(C1-C4)烷基、(C3-C4)鏈烯基、(C3-C4)鏈炔基、苯基或最多帶有三個取代基的苯基，其中取代基獨立地選自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)鹵代烷基，苯(C1-C2)烷基或者苯環(huán)上最多帶有三個取代基的苯(C1-C2)烷基，其中取代基獨立地選自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)鹵代烷基；R1和R2為(C1-C4)烷基或(C3-C4)鏈烯基、或者與它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4為(C1-C4)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基、苯甲基、苯乙基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧六環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基或苯并-1，3-二氧戊環(huán)-2-基；X是氟或氯；有機酸是甲酸、乙酸、丙酸、或苯乙酸。
在本發(fā)明更為優(yōu)選的實施方案中A是氧原子；B是OR，其中R是(C1-C2)烷基、(C3-C4)鏈烯基、(C3-C4)鏈炔基、苯基、苯(C1-C2)烷基；
R1和R2為(C1-C4)烷基或(C3-C4)鏈烯基、或者與它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4為(C1-C4)烷基、環(huán)己基、苯甲基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基；X是氟；有機酸是乙酸、丙酸或苯乙酸。
在本發(fā)明更進一步優(yōu)選的實施方案中，A是氧原子；B是OR，其中R是(C1-C2)烷基；R1和R2為甲基；R3和R4為(C1-C3)烷基、環(huán)己基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基；X是氟；有機酸是乙酸。
反應過程可以在大約0℃到150℃的溫度或反應混合物的回流溫度下方便地進行，溫度甚至可以更低。從大約18℃到35℃的室溫條件也是非常合適的，在這些溫度條件下根據(jù)所用的縮醛一般反應時間為約0.5到5個小時。
無論有沒有溶劑，反應都能有效地進行。當沒有溶劑時，使用過量縮醛有利于反應；如果使用溶劑，優(yōu)選極性溶劑，例如，但不僅限于，四氫呋喃、乙腈和1，4-二氧六環(huán)。如果使用諸如己烷這樣的非極性溶劑，溶劑與反應物之間形成兩相；盡管如此，使用這種類型的溶劑反應依然進行得很成功。
比較合適的酸是弱的有機酸，例如，但不僅限于，甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯甲酸或苯乙酸。強酸，如三氟乙酸，雖然也有效但會發(fā)生副反應降低產(chǎn)率。
一般是將縮醛加入到攪拌著的三鹵代乙?；衔锱c有機酸的混合物中。相反的加料步驟也可以。如果使用溶劑，可以與縮醛、三鹵代乙?；衔锘蛘邇烧咭黄鸺尤?。按照化學計量，將兩個當量的縮醛和有機酸與一個當量的三鹵代乙?；衔锓磻?，但過量的縮醛和/或有機酸也可以。
反應結(jié)束后，將反應混合物倒入水中接著用二氯甲烷提取。有機提取液用水洗滌，用常用干燥劑如MgSO4干燥，濃縮后即得到式(I)的化合物。所需產(chǎn)物如需要，可進一步采用柱層析純化，乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
下面的實施例和表1進一步說明本發(fā)明的使用并且為實施者提供指導。
表1比較了在有乙酸或沒有乙酸存在的條件下不同的DMF縮醛與三氟乙酰乙酸乙酯(ETFAA)反應生成所要產(chǎn)物2及副產(chǎn)物4的產(chǎn)率。很容易看出DMF的二甲縮醛在乙酸的存在下反應，得到目標化合物2(2-(三氟乙?；?-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯)的產(chǎn)率是61.8％，當沒有乙酸存在時，產(chǎn)率是相反的，副產(chǎn)物4(3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯)是生成的主要產(chǎn)物。在乙酸的存在下與DMF的二異丙基縮醛或DMF的二環(huán)己基縮醛反應，目標化合物2幾乎是唯一的產(chǎn)物，同樣當沒有乙酸存在時，副產(chǎn)物4是主要產(chǎn)物。
表1
>實施例1三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二甲基縮醛在乙酸存在下的反應將DMF的二甲基縮醛(6.2g，0.05mol)滴加到攪拌著的三氟乙酰乙酸乙酯(ETFAA)(4.6g，0.025mol)和乙酸(3.0g，0.05mol)溶于20ml干燥的四氫呋喃(THF)的混合物中，滴加速度保持在反應溫度不超過35℃。滴加完成后，混合物繼續(xù)攪拌30分鐘使反應完全，反應過程用薄板層析(TLC)監(jiān)測。將黃色反應混合物倒入水中接著用二氯甲烷提取。有機提取液用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸走溶劑后即得到黃色油狀物，柱層析純化(硅膠；乙醚/己烷/7∶3)得到產(chǎn)物。
2-(三氟乙?；?-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)是油狀物放置后固化，3.7g(61.8％)。該化合物用乙酸乙酯/己烷混合溶劑重結(jié)晶得到白色固體；熔點43-45℃；1H NMR(CDCl3)δ1.3(t，3H)；2.9(s，3H)；3.3(s，3H)；4.4(q，2H)；7.3(s，1H)，19F NMR(CDCl3)-72ppm。
3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物4；Rf＝0.5)是棕黃色油狀物；0.71g(19.8％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H)；2.9(br，6H)；4.5(d，1H)；7.5(d，1H)，19F NMR(CDCl3)-71ppm。實施例2三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二甲基縮醛在沒有乙酸存在下的反應重復實施例1的步驟，但是反應混合物中不加乙酸。反應處理完成后，殘留的黃色油狀物用硅膠柱層析(乙醚∶己烷/7∶3)純化分離出產(chǎn)物。油狀物3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物4；Rf0.5)是主要產(chǎn)物；2.1g(58.4％)，2-(三氟乙酰基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)是次要產(chǎn)物，0.85g(14.2％)。實施例3三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二異丙基縮醛在乙酸存在下的反應將DMF的二異丙基縮醛(8.75g，0.05mol)用5ml四氫呋喃(THF)稀釋后滴加到攪拌著的三氟乙酰乙酸乙酯(4.6g，0.025mol)和乙酸(3.0g，0.05mol)的混合物中，滴加速度保持在反應溫度不超過35℃，混合物在室溫下攪拌3小時使反應完全(TLC監(jiān)測)，將反應混合物倒入水中接著用乙醚提取。有機提取液用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥、濃縮后得到黃色油狀物，柱層析純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯/7∶3)，得到主要產(chǎn)物2-(三氟乙?；?-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)，4.85g(81.2％)。
在這個反應中只有痕量(TLC檢測)的3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物4；Rf＝0.5)生成。實施例4三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二異丙基縮醛在沒有乙酸存在下的反應重復實施例3的步驟，但是反應混合物中不加乙酸。反應處理完成后，殘留的黃色油狀物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/7∶3)純化分離出產(chǎn)物。油狀物3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物4；Rf＝0.5)是主要產(chǎn)物；2.3g(64.1％)，2-(三氟乙?；?-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)是次要產(chǎn)物，1.15g(19.4％)。實施例5三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二環(huán)己基縮醛在乙酸存在下的反應將DMF的二環(huán)己基縮醛(8.5g，0.033mol)滴加到攪拌著的三氟乙酰乙酸乙酯(3.0g，0.016mol)和乙酸(2.0g，0.033mol)溶于25ml干燥的四氫呋喃(THF)混合物中，滴加速度保持在反應溫度不超過35℃?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時使反應完成(TLC監(jiān)測)，將反應混合物倒入水中接著用乙醚提取。有機提取液用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥、濃縮后得到黃色油狀物，柱層析純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯/7∶3)，得到主要產(chǎn)物2-(三氟乙酰基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)，3.25g(85％)。
在這個反應中只有痕量(TLC檢測)的3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物4；Rf＝0.5)生成。實施例6三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二環(huán)己基縮醛在沒有乙酸存在下的反應重復實施例5的步驟，但是反應混合物中不加乙酸。反應處理完成后，殘留的黃色油狀物用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯/7∶3)純化分離出產(chǎn)物。油狀物3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物4；Rf＝0.5)是主要產(chǎn)物；1.45g(62.8％)，2-(三氟乙酰基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)是次要產(chǎn)物，0.8g(21.2％)。實施例7三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二異丙基縮醛在乙酸存在下不用溶劑的反應將DMF的二異丙基縮醛(8.75g，0.05mol)滴加到攪拌著的三氟乙酰乙酸乙酯(4.6g，0.025mol)和乙酸(3.0g，0.05mol)的混合物中，滴加速度保持在反應溫度不超過35℃，混合物在室溫下攪拌2小時使反應完成(TLC監(jiān)測)，將反應混合物倒入水中接著用乙醚提取。有機提取液用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥、濃縮后得到黃色油狀物，柱層析純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯/7∶3)，得到主要產(chǎn)物2-(三氟乙酰基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)，4.5g(75％)。實施例8三氟乙酰乙酸乙酯與DMF的二甲縮醛在甲酸在在下的反應將DMF的二甲基縮醛(6.2g，0.05mol)滴加到攪拌著的三氟乙酰乙酸乙酯(4.6g，0.025mol)和甲酸(2.3g，0.05mol)溶于15ml四氫呋喃(THF)中，滴加速度保持在反應溫度不超過35℃。混合物繼續(xù)攪拌45分鐘使反應完成(TLC監(jiān)測)，將反應混合物倒入水中接著用乙醚提取。有機提取液用水、鹽水洗滌，MgSO4干燥、濃縮后得到黃色油狀物，柱層析純化(硅膠；己烷∶乙酸乙酯/7∶3)得到主要產(chǎn)物2-(三氟乙酰基)-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物2；Rf＝0.3)，3.2g(53％)。油狀物3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯(化合物4；Rf＝0.5)是次要產(chǎn)物，0.85g(23.7％)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物方法，該方法是在一種有機酸和一種可選擇的溶劑存在下，式(II)的三鹵代乙?；衔锱c式(III)的縮醛反應生成式(I)的化合物
其中A是氧原子或硫原子；B是R，OR，N(R)2或SR，其中R是氫原子、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、苯基、或最多帶有三個取代基的苯基，其中取代基獨立地選自鹵素、烷基和鹵代烷基，苯烷基或者苯環(huán)上最多帶有三個取代基的苯烷基，其中取代基獨立地選自鹵素、烷基和鹵代烷基；R1和R2為烷基或鏈烯基、或者與它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4為烷基、環(huán)烷基、苯甲基、苯乙基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧六環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基或苯并-1，3-二氧戊環(huán)-2-基(catech-2-yl)；X是氟或氯；有機酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯甲酸或苯乙酸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中A是氧原子；B是R或OR，其中R是氫原子、(C1-C4)烷基、(C3-C4)鏈烯基、(C3-C4)鏈炔基、苯基、或最多帶有三個取代基的苯基，其中取代基獨立地選自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)鹵代烷基，苯(C1-C2)烷基或者苯環(huán)上最多帶有三個取代基的苯(C1-C2)烷基，其中取代基獨立地選自氟、氯、(C1-C2)烷基和(C1-C2)鹵代烷基；R1和R2為(C1-C4)烷基或(C3-C4)鏈烯基、或者與它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4為(C1-C4)烷基、環(huán)(C5-C6)烷基、苯甲基、苯乙基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧六環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基或苯并-1，3-二氧戊環(huán)-2-基；X是氟或氯；有機酸是甲酸、乙酸、丙酸或苯乙酸。
3.權(quán)利要求2的方法，其中A是氧原子；B是OR，其中R是(C1-C2)烷基、(C3-C4)鏈烯基、(C3-C4)鏈炔基、苯基、苯(C1-C2)烷基；R1和R2為(C1-C4)烷基或(C3-C4)鏈烯基、或者與它們連接的氮原子一起形成4-嗎啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基、1-吡咯基或1-咪唑基；R3和R4為(C1-C4)烷基、環(huán)己基、苯甲基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基；X是氟；有機酸是乙酸、丙酸或苯乙酸。
4.權(quán)利要求3的方法，其中A是氧原子；B是OR，其中R是(C1-C2)烷基；R1和R2是甲基，R3和R4是(C1-C3)烷基、環(huán)己基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基；X是氟；有機酸是乙酸。
5.一種制備2-(三氟乙?；?-3-(N，N-二甲基氨基)-2-丙烯酸乙酯的方法，該方法是在一種有機酸和一種可選擇的溶劑存在下，三氟乙酰乙酸乙酯與式(III)的縮醛反應，
其中R3和R4是烷基、環(huán)烷基、苯甲基、苯乙基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧六環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基或苯并-1，3-二氧戊環(huán)-2-基；有機酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、甲苯甲酸或苯乙酸。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R3和R4是(C1-C4)烷基、環(huán)(C5-C6)烷基、苯甲基、苯乙基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧六環(huán)-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-1-基或苯并-1，3-二氧戊環(huán)-2-基；有機酸是甲酸、乙酸、丙酸或苯乙酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中R3和R4是(C1-C4)烷基、環(huán)己基、苯甲基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基；有機酸是乙酸、丙酸或苯乙酸。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R3和R4是(C1-C3)烷基、環(huán)己基、或者與它們連接的氧原子一起形成1，3-二氧戊環(huán)-2-基；有機酸是乙酸。
9.權(quán)利要求1或5的方法，其中反應是在沒有溶劑存在下進行的。
10.權(quán)利要求1或5的方法，其中反應是在極性溶劑中進行的，極性溶劑選自四氫呋喃、乙腈和1，4-二氧六環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的方便的制備2－(三鹵代乙?；?－3－(取代氨基)－2－丙烯酸酯及其衍生物的一步合成方法,該方法是在有機酸的存在下帶有三鹵代乙?；〈聂驶衔锱c縮醛反應完成的。生成的丙烯酸酯是在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面有廣泛應用的三鹵代甲基取代的雜環(huán)化合物合成的有用的中間體。
文檔編號C07C227/10GK1257067SQ9912244
公開日2000年6月21日 申請日期1999年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月10日
發(fā)明者彼得·奧塞-季馬 申請人:羅姆和哈斯公司