專利名稱:6α－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮的高效合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學(xué)及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的高效合成方法。
背景技術(shù)：
芳化酶(Aromatase)是體內(nèi)生物合成雌激素的重要酶。芳化酶抑制劑已成為治療與雌激素相關(guān)癌癥藥物的重要研究領(lǐng)域。文獻報道一系列溴代-4-烯-3-酮甾體化合物，如6 α及6 β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮及其2，2-二甲基衍生物等6-溴化合物均有顯著的芳化酶抑制活性，但二者的藥理作用機制不同[1.FrancisL.Bellino，Syed S.H.Gilani，Sik S.Eng，§Yoshio Osawa，*and William L.DuaxActive-Site-Directed Inactivation of Aromatase from Human Placental Microsomesby Brominated Androgen Derivatives Biochemistry.1976，15(21)，4730-4736；2.DavidA.Marsh，Harry J.Brodie.Wesley Garrett，Chon-Hwa Tsai-Morris，and Angela M.H.Brodie；Aromatase Inhibitors.Synthesis and Biological Activity of AndrostendioneDerivtives；J.Med.Chem.1985，28，788-795；3.Mitsuteru Numazawa，WakakoHanda，and Keiko Yamada Synthesis and Biochemical Properties of6-Bromoandrostenedione Derivatives with a 2，2-Dimethyl or 2-Methyl Group asAromatase Inhibitors Biol.Pharm.Bull.2004，27(11)，1878-1882]。6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮直接作用于芳化酶轉(zhuǎn)化雄甾-4-烯-3，17-二酮為雌甾化合物的活性位點上，芳化抑制活性與其濃度呈線性關(guān)系。此外，6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮與I型細(xì)胞色素P450結(jié)合行為和以胎盤微粒體作為雄烯酮與I型細(xì)胞色素P450結(jié)合行為一致。因此立體構(gòu)型確定高純度的6α-和6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮已成為進一步深入研究芳化酶活性中心結(jié)構(gòu)的重要工具化合物。
關(guān)于4-AD6-溴代反應(yīng)的研究，早期已有文獻報道[4.By Carl Djerassi，G.RosenkRanz.J.Romo，St.Kaufmann and J.Pataki，Steroids VII.Contribution to theBrominaton of Δ4-3-ketosteroids and a new partial synthesis of the Natural Estrogens.J.Am.Chem.Soc.1950，72，4534-4539]用NBS/CCl4避光反應(yīng)能夠較順利獲得較純6β-溴代產(chǎn)物，其他反應(yīng)條件所得的6-溴代化合物，均為6β-和6α-溴代及雜有其他位置溴代的混合物；且6β-和6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮理化性質(zhì)及其相近，其TLC行為也沒有區(qū)別，即使用層析方法也難以有效分離。由于有效地合成和制備純6α-溴化合物的方法，至今尚未很好地解決。因此，文獻報道的6α-溴代產(chǎn)物的物理常數(shù)及旋光數(shù)據(jù)均為純度不夠的化合物的數(shù)據(jù)，未能正確嚴(yán)格地特征化6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的物理數(shù)據(jù)[1]。1976年，F(xiàn)rancis L.等報道在醇溶液中用微量鹽酸催化將6β-溴化物轉(zhuǎn)化為6β和6α-溴化合物近11的混合物，進行柱層析分離，從極少量前洗脫級分中的化合物再經(jīng)重結(jié)晶得到微量6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，并用X-衍射確證了其6α-溴構(gòu)型，提供了其正確的波譜數(shù)據(jù)，但未提供旋光數(shù)據(jù)。可見即使僅用柱層析也難有效分離6β-和6-α溴代異構(gòu)體，后續(xù)的洗脫級分仍然是兩者含量相當(dāng)，無法有效分離的混合物。嗣后至今的文獻均沿用此艱難的方法，獲得微量的純6α-溴雄甾-4-烯-3，17-二酮，尚無其他簡單高收率獲得純6α-溴-4-AD合成和制備方法[3]。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的高效合成方法。涉及化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的間接和直接合成方法，具體涉及構(gòu)型轉(zhuǎn)位法和直接合成法。
本發(fā)明方法在水介質(zhì)中用強酸直接將化合物6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化，高收率獲得構(gòu)型純的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮；或在Br2/HOAc/THF條件下以雄甾-4-烯-3，17-二酮為原料高收率合成6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮。所述方法得到產(chǎn)物一致，經(jīng)X-衍射確證立體構(gòu)型，反應(yīng)條件溫和簡便，試劑廉價易得，操作方便，重現(xiàn)性好，收率高。
本發(fā)明的提供的簡便、高效、高收率地將6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮進行6-位構(gòu)型轉(zhuǎn)化，制備純6α-溴異構(gòu)體的方法，其特征在于用強酸為試劑水為反應(yīng)介質(zhì)，將6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮化合物的6-位構(gòu)型進行轉(zhuǎn)化，高收率獲得6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，采用下述反應(yīng)方程式，
上述反應(yīng)所涉及的強酸選用濃鹽酸、硫酸和高氯酸或?qū)妆交撬峒凹谆撬?；所涉及的反?yīng)介質(zhì)為水；室溫攪拌反應(yīng)進行6β-溴化物的構(gòu)型轉(zhuǎn)換合成6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
本發(fā)明提供的從雄甾-4-烯-3，17-二酮高收率直接合成純6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的方法，反應(yīng)溫和，試劑易得，操作方便，其特征在于Br2/HOAc/THF反應(yīng)體系，采用下述反應(yīng)方程式， 上述反應(yīng)所涉及的溴化劑選用Br2、Dibromo Meldrum’s Acid或2，4，4，6-tetrabromocyclohexa-2，5-dienone；所涉及的溶劑為THF、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷；涉及的酸為醋酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟磺酸三氟。
本發(fā)明的優(yōu)點體現(xiàn)在上述構(gòu)型轉(zhuǎn)位法和直接合成的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，粗品氫核磁共振譜顯示已為純6α-構(gòu)型溴化物，無需純化即可作為構(gòu)型純的中間體在合成中使用；也可僅用簡單一次重結(jié)晶即可高收率獲得高純度的精品。產(chǎn)物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮質(zhì)譜、氫核磁數(shù)據(jù)及X-衍射數(shù)據(jù)與6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮結(jié)構(gòu)相符并與文獻報道數(shù)據(jù)一致。同時本發(fā)明補充提供了純6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的表征旋光數(shù)據(jù)。
本發(fā)明方法可借鑒應(yīng)用于其它具有4-烯-3-酮體系的甾體化合物的6α-溴代化合物的制備和合成。
圖1是6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的晶體X-衍射結(jié)構(gòu)圖。
具體實施方式實施例16α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的制備構(gòu)型轉(zhuǎn)位法強酸為試劑水為反應(yīng)介質(zhì)將6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮120mg加入濃鹽酸4mL中，室溫攪拌反應(yīng)21小時，加入冰水20mL，過濾，慮餅清水洗滌至中性，室溫干燥得到白色粉狀固體6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮100mg，收率83.33％。粗品1H-NMR顯示6α-溴產(chǎn)物構(gòu)型已經(jīng)純。用乙酸乙酯重結(jié)晶得精品[α]22D＝+143°(CHCl3)，mp171-172℃。Ms(m/z，％)364(M+，6.79)，285(M+-79，100)；1HNMRδ(400HMz，CDCl3)0.92(3H，s，18-CH3)，1.25(3H，s，19-CH3)，4.91(1H，m，6-H)，6.45(1H，s，4-H)。
實施例26α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的制備直接合成法Br2/HOAc/THF為反應(yīng)體系雄甾-4-烯-3，17-二酮4.0g，13.97mmol溶于THF40mL，加入HOAc 4mL，室溫下滴加溴2.33g，13.97mmol，15分鐘滴完，繼續(xù)攪拌15分鐘反應(yīng)基本完成，在浴溫40-45℃下減壓蒸盡THF，用80mL冰水水析后過濾，并用清水洗將濾餅至中性，紅外干燥得到黃色固體粗品6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮4.96g，收率97.2％mp164-165℃變黑分解，粗品測定1H-NMR顯示6α-溴產(chǎn)物構(gòu)型已純。乙酸乙酯重結(jié)晶得精品[α]22D＝143°(CHCl3)，mp171-172℃。Ms(m/z，％)364(M+，6.79)，285(M+-79，100)；1H NMRδ(400HMz，CDCl3)0.92(3H，s，18-CH3)，1.25(3H，s，19-CH3)，4.91(1H，m，6-H)，6.45(1H，s，4-H)。乙腈重結(jié)晶培養(yǎng)單晶送X-衍射顯示為6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮構(gòu)型。
氫核磁共振譜與Francis L.已確證構(gòu)型的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的特征波譜一致。此前文獻報道的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的旋光值為[α]D＝+109.5°(CHCl3)(Lit.Beistein crossfile)。前已述及，由于至今有效地合成和制備純6α-溴化合物的方法，未很好地解決。因此，文獻報道的6α-溴代產(chǎn)物的物理常數(shù)及旋光數(shù)據(jù)均為純度不夠的化合物的數(shù)據(jù)，未能正確嚴(yán)格地特征化6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的物理數(shù)據(jù)。本發(fā)明的又一突出特點是提供了構(gòu)型純凈的6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的旋光數(shù)值。
權(quán)利要求
1.6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮的高效合成方法，其特征是采用構(gòu)型轉(zhuǎn)位法或直接合成法高效合成方法，高效合成化合物6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
2.按權(quán)利要求
1所述的高效合成方法，其特征是所述的構(gòu)型轉(zhuǎn)位法，采用強酸為試劑水為反應(yīng)介質(zhì)，將6β-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮化合物的6-位構(gòu)型進行轉(zhuǎn)化，獲得6α-溴-雄甾-4-烯-3，17-二酮，采用下述反應(yīng)方程式，
3.按權(quán)利要求
1或2所述的高效合成方法，其特征是所述的構(gòu)型轉(zhuǎn)位法，其反應(yīng)所涉及的強酸選自濃鹽酸、硫酸或高氯酸或?qū)妆交撬峒凹谆撬?；反?yīng)溫度為室溫。
4.、按權(quán)利要求
1所述的高效合成方法，其特征是所述的直接合成法，采用Br2/HOAc/THF反應(yīng)體系，反應(yīng)方程式如下述，
5.按權(quán)利要求
1或4所述的高效合成方法，其特征是所述的直接合成法，其中所涉及的溴化劑選自Br2、Dibromo Meldrum’s Acid或2，4，4，6-tetrabromocyclohexa-2，5-dienone；所涉及的溶劑選自THF、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷；所涉及的酸選自醋酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟磺酸三氟。
6.權(quán)利要求
2或4的高效合成方法用于制備或合成具有4-烯-3-酮體系的甾體化合物的6α-溴代化合物。
專利摘要
本發(fā)明屬有機化學(xué)和藥物合成領(lǐng)域，涉及化合物6α－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮的間接和直接合成方法。本方法①在水介質(zhì)中用強酸直接將化合物6β－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮進行構(gòu)型轉(zhuǎn)化，高收率獲得構(gòu)型純的6α－溴－雄甾－4－烯－3，17－二酮；②在Br
文檔編號C07J1/00GK1995058SQ200610147308
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月14日
發(fā)明者夏鵬, 陳瑛 申請人:復(fù)旦大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan