本申請是中國發(fā)明專利申請(發(fā)明名稱：使用c-met調(diào)節(jié)劑的方法；申請?zhí)枺?01080045677.7(pct/us2010/044749)；申請日：2010年08月06日，優(yōu)先權(quán)日：2009年08月07日)的分案申請。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及使用c-met調(diào)節(jié)劑，且特別是c-met調(diào)節(jié)劑與其他抗癌劑和/或放射的組合的方法，其可用于調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活性，并用于治療說明書中所描述的多種疾病。
發(fā)明背景
通常，癌癥治療的顯著提高與通過新機(jī)制作用的治療劑的鑒定有關(guān)。在癌癥治療中可開發(fā)的一種機(jī)制是蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)，因為通過蛋白激酶活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤細(xì)胞的特征中的許多種有關(guān)。蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與例如甲狀腺癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸直腸癌以及腦腫瘤細(xì)胞的生長和增殖特別相關(guān)。
蛋白激酶可分類為受體型或非受體型。受體型酪氨酸激酶包括具有多種生物學(xué)活性的許多跨膜受體。對于受體型酪氨酸激酶的詳細(xì)討論，參見plowman等人，dn&p7(6):334-339，1994。因為蛋白激酶和它們的配體在多種細(xì)胞活性中起重要作用，所以蛋白激酶酶活性的失調(diào)可引起變化的細(xì)胞性質(zhì)，諸如與癌癥相關(guān)的不受控制的細(xì)胞生長。除了腫瘤學(xué)適應(yīng)癥之外，改變的激酶信號傳導(dǎo)也牽涉許多其他的病理性疾病，包括例如免疫學(xué)病癥、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶是小分子藥物開發(fā)的有吸引力的靶標(biāo)。用于與抗血管形成活性和抗增殖活性相關(guān)的小分子調(diào)節(jié)的特別有吸引力的靶標(biāo)包括受體型酪氨酸激酶ret、c-met和vegfr2。
激酶c-met是異二聚體受體酪氨酸激酶(rtk)的亞家族的原型成員，其包括met、ron和sea。c-met的內(nèi)源配體是肝細(xì)胞生長因子(hgf)，一種血管形成的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑。hgf與c-met的結(jié)合誘導(dǎo)受體經(jīng)自磷酸化活化，產(chǎn)生受體依賴性信號傳導(dǎo)，這促進(jìn)了細(xì)胞生長和侵入?？筯gf抗體或hgf拮抗劑已顯示出體內(nèi)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(參見：maulik等人cytokine&growthfactorreviews200213，41-59)。c-met、vegfr2和/或ret的過度表達(dá)已經(jīng)在許多腫瘤類型中被證實，所述腫瘤類型包括乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞髓樣白血病、血管瘤、黑素瘤、星形細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。ret蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。ret在甲狀腺髓樣癌的大多數(shù)家族形式中突變。這些突變活化ret的激酶功能，并隱藏(covert)其成為致癌基因產(chǎn)物。
egf、vegf和ephrin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制將防止細(xì)胞增殖和血管形成，這兩個關(guān)鍵的細(xì)胞過程是腫瘤生長和生存所需的(mattera.drugdisc.technol.20016，1005-1024)。激酶kdr(指激酶插入結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶)和flt-4(fms樣酪氨酸激酶-4)都是血管內(nèi)皮生長因子(vegf)受體。egf、vegf和ephrin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制將防止細(xì)胞增殖和血管形成，這兩個關(guān)鍵的細(xì)胞過程是腫瘤生長和生存所需的(mattera.drugdisc.technol.20016，1005-1024)。egf和vegf受體是小分子抑制所需的靶。
成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是原發(fā)性腦腫瘤的最具侵入性的形式，在美國每年的發(fā)病率為2.3人/100,000人。診斷后的中值存活時間是12-15月，且目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)包括手術(shù)，隨后放射。已經(jīng)報道了靶向met途徑強(qiáng)化對gbm對γ-放射的響應(yīng)(lal等人，2005)。還已經(jīng)報道了，met表達(dá)與高等級的gbm腫瘤相關(guān)(hirose等人，1998)，且hgf和met的表達(dá)與惡性腫瘤相關(guān)(koochekpour等人，1995；abounader等人，2001，uchinokura等人，2006)。還報道了，神經(jīng)膠質(zhì)瘤源干細(xì)胞因子(gliomaderivedstemcellfactor)誘導(dǎo)腦內(nèi)的血管形成。scf和vegf可在gbm的強(qiáng)血管形成響應(yīng)中起補(bǔ)充作用(sun等人，2006)。
因此，特別抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶(特別包括以上描述的ret、c-met和vegfr2)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子化合物作為治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖和血管形成的疾病狀態(tài)的方法是特別需要的。一種這樣的小分子是n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺，其具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
wo2005/030140描述了n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺(實施例25、37、38和48)的合成，并且還公開了這一分子抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療活性(測定，表4，條目289)。已測量化合物(i)具有1.3納摩爾(nm)的c-metic50值和5.2納摩爾(nm)的retic50值。
因此，發(fā)現(xiàn)的化合物用于通過使用新的組合治療來治療疾病的新用途是需要的。
發(fā)明概述
發(fā)明概述僅歸納了本發(fā)明的某些方面，且實質(zhì)上無意限制。這些方面和其他方面和實施方案在下文更加完整地描述。本說明書中引用的所有參考文獻(xiàn)在此通過引用將它們整體并入。在本說明書中明確的公開內(nèi)容與通過引用并入的參考文獻(xiàn)之間不一致的事件中，以本說明書中明確的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。
本公開內(nèi)容的一個方面涉及本文在下面的詳細(xì)描述中定義的治療疾病的方法。治療方法包括向需要該治療的患者施用式i的化合物(其中該式i的化合物如本發(fā)明的詳細(xì)描述中所定義)與替莫唑胺(tmz)和/或放射治療(rt)和任選的一種或多種額外的治療的組合，其中所述一種或多種額外的治療如本發(fā)明的詳細(xì)描述中所定義。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及以下方面：
1.一種治療癌癥的方法，其中所述方法包括向需要所述治療的患者施用式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與替莫唑胺(tmz)的組合：
其中：
r1是鹵代；
r2是鹵代；且
q是ch或n。
2.一種治療癌癥的方法，其中所述方法包括向需要所述治療的患者施用式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與放射治療(rt)的組合
其中：
r1是鹵代；
r2是鹵代；且
q是ch或n。
3根據(jù)1-2中任一項所述的方法，其中所述式i的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)1-2中任一項所述的方法，其中所述式i的化合物由以下結(jié)構(gòu)表示：
5.根據(jù)1-3中任一項所述的方法，其中所述式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
6.根據(jù)1和3-5中任一項所述的方法，其中所述一種或多種額外的治療選自：選自(1)手術(shù)、(2)一種或多種額外的化療劑、(3)一種或多種激素治療、(4)一種或多種抗體、(5)一種或多種免疫療法、(6)放射性碘療法和(7)放射。
7.根據(jù)1和3-6中任一項所述的方法，其中所述一種或多種額外的治療是放射。
8.根據(jù)1-7中任一項所述的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的化合物(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)1和3-8中任一項所述的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的tmz。
10.根據(jù)2-9中任一項所述的方法，所述方法包括施用治療有效劑量的放射。
11.根據(jù)1-10中任一項所述的方法，其中所述癌癥是腦癌。
12.根據(jù)1-11中任一項所述的方法，其中所述癌癥選自星形細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤、和具有少突膠質(zhì)細(xì)胞成分的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
13.根據(jù)1-12中任一項所述的方法，其中所述方法包括(1)同步階段、(2)休息階段和(3)維持階段，其中：
所述同步階段包括向所述患者施用放射和所述式i的化合物；
所述休息階段包括不向所述患者施用所述式i的化合物或放射；且
所述維持階段包括向所述患者施用所述式i的化合物。
14.根據(jù)1-13中任一項所述的方法，其中所述同步階段的持續(xù)時間是7-8周，且所述休息階段的持續(xù)時間是約4周；且所述維持階段具有足以降低所述癌癥生長的持續(xù)時間。
15.根據(jù)1-14中任一項所述的方法，其中所述式i的化合物在所述同步階段期間以每日25-125mg的劑量施用于所述患者；tmz在所述同步階段期間以每日5-180mg的劑量施用于所述患者；rt在所述同步階段期間施用于所述患者，使用每天1.8-2gy/次，持續(xù)5天/周，總劑量高至60gy；所述式i的化合物在所述維持階段期間以每日25-125mg的劑量施用于所述患者；且tmz以5-180mg劑量施用于所述患者，持續(xù)5個連續(xù)日并且每28天重復(fù)一次，直到降低癌癥生長。
本公開內(nèi)容的方面(i)涉及治療疾病的方法，包括向需要該治療的患者施用式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與替莫唑胺(tmz)的組合：
其中：
r1是鹵代；
r2是鹵代；且
q是ch或n。
本公開內(nèi)容的方面(ii)涉及治療疾病的方法，包括向需要該治療的患者施用式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與放射治療(rt)的組合：
其中：
r1是鹵代；
r2是鹵代；且
q是ch或n。
在本公開內(nèi)容的方面(i)和方面(ii)的其他實施方案中，式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是還包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
在方面(i)的其他實施方案中，該方法還包括向患者施用一種或多種額外的治療，其中該一種或多種治療選自(1)手術(shù)、(2)一種或多種額外的化療劑、(3)一種或多種激素治療、(4)一種或多種抗體和(5)一種或多種免疫療法、(6)放射性碘療法和(7)放射。
在方面(ii)的其他實施方案中，該方法還包括向患者施用一種或多種額外的治療，其中該一種或多種治療選自(1)手術(shù)、(2)一種或多種額外的化療劑、(3)一種或多種激素治療、(4)一種或多種抗體和(5)一種或多種免疫療法。
在方面(i)和方面(ii)的其他實施方案中，以上實施方案的任何一個中的式i的化合物是以下化合物：
或其藥學(xué)上的鹽。
在方面(i)和方面(ii)的其他實施方案中，以上實施方案的任何一個中的式i的化合物是以下化合物：
本文描述的式(i)的化合物和式(i)的化合物的所有實施方案包括列舉的化合物以及個體異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物。在每種情況下，式(i)的化合物包括列舉的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑合物，及其任何個體異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。
縮寫和定義
以下縮寫和術(shù)語通篇具有所指明的含義：
符號“-”是指單鍵，“＝”是指雙鍵。
當(dāng)化學(xué)結(jié)構(gòu)被描繪或描述時，除非另外清楚地說明，否則假定所有的碳具有符合4價的氫取代。例如，在以下示意圖的左側(cè)的結(jié)構(gòu)具有隱含的9個氫。在右側(cè)結(jié)構(gòu)中描繪出該9個氫。有時，在結(jié)構(gòu)中的特定原子具有一個或多個取代氫(清楚地定義的氫)的文本式，例如-ch2ch2-。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，前述描述性技術(shù)常見于在化學(xué)領(lǐng)域，以提供對其他復(fù)雜結(jié)構(gòu)的描述的簡潔和簡單。
如果基團(tuán)“r”被描繪為“浮”在環(huán)系統(tǒng)中，例如在下式中：
則除非另外定義，否則取代基“r”可位于該環(huán)系統(tǒng)的任意原子上，假設(shè)取代環(huán)原子之一的描繪的、隱含的或清楚地定義的氫，只要形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
如果基團(tuán)“r”被描繪為浮在稠環(huán)系統(tǒng)上，例如在下式中：
則除非另外定義，否則取代基“r”可位于該稠環(huán)系統(tǒng)的任意原子上，假設(shè)取代環(huán)原子之一的描繪的氫(例如在上式中的-nh-)、隱含的氫(例如，如在上式中的，其中氫未顯示但被認(rèn)為存在)或清楚地定義的氫(例如在上式中，“z”等于＝ch-)，只要形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。在描繪的實例中，“r”基團(tuán)可位于該稠環(huán)系統(tǒng)的5元環(huán)或6元環(huán)上。在以上描繪的式中，可存在多于一個r基團(tuán)(ry)，其中y是1或更大的整數(shù)。例如當(dāng)y是2時，則兩個“r’”可位于環(huán)系統(tǒng)的任意兩個原子上，再次假設(shè)各自取代環(huán)上的描繪的、隱含的或清楚地定義的氫。
當(dāng)基團(tuán)“r”被描繪為存在于含有飽和碳的環(huán)系統(tǒng)上，例如在下式中：
其中，在本實例中，“y”可大于1，假設(shè)各自取代目前在環(huán)上描繪的、隱含的或清楚地定義的氫；則除非另外定義，否則如果所得結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，則兩個“r”可位于相同的碳上。簡單的實例為當(dāng)r是甲基時；可在描繪的環(huán)的碳(“環(huán)”碳)上存在偕二甲基。在另一實例中，兩個在相同碳上的r，包括那個碳，可形成環(huán)，因此產(chǎn)生螺環(huán)(“螺環(huán)基”基團(tuán))結(jié)構(gòu)，具有描繪的環(huán)例如下式：
“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴或碘。
本文描述的每一個反應(yīng)的“收率”表示為理論收率的百分比。
“癌癥”是指細(xì)胞增殖疾病狀態(tài)，包括但不限于：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀細(xì)胞癌、未分化的小細(xì)胞癌、未分化的大細(xì)胞癌、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤(insulinorna)、高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經(jīng)瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：腎(腺癌、維爾姆斯瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)：頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)過多)、腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、室鼓膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、層視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內(nèi)膜癌)、子宮頸(宮頸癌、前腫瘤宮頸發(fā)育異常(pre-tumorcervicaldysplasia))、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌]、卵泡-膜細(xì)胞瘤、sertoli-leydig細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤[環(huán)胎橫紋肌肉瘤]、輸卵管(癌)；血液：血液(粒細(xì)胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、結(jié)構(gòu)不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑??；腎上腺：成神經(jīng)細(xì)胞瘤；和乳腺癌。因此，如本文提供的術(shù)語“癌細(xì)胞”包括由以上確定的病癥中的任一種所困擾的細(xì)胞。
“激素治療(hormonetherapy)”或“激素治療(hormonaltherapy)”包括例如用以下中的一種或多種治療：甾醇類(例如地塞米松)、非那雄胺、他莫昔芬和芳香酶抑制劑。
用于本發(fā)明的目的的“患者”包括人和其他動物，特別是哺乳動物，和其他生物體。因此，該方法適合于人類治療和獸醫(yī)應(yīng)用。在另一個實施方案中，患者是哺乳動物，且在另一個實施方案中，患者是人。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的且具有所期望的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。應(yīng)當(dāng)理解，藥學(xué)上可接受的鹽是無毒的。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的另外的信息可在remington’spharmaceuticalsciences(雷明頓藥物科學(xué))，第17版，mackpublishingcompany，easton，pa，1985(該文獻(xiàn)在此通過引用并入)或s.m.berge,等人，“pharmaceuticalsalts(藥用鹽),”j.pharm.sci.，1977；66:1-19中找到，這兩篇文獻(xiàn)均通過引用并入本文。
藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實例包括與無機(jī)酸以及有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似的酸；所述有機(jī)酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、對甲苯磺酸和水楊酸及類似的酸。
藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實例包括當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子置換時形成的堿加成鹽，所述金屬離子例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似物。具體的鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。源自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒的堿的鹽包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的鹽、取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂。有機(jī)堿的實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴胺、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、氨基丁三醇、n-甲基葡糖胺、聚胺樹脂及類似物。示例性的有機(jī)堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。
“鉑”和“含鉑藥劑”包括例如順鉑、碳鉑和奧沙利鉑。
“前藥”是指通過例如在血液中水解而在體內(nèi)轉(zhuǎn)化(通?？焖俚?以得到上式的母體化合物的化合物。常見的實例包括，但不限于，具有帶有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的酯的實例包括，但不限于，烷基酯(例如具有在約1個和約6個碳之間)，所述烷基是直鏈或支鏈的?？山邮艿孽ミ€包括環(huán)烷基酯和芳基烷基酯，例如，但不限于芐基。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的酰胺的實例包括，但不限于，伯酰胺、和仲烷基酰胺與叔烷基酰胺(例如具有約1個和約6個碳之間)。本發(fā)明的化合物的酰胺和酯可根據(jù)常規(guī)方法制備。對前藥的全面的討論在t.higuchi和v.stella，“pro-drugsasnoveldeliverysystems(作為新的遞送系統(tǒng)的前藥)”，美國化學(xué)會出版會議系列叢書的第14卷和在bioreversiblecarriersindrugdesign(在藥物設(shè)計中的生物可逆性載體)，edwardb.roche編輯，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987中提供，這兩篇文獻(xiàn)為了所有目的通過引用并入本文。
“紫杉烷”包括例如以下中的一種或多種：紫杉醇
“治療有效量”是當(dāng)施用于患者時緩解疾病的癥狀的本發(fā)明的化合物的量。治療有效量旨在包括有效調(diào)節(jié)ret、c-met和/或vegfr2，或有效治療或預(yù)防癌癥的單獨或與其他活性成分組合的化合物的量。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明的化合物的量將依據(jù)化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重性、待治療的患者的年齡等等而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可依據(jù)他們的知識和本公開內(nèi)容可常規(guī)地確定治療有效量。
“拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑”包括例如以下中的一種或多種：安吖啶、喜樹堿、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、伊立替康、勒托替康，和替尼泊苷，和托泊替康。
如本文所使用的，對疾病、疾患或綜合征的“治療”包括(i)防止疾病、疾患或綜合征在人類中發(fā)生，即使得所述疾病、疾患或綜合征的臨床癥狀不在動物中發(fā)展，所述動物可能暴露于或易患所述疾病、疾患或綜合征但仍未經(jīng)歷或顯示所述疾病、疾患或綜合征的癥狀；(ii)抑制所述疾病、疾患或綜合征，即，阻止其發(fā)展；和(iii)減輕所述疾病、疾患或綜合征，即，引起所述疾病、疾患或綜合征的消退。如本領(lǐng)域所知，因全身遞送與局部遞送、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用時間、藥物相互作用和病癥的嚴(yán)重性而調(diào)整可能是必要的，并由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用常規(guī)實驗可確定。
本發(fā)明的另外的實施方案
在本公開內(nèi)容的方面(i)或方面(ii)的另一個實施方案中，待治療的疾病選自星形細(xì)胞瘤(星形細(xì)胞瘤)、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤和具有成少突膠質(zhì)細(xì)胞成分(oligodendroglialcomponent)的膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
在本公開內(nèi)容的方面(i)的另一個實施方案中，該方法還包括向患者施用放射治療。
在本公開內(nèi)容的方面(i)的另一個實施方案中，疾病選自星形細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤和具有少突膠質(zhì)細(xì)胞成分的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；且該方法還包括向患者施用放射治療。
在本公開內(nèi)容的方面(i)或方面(ii)的另一個實施方案中，疾病選自星形細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤和具有少突膠質(zhì)細(xì)胞成分的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；且該方法還包括向患者施用手術(shù)。
在本公開內(nèi)容的方面(i)的另一個實施方案中，疾病選自星形細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤和具有少突膠質(zhì)細(xì)胞成分的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；且該方法還包括向患者施用放射治療和手術(shù)。
可用于以上實施方案中的任何一種的額外的化療劑的非限制性實例包括雷帕霉素、雷帕霉素類似物、烷化劑、紫杉烷和鉑?；焺┻x自雷帕霉素、替莫唑胺、紫杉醇、多西紫杉醇、碳鉑、順鉑、奧沙利鉑、吉非替尼
可用作本公開內(nèi)容的方面(i)或方面(ii)中的一種或多種額外的治療的抗體的非限制性實例是帕尼單抗。
在本公開內(nèi)容的方面(i)或方面(ii)的另一個實施方案中，一種或多種額外的治療是一種或多種激素治療?？捎糜谶@一實施方案的激素治療的非限制性實例包括他莫昔芬、托瑞米芬(fareston)、氟維司群(faslodex)、醋酸甲地孕酮(megace)、卵巢切除、雷洛昔芬、促黃體生成激素-釋放激素(lhrh)類似物(包括戈舍瑞林和亮丙瑞林)、醋酸甲地孕酮(megace)和一種或多種芳香酶抑制劑；在另一個實施方案中，芳香酶抑制劑中的一種或多種選自來曲唑(femara)、阿那曲唑(arimidex)和依西美坦(aromasin)。在另一個實施方案中，激素治療中的一種或多種選自他莫昔芬和芳香酶抑制劑。
在本公開內(nèi)容的方面(i)或方面(ii)的另一個實施方案中，疾病是選自星形細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、巨細(xì)胞成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)肉瘤和具有少突膠質(zhì)細(xì)胞成分的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的星形細(xì)胞腫瘤，且一種或多種治療選自(1)手術(shù)、(2)放射、(3)一種或多種額外的化療劑、(4)一種或多種抗癲癇發(fā)作劑(anti-seizureagent)和(5)一種或多種減少腫脹的劑?？捎糜谶@一實施方案的放射治療的非限制性實例包括外線束放射、組織內(nèi)放射療法和立體定向放射外科。可用于這一實施方案的額外的化療劑的非限制性實例包括卡莫司汀(bcnu)、厄洛替尼(tarceva)、貝伐單抗、吉非替尼(iressa)、雷帕霉素、順鉑、bcnu、洛莫司汀、丙卡巴肼和長春新堿?？捎糜谶@一實施方案的抗癲癇發(fā)作劑的非限制性實例二苯海因(dilantin)。在這一實施方案中可減少腫脹的劑的非限制性實例包括地塞米松(decadron)。
在本公開內(nèi)容的方面(i)的另一個實施方案中，一種或多種額外的治療是放射和手術(shù)。
在本公開內(nèi)容的方面(i)的另一個實施方案中，一種或多種額外的治療是放射和一種或多種額外的化療劑。
在本公開內(nèi)容的方面(i)或方面(ii)的另一個實施方案中，一種或多種額外的治療是手術(shù)和一種或多種額外的化療劑。
在另一個實施方案中，患有g(shù)b的患者的治療包括(1)“同步階段”，其后是(2)“休息階段”，其后是(3)“維持階段”。
同步階段之后是(2)“休息階段”，其持續(xù)時間的范圍可以從約2周至約8周。休息階段如果存在，旨在提供從毒性中恢復(fù)。在另一個實施方案中，休息階段持續(xù)時間的范圍可以從約3周至約6周。在另一個實施方案中，休息階段持續(xù)時間是約4周。
休息階段之后是(3)“維持階段”，期間患者接受活性藥物成分，持續(xù)約12個28-天循環(huán)，但是可在約6個至約24個28-天循環(huán)之間變化。在不同的實施方案中，患者根據(jù)tmz和放射治療的階段，在不同的時間接受不同量的式i的化合物。
同步階段
在同步階段期間，在一個實施方案中，式i的化合物可與rt和tmz同步施用于患者，持續(xù)3-12周，或4-10周，或6-7周。在另一個實施方案中，對于具有mgmt啟動子突變的患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)，在同步階段，式i的化合物將與rt同步施用于患者，持續(xù)6-7周。同步階段持續(xù)時間的范圍可以從約3周至約12周。在另一個實施方案中，同步階段持續(xù)時間的范圍可以從約4周至約10周。在另一個實施方案中，同步階段持續(xù)時間的范圍可以從約6周至約8周。在另一個實施方案中，同步階段持續(xù)時間的范圍可以從約6周至約7周。同步階段期間，活性藥物成分與(rt)一起供給。在另一個實施方案中，同步階段中的活性藥物成分是tmz和式i的化合物。在另一個實施方案中，同步階段中的活性藥物成分是tmz，條件是式i的化合物是維持階段中的活性藥物成分的至少一種。在另一個實施方案中，同步階段中的活性藥物成分是式i的化合物。
休息階段
在休息階段期間，不向患者施用rt、式i的化合物或tmz。休息階段的范圍可以從約2周至約12周。在另一個實施方案中，休息階段持續(xù)時間的范圍可以從約3周至約6周。在另一個實施方案中，休息階段持續(xù)時間的范圍是約4周。
維持階段
在維持階段的一個實施方案中，式i的化合物被施用于患者。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物都被施用于患者。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者，持續(xù)范圍在約4個月至約10個月的時間段。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者，持續(xù)約4個月。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者持續(xù)約5個月。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者，持續(xù)約6個月。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者，持續(xù)約7個月。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者，持續(xù)約8個月。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者，持續(xù)約9個月。在維持階段的另一個實施方案中，替莫唑胺和式i的化合物各自被施用于患者，持續(xù)約10個月。在維持階段的另一個實施方案中，式i的化合物被施用于患者，持續(xù)范圍在約4個月至約10個月的時間段。在維持階段的另一個實施方案中，施用式i的化合物持續(xù)約4個月。在維持階段的另一個實施方案中，施用式i的化合物持續(xù)約5個月。在維持階段的另一個實施方案中，施用式i的化合物持續(xù)約6個月。在維持階段的另一個實施方案中，施用式i的化合物持續(xù)約7個月。在維持階段的另一個實施方案中，施用式i的化合物持續(xù)約8個月。在維持階段的另一個實施方案中，施用式i的化合物持續(xù)約9個月。在維持階段的另一個實施方案中，施用式i的化合物持續(xù)10個月。
在維持階段期間，式i的化合物可作為單一口服劑以10-200mg劑量(其可以是膠囊或片劑)每日施用。在維持階段的另一個實施方案中，式i的化合物可作為單一口服劑以25-125mg劑量或25-100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)每日施用。也在維持階段期間，tmz可以施用持續(xù)連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次。在維持階段期間，tmz可以向患者以5-300mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用于患者。
為了本公開內(nèi)容的目的，對于本文公開的涉及以毫克(mg)劑量量計的式i的化合物或替莫唑胺的所有實施例，所關(guān)注的化合物以mg表示，且這一劑量量可以任何形式(包括片劑和膠囊形式)施用。劑量量后的括號內(nèi)的膠囊或片劑形式的實例是可如何施用該劑量的非限制性實例，并且這些實例旨在是非限制性的。例如，在以上的實施方案中，tmz可以除膠囊或片劑之外的其他方式施用，膠囊或片劑旨在僅為可如何施用該劑量量的非限制性實例。
在所有以上實施方案(包括同步階段和維持階段)中的非限制性實例中，式i的化合物可以5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg和200mg的劑量(其可以是膠囊或片劑)施用。
在所有以上實施方案(包括同步階段和維持階段)中的非限制性實例中，tmz可以5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、260mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg和300mg的劑量(其可以是膠囊或片劑)施用。
在本公開內(nèi)容的方面(i)或方面(ii)的另一個實施方案中，同步階段包括向患者施用放射和式i的化合物；休息階段包括不向患者施用式i的化合物或放射；且維持階段包括向患者施用式i的化合物。在該實施方案的一個子實施方案中，同步階段的持續(xù)時間可以是7-8周，休息階段的持續(xù)時間可以是約4周，且維持階段的持續(xù)時間足以緩解癌癥生長。在該實施方案的另一個子實施方案中，在同步階段期間，式i的化合物以每日25-100mg劑量或25-125mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用于患者；在同步階段期間，tmz以每日5-180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用于患者；在同步階段期間，rt被施用于患者，使用每天1.8-2gy/次，持續(xù)5天/周，總劑量至高60gy；在維持階段期間，式i的化合物以每日25-100mg劑量或25-125mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用于患者；且tmz以每日5-180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用于患者，持續(xù)連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次，直到癌癥生長被延緩。
在方面(i)和方面(ii)的以上實施方案的任何一種的其他實施方案中，式i的化合物是以下化合物：
或其藥學(xué)上的鹽。
在另一個實施方案中，式i的化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺的(l)-蘋果酸鹽形式：
一般施用
在一方面，本發(fā)明提供了包括以上描述的式i的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在某些其他的實施方案中，可以通過口服途徑施用?？赏ㄟ^任何可接受的施用模式或任何用于提供類似效用的藥劑，將式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以純的形式或以適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物的方式進(jìn)行施用。因此，例如，施用可以固體、半固體、凍干粉末或液體劑型(諸如例如片劑、栓劑、丸劑、彈性軟明膠制劑和硬明膠制劑(其可以是膠囊或片劑)、粉末、溶液、懸浮液或氣溶膠或類似劑型)的形式，特別以適合于簡單施用精確劑量的單位劑量形式，口服、鼻、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、局部、透皮、陰道內(nèi)、膀胱內(nèi)、腦池內(nèi)或直腸內(nèi)施用。
所述組合物將包含常規(guī)的藥物載體或賦形劑以及作為活性劑的式i的化合物，并且此外，可包含載體和佐劑等。
佐劑包括防腐劑、濕潤劑、懸浮劑、增甜劑、調(diào)味劑、芳香劑、乳化劑和分散劑。防止微生物的作用可通過多種抗菌劑和抗真菌劑來保證，例如，對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、山梨酸及類似物。還可期望包含諸如糖類、氯化鈉及類似物的等滲劑。對可注射的藥物形式延長的吸收可通過使用延遲吸收的藥劑，例如，單硬脂酸鋁和明膠來實現(xiàn)。
必要時，式i的化合物的藥物組合物還可包含少量的助劑，例如濕潤劑或乳化劑、ph緩沖劑、抗氧化劑及類似物，如檸檬酸、去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基甲苯等。
對制劑的選擇取決于多種因素，例如藥物施用模式(例如，對于口服施用，片劑、丸劑或膠囊形式的制劑)和藥品的生物利用度。基于生物利用度可通過增加表面積，即降低粒徑而被增加的原理，近來已開發(fā)了特別用于表現(xiàn)出較差生物利用度的藥物的藥物制劑。例如，第4,107,288號美國專利描述了具有尺寸范圍為10至1,000nm的顆粒的藥物制劑，其中活性物質(zhì)被支持在交聯(lián)的大分子基質(zhì)上。第5,145,684號美國專利描述了一種藥物制劑的生產(chǎn)，在該制劑中藥品在表面改性劑存在下被粉碎為納米顆粒(平均粒徑為400nm)然后分散于液體媒介物中而得到藥物制劑，該制劑表現(xiàn)出非常高的生物利用度。
適于腸胃外注射的組合物可包含生理學(xué)上可接受的無菌的水或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液，以及用于重新構(gòu)建無菌的可注射的溶液或分散體的無菌粉末。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及類似物)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。例如，通過使用諸如卵磷脂的包衣劑、在分散體的實例中通過維持所需粒徑和通過使用表面活性劑可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?/p>
一種具體的施用途徑是口服，使用常規(guī)的日劑量方案，該方案可根據(jù)待治療的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度而調(diào)整。
用于口服施用的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣的惰性常規(guī)賦形劑(或載體)或以下物質(zhì)摻混：(a)填充劑或增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合劑，例如纖維素衍生物、淀粉、藻酸鹽(alignate)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，(c)潤濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽化合物，(g)濕潤劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂及類似物，(h)吸附劑，例如，高嶺土和膨潤土，和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。
如上所述的固體劑型可采用包衣和包殼制備，包衣和包殼例如腸溶衣和其他本領(lǐng)域眾所周知的其他包衣和包殼。它們可包含遮光劑，并且還可具有以延遲方式在腸道的特定部分中釋放一種或多種活性化合物的組分?？墒褂玫陌竦慕M合物的實例為聚合物和蠟。所述活性化合物還可以是以微膠囊的形式存在，如果合適，含有上述賦形劑中的一種或多種。
用于口服施用的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這種劑型例如通過以下方法制備：將式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及任選的藥物佐劑溶解、分散等到以下物質(zhì)以形成溶液或懸浮液：載體，諸如例如水、鹽水、含水右旋糖、甘油、乙醇及類似物；增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯；或這些物質(zhì)的混合物，及類似物。
懸浮液除了活性化合物之外還可含有懸浮劑，例如，乙氧基異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物，及類似物。
用于直腸施用的組合物是，例如，栓劑，所述栓劑可通過將式i的化合物與例如合適的無刺激性的賦形劑或載體混合而制備，所述無刺激性的賦形劑或載體在常溫下是固體但在體溫下是液體，并因此在合適的體腔中時融化而釋放其中的活性組分，所述無刺激性的賦形劑或載體例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟。
用于局部施用式i的化合物的劑型包括軟膏劑、粉末劑、噴霧劑和吸入劑?；钚越M分在無菌條件下與可能需要的生理學(xué)上可接受的載體和任何防腐劑、緩沖液或推進(jìn)劑摻混。眼科制劑、眼膏、粉末和溶液也包括本公開內(nèi)容的范圍內(nèi)。
壓縮氣體可用來將式i的化合物以氣溶膠形式分散。適于該目的的惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。
通常，取決于期望的施用模式，藥學(xué)上可接受的組合物將包含按重量計約1％至約99％的式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及按重量計99％至1％的合適的藥物賦形劑。在一個實例中，所述組合物將具有按重量計在約5％和約75％之間的式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，余下的是合適的藥物賦形劑。
制備這種劑型的實際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的；例如，見remington'spharmaceuticalsciences(雷明頓藥物科學(xué))，第18版(mackpublishingcompany，easton，pa.，1990)。在任何情況下，待施用的組合物都含有治療有效量的式i的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于根據(jù)本公開內(nèi)容的教導(dǎo)治療疾病狀態(tài)。
以治療有效量施用本公開內(nèi)容的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，所述治療有效量將取決于多種因素而變化，所述因素包括使用的特定化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長度、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、施用模式和時間、排泄率、藥物組合、特定疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性以及宿主正在經(jīng)歷的治療。式i的化合物可以約0.1至約1,000mg每天的劑量水平范圍施用于患者。對于具有約70千克體重的正常成年人，實例是劑量范圍為約0.01至約100mg每千克體重每天。但是可改變使用的特定劑量。例如，劑量可取決于多種因素，包括患者的需要、被治療的病癥的嚴(yán)重性和使用的化合物的藥理學(xué)活性。確定用于特定患者的最佳劑量對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是公知的。
如果配制為固定劑量，這種組合產(chǎn)品使用在以上所述劑量范圍內(nèi)的式i的化合物以及在其批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)的其他藥物活性劑。當(dāng)組合配制不合適時，式i的化合物能夠可選擇地與已知的藥學(xué)上可接受的藥劑順次使用。
一般合成
本發(fā)明的化合物可通過以下描述的合成程序制備。這些程序僅示例可合成式i的化合物的一些方法，可以對這些程序進(jìn)行多種修改。必要時，可使用常規(guī)技術(shù)對反應(yīng)的起始物質(zhì)和中間體進(jìn)行分離和純化，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等。這樣的物質(zhì)可使用常規(guī)方法表征，所述常規(guī)方法包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
本公開內(nèi)容還通過以下實施例示例，這些實施例不能理解為將本公開內(nèi)容的范圍或精神限制為在這些實施例中描述的具體程序。
實施例
實施例1a
n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺及其(l)-蘋果酸鹽的制備
用于制備n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺及其(l)-蘋果酸鹽的合成路線描述于方案1：
方案1
下面更加詳細(xì)地描述了上面的過程。
4–氯–6,7–二甲氧基–喹啉的制備
將6,7–二甲氧基–喹啉–4–醇(10.0kg)和乙腈(64.0l)按順序裝入反應(yīng)器。將所得混合物加熱至約65℃，并加入三氯氧磷(pocl3，50.0kg)。加入pocl3后，將反應(yīng)混合物的溫度升至約80℃。當(dāng)剩余<2％的起始材料(在過程高效液相色譜[hplc]分析中)時，反應(yīng)被確認(rèn)完成(約9.0小時)。將反應(yīng)混合物冷卻至約10℃，然后在二氯甲烷(dcm，238.0kg)、30％nh4oh(135.0kg)和冰(440.0kg)的冰冷溶液中猝滅。將所得混合物升溫至約14℃，并分離各相。有機(jī)相用水(40.0kg)洗滌，并通過真空蒸餾濃縮，除去溶劑(約190.0kg)。分批加入甲基叔丁基醚(mtbe，50.0kg)，并將混合物冷卻至約10℃，期間結(jié)晶出產(chǎn)物。通過離心回收固體，用正庚烷(20.0kg)洗滌，在約40℃下干燥，以得到標(biāo)題化合物(8.0kg)。
6,7–二甲基–4–(4-硝基–苯氧基)–喹啉的制備
將4–氯–6,7–二甲氧基–喹啉(8.0kg)、4硝基苯酚(7.0kg)、4二甲基氨基吡啶(0.9kg)和2,6二甲基吡啶(40.0kg)按順序裝入反應(yīng)器。將反應(yīng)器內(nèi)含物加熱至約147℃。此時反應(yīng)完成(如過程中hplc分析確定，剩余<5％的起始材料，約20小時)，使反應(yīng)器內(nèi)含物冷卻至25℃。加入甲醇(26.0kg)，隨后加入溶解于水(50.0kg)的碳酸鉀(3.0kg)。將反應(yīng)器內(nèi)含物攪拌約2小時。濾出所得固體沉淀，用水(67.0kg)洗滌，并在25℃干燥約12小時，以得到標(biāo)題化合物(4.0kg)。
4–(6,7–二甲氧基–喹啉–4–基氧基)–苯胺的制備
將含有甲酸鉀(5.0kg)、甲酸(3.0kg)和水(16.0kg)的溶液加入到已加熱至約60℃的6,7-二甲氧基–4–(4-硝基–苯氧基)–喹啉(4.0kg)、10％鈀碳(50％水濕重，0.4kg)在四氫呋喃(40.0kg)中的混合物。進(jìn)行加入，使得反應(yīng)混合物的溫度仍然為約60℃。當(dāng)使用過程中hplc分析測定，確定反應(yīng)完成(剩余<2％的起始材料，通常15小時)，濾出反應(yīng)器內(nèi)含物。通過在約35℃真空蒸餾濃縮濾液至其原始體積的一半，這引起產(chǎn)物沉淀。產(chǎn)物通過過濾回收，用水(12.0kg)洗滌，并在真空在約50℃下干燥，以得到標(biāo)題化合物(3.0kg)。
1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷羧酸的制備
將三乙胺(8.0kg)以以下速率加入到冷卻(約4℃)的商購的環(huán)丙烷–1,1–二羧酸(21，10.0kg)的thf(63.0kg)溶液中，該速率使得批量溫度不超過10℃。將溶液攪拌約30分鐘，然后加入亞硫酰氯(9.0kg)，保持批量溫度低于10℃。當(dāng)添加完成時，以以下速率加入4–氟苯胺(9.0kg)的thf(25.0kg)溶液，該速率使得批量溫度不超過10℃。將混合物攪拌約4小時，然后用乙酸異丙酯(87.0kg)稀釋。該溶液用氫氧化鈉水溶液(2.0kg溶解于50.0l水)、水(40.0l)和氯化鈉水溶液(10.0kg溶解于40.0l水)按順序洗滌。通過真空蒸餾濃縮有機(jī)溶液，隨后加入庚烷，這引起固體沉淀。通過離心回收固體，然后在約35℃和真空下干燥，以得到標(biāo)題化合物(10.0kg)。
1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷碳酰氯的制備
將草酰氯(1.0kg)以以下速率加入到1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷羧酸(2.0kg)在thf(11kg)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf；0.02kg)的混合物中的溶液中，該速率使得批量溫度不超過30℃。將該溶液不經(jīng)進(jìn)一步處理而用于下一步驟。
n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺的制備
將來自以上步驟的含有1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷碳酰氯的溶液以以下速率加入到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(3.0kg)和碳酸鉀(4.0kg)在thf(27.0kg)和水(13.0kg)的混合物中，該速率使得批量溫度不超過30℃。當(dāng)反應(yīng)完成時(通常在10分鐘內(nèi))，加入水(74.0kg)。將混合物在15–30℃攪拌約10小時，這引起產(chǎn)物沉淀。產(chǎn)物通過過濾回收，用預(yù)制的thf(11.0kg)和水(24.0kg)的溶液洗滌，并在約65℃在真空下干燥約12小時，以得到標(biāo)題化合物(游離堿，5.0kg)。1hnmr(400mhz，d6-dmso):δ10.2(s，1h)，10.05(s，1h)，8.4(s，1h)，7.8(m，2h)，7.65(m，2h)，7.5(s，1h)，7.35(s，1h)，7.25(m，2h)，7.15(m，2h)，6.4(s，1h)，4.0(d，6h)，1.5(s，4h).lc/ms:m+h＝502.
n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺(l)蘋果酸鹽的制備
將l-蘋果酸(2.0kg)的水(2.0kg)溶液加入到環(huán)丙烷–1,1–二羧酸[4–(6,7–二甲氧基–喹啉–4–基氧基)–苯基]–酰胺(4–氟–苯基)–酰胺游離堿(15，5.0kg)的乙醇溶液，保持約25℃的批量溫度。然后加入碳(0.5kg)和巰基二氧化硅(thiolsilica，0.1kg)，將所得混合物加熱至約78℃，此時加入水(6.0kg)。然后，過濾反應(yīng)混合物，隨后加入異丙醇(38.0kg)，并使之冷卻至約25℃。產(chǎn)物通過過濾收集，并用異丙醇(20.0kg)洗滌，并在約65℃干燥以得到標(biāo)題化合物(5.0kg)。
實施例1b
n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺及其(l)-蘋果酸鹽的制備
用于制備n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺及其(l)-蘋果酸鹽的另一合成路線描述于方案2：
方案2
4–氯–6,7–二甲氧基–喹啉的制備
將6,7–二甲氧基–喹啉–4–醇(47.0kg)和乙腈(318.8kg)按順序裝入反應(yīng)器。將所得混合物加熱至約60℃，并加入三氯氧磷(pocl3，130.6kg)。此后加入pocl3，并將反應(yīng)混合物的溫度升至約77℃。當(dāng)剩余<3％的起始材料(過程中高效液相色譜[hplc]分析)時，反應(yīng)被認(rèn)為完成(約13小時)。將反應(yīng)混合物冷卻至約2-7℃，然后在二氯甲烷(dcm，482.8kg)、26％nh4oh(251.3kg)和水(900l)的冷卻溶液中猝滅。將所得混合物升溫至約20–25℃，并分離各相。有機(jī)相通過awhyflosuper-celnf(celite；5.4kg)的床過濾，并且濾床用dcm(118.9kg)洗滌。合并的有機(jī)相用鹽水(282.9kg)洗滌，并與水(120l)混合。分離各相，并且有機(jī)相通過真空蒸餾濃縮，除去溶劑(約95l剩余體積)。將dcm(686.5kg)裝入含有有機(jī)相的反應(yīng)器，并通過真空蒸餾濃縮，除去溶劑(約95l剩余體積)。然后，裝入甲基叔丁基醚(mtbe，226.0kg)，并將混合物的溫度調(diào)節(jié)至-20至-25℃，并保持2.5小時，產(chǎn)生固體沉淀，然后將其過濾，并用正庚烷(92.0kg)洗滌，并在濾器上在約25℃在氮氣下干燥，以得到標(biāo)題化合物(35.6kg)。
4–(6，7–二甲氧基–喹啉–4–基氧基)–苯胺的制備
將溶解于n,n-二甲基乙酰胺(dma，184.3kg)的4-氨基苯酚(24.4kg)裝入20-25℃的含有4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(35.3kg)、叔丁醇鈉(21.4kg)和dma(167.2kg)的反應(yīng)器中。然后，將該混合物加熱至100-105℃，持續(xù)約13小時。如使用過程中hplc分析所測定(剩余<2％的起始材料)，反應(yīng)被認(rèn)為完成之后，將反應(yīng)器內(nèi)含物在15至20℃下冷卻，并以維持15至30℃溫度的速率裝入水(預(yù)冷，2至7℃，587l)。過濾所得固體沉淀，用水(47l)和dma(89.1kg)的混合物洗滌，最后用水(214l)洗滌。然后，濾餅在約25℃在濾器上干燥，以產(chǎn)生粗制4–(6,7–二甲氧基–喹啉–4–基氧基)–苯胺(59.4kg濕重，41.6kg干燥，基于lod計算)。將粗制4–(6,7–二甲氧基–喹啉–4–基氧基)–苯胺在四氫呋喃(thf，211.4kg)和dma(108.8kg)的混合物中回流約1h，然后冷卻至0-5℃，并放置約1h，之后過濾固體，用thf(147.6kg)洗滌，并在濾器上，在真空下在約25℃下干燥，以產(chǎn)生4–(6,7–二甲氧基–喹啉–4–基氧基)–苯胺(34.0kg)。
1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷羧酸的制備
將三乙胺(19.5kg)加入到以以下速率冷卻的(約5℃)環(huán)丙烷–1,1–二羧酸(24.7kg)的thf(89.6kg)溶液中，該速率使得批量溫度不超過5℃。將溶液攪拌約1.3h，然后加入亞硫酰氯(23.1kg)，保持批量溫度低于10℃。當(dāng)加入完成后，將溶液攪拌約4h，保持溫度低于10℃。然后，以以下速率加入4–氟苯胺(18.0kg)的thf(33.1kg)溶液，該速率使得批量溫度不超過10℃。將混合物攪拌約10小時，之后反應(yīng)被認(rèn)為完成。然后，反應(yīng)混合物用乙酸異丙酯(218.1kg)稀釋。該溶液用水(415l)進(jìn)一步稀釋的氫氧化鈉水溶液(10.4kg，50％溶解于119l水)，然后是水(100l)，最后是氯化鈉水溶液(20.0kg溶解于100l水)按順序洗滌。有機(jī)溶液在低于40℃下通過真空蒸餾濃縮(100l剩余體積)，之后加入正庚烷(171.4kg)，這引起固體沉淀。固體通過過濾回收，并用正庚烷(102.4kg)洗滌，產(chǎn)生濕粗品1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷羧酸(29.0kg)。將粗制1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷羧酸在約25℃下溶解于甲醇(139.7kg)，之后加入水(320l)，產(chǎn)生漿狀物，其通過過濾回收，用水(20l)和正庚烷(103.1kg)按順序洗滌，然后在濾器上在約25℃和氮氣下干燥，以得到標(biāo)題化合物(25.4kg)。
1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷碳酰氯的制備
將草酰氯(12.6kg)以以下速率加入到1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷羧酸(22.8kg)在thf(96.1kg)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf；0.23kg)的混合物中的溶液，該速率使得批量溫度不超過25℃。將該溶液不經(jīng)進(jìn)一步處理而用于下一步驟。
環(huán)丙烷–1,1–二羧酸[4–(6,7–二甲氧基-喹啉–4–基氧基)–苯基]–酰胺(4–氟–苯基)–酰胺的制備
將來自以上步驟的含有1–(4–氟–苯基氨基甲酰)–環(huán)丙烷碳酰氯的溶液以以下速率加入到化合物4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯胺(23.5kg)和碳酸鉀(31.9kg)在thf(245.7kg)和水(116l)的混合物中，該速率使得批量溫度不超過30℃。當(dāng)反應(yīng)完成時(通常在約20分鐘內(nèi))，加入水(653l)。將混合物在20–25℃攪拌約10小時，這引起產(chǎn)物沉淀。產(chǎn)物通過過濾回收，用預(yù)制的thf(68.6kg)和水(256l)的溶液洗滌，并首先在約25℃在氮氣下在濾器上干燥，然后在約45℃在真空下干燥，以得到標(biāo)題化合物(41.0kg，38.1kg，基于lod計算)。
環(huán)丙烷–1,1–二羧酸[4–(6,7–二甲氧基-喹啉–4–基氧基)–苯基]–酰胺(4–氟–苯基)–酰胺(l)蘋果酸鹽
將環(huán)丙烷–1,1–二羧酸[4–(6,7–二甲氧基-喹啉–4–基氧基)–苯基]–酰胺(4–氟–苯基)–酰胺(1-5；13.3kg)、l-蘋果酸(4.96kg)、甲乙酮(mek；188.6kg)和水(37.3kg)裝入反應(yīng)器，并將混合物加熱至回流(約74℃)，持續(xù)約2h。將反應(yīng)器溫度降低至50至55℃，并過濾反應(yīng)器內(nèi)含物。上文描述的這些連續(xù)步驟以相似量的1-5(13.3kg)l-蘋果酸(4.96kg)、mek(198.6kg)和水(37.2kg)開始，再重復(fù)兩次。合并的濾液在大氣壓力下使用mek(1133.2kg)在約74℃下共沸干燥(剩余體積約711l；kf<0.5％w/w)。將反應(yīng)器內(nèi)含物的溫度降至20至25℃，并保持約4小時，產(chǎn)生固體沉淀，將該固體沉淀過濾，用mek(448kg)洗滌，并在真空和50℃下干燥，以得到標(biāo)題化合物(45.5kg)。
實施例2
同步階段期間向患者施用化合物n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺
實施例2a：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5、20、100、250、140和180mg的劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。在另一個實施方案中，tmz的起始劑量是75mg/m2/天，且同步rt持續(xù)6周。為了本專利申請的目的，術(shù)語“m2”指以平方米測量的患者的體表面積?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2b：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2c：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2d：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2e：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2f：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2g：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2h：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2i：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2j：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2k：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2l：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2m：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2n：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2o:n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2p:n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2q:n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2r：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2s：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2t：(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2u：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2v：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2w:n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)。患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2x：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)患者接受由分次的病灶放射組成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。。
實施例2y：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2z：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2aa：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2ab：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2ac：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例2ad：n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺在rt和tmz的6-7周的同步階段開始時啟動。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。同步階段之后是將持續(xù)約4周的休息階段。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)?；颊呓邮苡煞执蔚牟≡罘派浣M成的rt，其使用每日1.8-2gy/次，5天/周持續(xù)6-7周，總劑量高至60gy來施用。
實施例3
同步階段期間向患者施用化合物n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。
實施例3a：以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺(其可以是膠囊或片劑)。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5、20、100、250、140、180和200mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。在另一個實施方案中，tmz以200mg/m2/天，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次的量施用。為了本公開內(nèi)容的目的，術(shù)語m2指以平方米測量的患者的體表面積。實施例3a的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3b：以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3b的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3c:以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)實施例3c的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3d：以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3d的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3e：以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以5mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3e的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3f：以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3f的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3g：以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3g的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和82ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3h：以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3h的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3i：以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以20mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3i的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3j：以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3j的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3k:以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3k的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3l：以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3l的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3m：以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3m的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3n：以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3n的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3o：以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3o的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3p：以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3p的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3q：以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以140mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3q的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3r：以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3r的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3s：以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3s的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3t：以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3t的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3u：以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以180mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3u的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3v：以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以200mg/m2/天的劑量供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3v的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3w：以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以200mg/m2/天的劑量供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3w的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3x：以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以200mg/m2/天的劑量供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3x的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3y：以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以200mg/m2/天的劑量供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3y的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3z：以25mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3z的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3aa：以50mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3aa的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3ab：以75mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以200mg/m2/天的劑量供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3ab的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
實施例3ac：以100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)施用n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺。具有mgmt啟動子突變的一些患者(其中突變的mgmt啟動子是未甲基化的啟動子)可以不接受tmz，而是接受n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為與rt組合的單一劑。n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二羧酰胺作為以25mg和100mg劑量(其可以是膠囊或片劑)供應(yīng)的單一口服劑施用。當(dāng)給予tmz時，tmz是以250mg劑量(其可以是膠囊或片劑)，供給連續(xù)5天，并且每28天重復(fù)一次來供應(yīng)。實施例3ac的維持階段可與實施例2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2ab、2ac和2ad中的任何一個的同步階段組合。
為了清楚和理解的目的，以上公開內(nèi)容已經(jīng)通過說明和示例在一些細(xì)節(jié)上進(jìn)行描述。已經(jīng)參考多種具體和優(yōu)選的實施方案和技術(shù)來描述本發(fā)明。然而，應(yīng)理解，可進(jìn)行許多變化和改良，同時仍然在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。對本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)實施改變和改良。因此，應(yīng)理解，以上描述旨在示例性的，而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)參照以上描述來確定，而應(yīng)該參照以下所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求賦予的等同方案的全部范圍來確定。